Nuevas insulinas Actualizacin ANTONIO VICENTE SANTOS HOSPITAL VEGA

Nuevas insulinas Actualización ANTONIO VICENTE SANTOS HOSPITAL VEGA BAJA SERVICIO DE PEDIATRÍA FEBRERO 2009

Consideraciones generales � La célula β pancreática consigue un balance adecuado del metabolismo hidrocarbonado mediante: � � Secreción continua de insulina entre comidas y durante la noche (secreción basal) Secreción aguda en respuesta a los alimentos (secreción prandial) � La fase de respuesta rápida de la insulina a la ingesta es muy importante para evitar la hiperglucemia postprandial ( glucogenogénesis)

Consideraciones generales � Insulina basal ideal: � � � Sin pico de acción Vida media prolongada Poca variabilidad en su absorción � Insulina rápida ideal: � � � Inicio de acción muy rápido Pico breve Vida media muy corta

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO � Objetivo: proveer un aporte fisiológico de insulina. � Estrategia tratamiento actual: basal/bolus: Requerimientos basales insulina de acción prolongada ó administración continua de insulina rápida mediante bomba de infusión. Requerimientos ingesta insulina de acción rápida

CLASIFICACIÓN SEGÚN ESTRUCTURA (I) �HUMANAS: � Misma estructura que la insulina humana. � Variaciones en la cinética por cristalización con sulfato de zinc o sulfato de protamina. TIPOS: � Acción rápida: I. regular � Acción intermedia: NPH e I. zinc cristalizada 70% (Humulina lenta) � Acción prolongada: I. zinc cristalizada 90% (Humulina Ultralenta) � Mezclas de insulina: mezcla de insulina rápida (regular) e insulina intermedia (NPH) en distintas proporciones.

CLASIFICACIÓN SEGÚN ESTRUCTURA (II) �ANÁLOGOS de insulina humana: � Variaciones de insulina humana en las que se ha modificado algún aminoácido o la secuencia de ellos. � Se absorben con más facilidad (Inicio de acción más rápido) TIPOS: � Acción rápida: aspart, lispro y glulisina. � Acción intermedia: lispro-protamina (NPL) � Acción prolongada: glargina y detemir � Mezclas de insulina: mezcla de insulina rápida e intermedia: aspart/aspart-protamina y lispro/lispro-protamina

ANÁLOGOS DE INSULINA

FARMACOCINÉTICA Tipo de insulina Inicio Máximo Duración Regular 30 -45 min 1 -3 h 5 -6 h AAR Lispro 10 -15 min 30 -90 min 2 -3 h AAR Aspártico 15 -20 min 40 -90 min 3 -4 h AAR Glulisina 10 -15 min 30 -90 min 2 -3 h 1 -2 h 3 -6 h 8 -10 h AAP Glargina 90 min Poco pico 24 h AAP Detemir 90 -120 min Poco pico 12 -20 h I. y análogo de acción intermedia

INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA (I) � I. Regular: � � � Obtenida tras cristalización de la insulina en medio ácido. Se puede utilizar junto insulinas de acción intermedia ó análogos de acción prolongada. Única que se puede utilizar intravenosa. Inconvenientes: � � Absorción demasiado lenta (asociación de los monómeros de insulina en dímeros y hexámeros) riesgo de hiperglucemia postprandial. Inicio de acción tardío (30 -45 min), pico importante (máx 1 -3 h) y duración prolongada (5 -6 h) Se debe administrar media hora antes de las comidas. Riesgo de hipoglucemias tardías.

INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA (II) � Análogos de insulina de acción rápida (AAR): � � � I. Lispro: cambio de prolina en posición 28 de la cadena B por lisina y lisina en posición 29 por prolina I. Aspártico: sustitución prolina en posición 28 de la cadena B por ácido aspártico. I. Glulisina: sustitución de la asparragina por lisina en la posición B 3 y de la lisina por un ácido glutámico en la posición B 29.

INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA (III) Ventajas de los análogos de acción rápida: � � � Inicio de acción más rápido administración coincidente con las comidas. Eficacia administrados tras la ingesta (útil en niños caprichosos ó con proceso intercurrente) Menor riesgo de hipoglucemias graves que con I. regular. � Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL Regular Actrapid, Humulina Aspart Novorapid Lispro Humalog Glulisina Apidra

INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIA � NPH (insulina protamina lenta de Hagedorn): � � � Obtenida tras la adición de protamina a la molécula de insulina. Gran variabilidad inter e intraindividual de absorción y acción (hasta 68%) Pico de acción pronunciado: riesgo de hipoglucemias tardías, especialmente durante la noche. Obliga a horarios de ingesta rigurosos. Inicio de acción 1 -2 h; pico 3 -6 h ; duración prolongada 8 -10 h � NPL (análogo de acción intermedia lispro-protamina): � � � Obtenida a partir de insulina lispro añadiéndole protamina. Perfil de acción y duración similar a insulina NPH. Componente basal de las mezclas de insulina lispro.

INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIA (II) �Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL Humulina NPH ó isofánica Insulatard NPL Humalog NPL

FÓRMULAS PREMEZCLADAS(I) �Mezclas de Insulina Lispro: � Mezclas de insulina Lispro (25%-50% del total) con NPL (lisproprotamina) �Insulina Aspart Bifásica: � Insulina bifásica con 30% de insulina aspart soluble y fase cristalina (70%) que corresponde a insulina aspart protamina. Ventajas de las fórmulas premezcladas: � � � Mejora del control glucémico postprandial. Menor riesgo de hipoglucemias Disminuye el número de inyecciones necesarias

FÓRMULAS PREMEZCLADAS (II) �Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL Insulina Aspart Bifásica Novomix 30 (30% aspart; 70% aspart-protamina) Mezclas de insulina Lispro (25% Lispro, 75% Lispro-protamina) Humalog Mix 25 (50% Lispro, 50% Lispro-protamina) Humalog Mix 50 Mezclas regular-NPH Humulina 10/90; Mixtard 10 Humulina 20/80; Mixtard 20 Humulina 30/70; Mixtard 30 Mixtard 40 Humulina 50/50; Mixtard 50

INSULINA GLARGINA � Obtenida mediante recombinación genética: � � Adición de 2 moléculas de arginina en la región C-terminal de la cadena B. Sustitución de asparagina por glicina en posición A 21 de la cadena A. � Formación de microprecipitado al p. H fisiológico del tejido celular subcutáneo absorción retrasada aporte más constante.

INSULINA GLARGINA (II) � Inicio 1 -2 h. Duración 24 horas � Variabilidad 48% � Igualmente eficaz administrada antes de desayuno, cena o antes de irse a la cama. � Escaso pico pero, en la práctica, existe mayor riesgo de hipoglucemia hacia las 6 -8 horas tras su administración � No se puede mezclar con análogos ni administrar en el mismo lugar simultáneamente. � Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL Glargina Lantus

INSULINA DETEMIR (I) � Obtenida a partir de la unión a la molécula de insulina un ácido graso (ácido mirístico) unión albúmina (98%) � Soluble a p. H neutro permanece líquida tras su inyección con menor variabilidad en su absorción.

INSULINA DETEMIR (II) � Menor potencia hipoglucemiante que NPH pero: � � � Mejores niveles de glucemia en ayunas. Menor variabilidad de las glucemias Menor riesgo de hipoglucemias diurnas y nocturnas. � En la práctica, en el niño y el adolescente hay que adminastrarla en 2 dosis (su duración de hasta 20 h solo se alcanza con dosis altas) � Preparados comerciales: TIPO NOMBRE COMERCIAL Detemir Levemir

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

TRATAMIENTO INSULÍNICO � Dosis de insulina: Fase de remisión parcial < 0. 5 UI/kg/día Niño prepúber 0. 7 a 1 UI/kg/día Pubertad 1. 2 a 1. 5 UI/kg/día Post-púber 0. 7 -0. 8 UI/kg/día � Pautas más utilizadas en pediatría: � � Pautas con insulina intermedia Pautas con análogos de insulina de acción prolongada

PAUTAS CON INSULINA INTERMEDIA(I) � Pauta de dosis al día: � � En fases muy iniciales de la diabetes. En niños prepuberales con secreción residual de insulina. 2 dosis de i. intermedia y regular (ó AAR) antes de desayuno y cena Reparto de la dosis diaria: 2/3 mañana, 1/3 cena � Pauta de tres dosis al día: � � � Se administra NPH e insulina de acción rápida ó análogo antes de desayuno, comida y cena. Las dosis de intermedia deben estar separadas al menos 6 -7 h. 45% en desayuno y el resto repartido en comida y cena.

PAUTAS CON INSULINA INTERMEDIA(II) � Pauta de cuatro dosis: � � Muy utilizada en el adolescente para cubrir el fenómeno del alba y disminuir el riesgo de hipoglucemia nocturna. La pauta es igual que la de 3 dosis pero se desdobla la dosis de la cena en rápida antes de la cena y NPH dos horas después. � En niños pequeños: � � Insulina regular antes de desayuno, comida y cena no separadas más de 5 horas NPH 2 ó 3 horas después de la cena.

PAUTAS CON ANÁLOGOS DE ACCIÓN PROLONGADA � Los análogos de acción prolongada son buena opción para el aporte de la insulinemia basal: � � � Mayor duración Menor variabilidad inter e intra-individual Morfología de la curva sin pico máximo de acción significativo. � Reducen el riesgo de hipoglucemias, sobre todo nocturnas. � En niños los AAP estarán siempre asociados a 3 -4 inyecciones de insulina de acción rápida (generalmente análogos)

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (I) � Se recomienda la administración s. c. de i. glargina una vez al día antes de irse a la cama. � Puede ser necesario administrarla dos veces al día � En caso de hipoglucemias nocturnas (no debidas a exceso de dosis) pasar su administración a desayuno ó comida. � No puede mezclarse con las restantes insulinas por su p. H ácido supone 4 -6 dosis de insulina/día. � Cuando se pasa de pauta de insulina con NPH a glargina la dosis inicial será el 80% de las unidades aportadas como NPH � Ventaja de libertad de horarios dado que los AAR coinciden con las ingestas.

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (II)

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (III) � Dosis de insulina subcutánea: Edad (Años) Glucemia deseada (mg/dl) Insulina total diaria (UI/kg/día) Insulina Basal, % de la dosis total diaria Unidades añadidas por 100 mg/dl por encima del objetivo Unidades añadidas por 15 g en la comida 0 -5 100 -180 0. 6 -0. 7 25 -30% 0. 5 5 -12 80 -140 0. 7 -1 40 -50% 0. 75 12 -18 80 -140 1 -1. 5 40 -50% 1 -2

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (IV) � Ejemplo: Escolar de 6 años de 20 kg de peso. Edad (Años) Glucemia deseada (mg/dl) Insulina total diaria (UI/kg/día) Insulina Basal, % de la dosis total diaria Unidades añadidas por 100 mg/dl por encima del objetivo Unidades añadidas por 15 g en la comida 5 -12 80 -140 0. 7 -1 40 -50% 0. 75 Dosis total: 0. 7 UI/kg/día x 20 = 14 unidades/24 h I. Basal: 50% Glargina 23: 00 7 U I. Rápida total: 50% Análogo 7 U día: Desayuno 2 U Comida 2 U Cena 2 U • Si glucemia < 80 disminuir 1 unidad de insulina rápida. • Por cada 100 mg/dl por encima del objetivo aumentar 0. 75 U

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (V) � Correcciones: Índice de sensibilidad Tratamiento con análogos 1800/dosis total de insulina del día Tratamiento con insulina regular 1500/dosis total de insulina del día Dosis de insulina correctora (Glucemia actual-ideal)/índice sensibilidad � Ejemplo: Niño de 7 años en tratamiento con insulina glargina 10 U a las 23: 00 h e insulina lispro: desayuno 3 U, comida 3 U, cena 2 U. Índice de sensibilidad: 1800 / (10+3+3+2)= 1800/18 = 100 Presenta glucemia capilar de 350 mg/dl: Dosis de insulina correctora: (350 -150)/100 = 2 U

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (VI) � Ajuste de la dosis de insulina: � Glargina: ajustar según glucemias capilares antes de las principales comidas � I. rápida: según glucemias después de las comidas (almuerzo, merienda y 23: 00 h) y el índice insulina/hidrato de carbono (cantidad de insulina necesaria para metabolizar una ración).

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (VII) � Ejemplo: Niño de 8 años en tratamiento con insulina glargina 15 U a las 23: 00 h e insulina lispro: Des. Alm. Com. Mer. Cena 23: 00 I. Des. I. Com. I. Cena 195 123 185 95 245 140 190 4 5 5 184 130 170 110 205 138 185 4 5 5 175 98 210 70 195 120 180 4 6 5

PAUTA CON INSULINA GLARGINA (VIII) � Ejemplo: Niño de 8 años en tratamiento con insulina glargina 15 U a las 23: 00 h e insulina lispro: Des. Alm. Com. Mer. Cena 23: 00 I. Des. I. Com. I. Cena 125 275 158 124 115 138 135 4 5 5 110 260 140 115 130 110 108 4 5 5 98 205 138 120 78 108 120 4 5 5

PAUTAS CON INSULINA DETEMIR � Se suele iniciar con 2 dosis de insulina detemir al día. � Permite individualizar las necesidades basales diurnas y nocturnas. � A veces se precisa la administración de análogo de acción rápida hacia las 6 de la tarde aún sin merendar. � No debe mezclarse con insulina rápida