Cours IFSI Dijon Module Oncologie MarieLorraine CHRETIEN 25112019

Cours IFSI Dijon Module Oncologie Marie-Lorraine CHRETIEN 25/11/2019 Et 29/11/2019

INTRODUCTION

I- L’HEMATOPOIESE - DEFINITION Ensemble des mécanismes qui assurent une production constante et régulée des différentes cellules sanguines Hématopoïèse = production QUOTIDIENNE de - 100 à 200 x 10. 9 GR - 70 à 100 x 10. 9 Plaquettes - 50 x 10. 9 PNN Fabrication de 350 x 10 9 cellules par jour

II- DEROULEMENT DE L’HEMATOPOIESE AU SEIN DE LA MO Hémangioblastes Angioblastes Cellules endothéliales LT-CSH (Long Term) CD 34 CSH ST-CSH (Short Term) CD 34 + Progéniteur Multipotent Cascade hématopoïétique : 3 compartiments - Progéniteurs - Précurseurs - Cellules différenciées CLP = Progéniteur Commun Lymphoïde CMP = Progéniteur Commun Myéloïde

III- L’HEMATOPOIESE - SCHEMA = PLC Progéniteur Lymphoïde Commun Progéniteur Erythroide Mégacaryocytaire = PMC Progéniteur Myéloïde Commun Progéniteur Granulocyte-Macrophage

IV- ONTOGENIE DE L’HEMATOPOIESE - Hématopoïèse primitive : - J 21 de la vie embryonnaire - Dérive du mésoderme du sac vitellin, où se forment les ilots sanguins

- Hématopoïèse définitive : - J 28 de la vie embryonnaire - Les CSH apparaissent dans la région AGM (Aorte Gonade Mésonéphros) - Elles iront coloniser le FOIE puis la RATE puis la MO - La MO commence à être colonisée vers 4 mois de la vie IU et sera le site exclusif de l’H. à la naissance - > Naissance : Tissu hématopoïétique des os longs remplacé par cellules adipeuses => ¾ de la MO hématopoïétique à l’âge adulte = os plats (sternum, bassin)

V- EXPLORATION DE L’HEMATOPOIESE V. 1 Frottis sanguin - Goutte de sang étalée sur une lame de verre - Coloration au MGG (May Grunwald Giemsa) - Morphologie des cellules sanguines - Comptage des cellules sanguines

V- EXPLORATION DE L’HEMATOPOIESE V. 2 Myélogramme - Ponction puis aspiration de la MO à l’aide d’un trocard - Sternum ou Crête iliaque - Richesse médullaire - Quantification des cellules médullaires V. 3 BOM - Biopsie d’une « carotte » osseuse - Crête iliaque postérieure - Etude histologique, architecture de la MO

VI- LA CSH : CELLULE SOUCHE HEMATOPOIETIQUE - Multipotente : elle peut donner naissance à toutes les cellules de l’H. - En faible nombre - En majorité quiescente = Phase G 0 => Protection contre les agressions - Capacités d’auto-renouvellement et de différenciation - Phénotypiquement : expression du CD 34 (ST-HSC) = Sialomucine

VII-LES CELLULES SANGUINES (1) = Globule rouge = Hématie

VII-LES CELLULES SANGUINES (2) 3 à 4 jours

VIII-L’HEMOGRAMME NORMAL ET PATHOLOGIQUE Hémoglobine, g/dl Hématocrite, % Homme Femme Anémie < 13 13 -17 Polyglobulie > 16, 5 12 -16 50 -54 37 -47 VGM, fl Microcytose < 80 Normocytose 80 -100 Macrocytose > 100 CCMH, g/dl Hypochromie < 32 Normochromie 32 -36 Leucocytes, /mm 3 Leucopénie < 4000 Normal 4000 -10000 Hyperleucocytose > 10 000 PNN, /mm 3 Neutropénie < 1700 Normal 1700 -7000 Polynucléose neutrophile > 7000 PNB, /mm 3 0 -50 Basophilie > 50 PNE, /mm 3 50 -500 Hyperéosinophilie > 500

VIII-L’HEMOGRAMME NORMAL ET PATHOLOGIQUE Homme Lymphocytes, /mm 3 Monocytes, /mm 3 Femme Lymphopénie < 1500 -4000 Hyperlymphocytose > 4000 Monocytopénie < 100 Normal 100 -1000 Monocytose > 1000 Plaquettes, /mm 3 Thrombopénie < 150 000 Normal 150000 -450000 Thrombocytose > 450 000

IV- LES HEMOPATHIES MALIGNES IX- LES HEMOPATHIES MALIGNES EN FONCTION DES RICHESSES Moelle osseuse Sang Ganglion SANGUINE ET MEDULLAIRE PNN Myélodysplasie, LA, LLC, Hodgkin, Myélome, LLC, Waldenström, PNE LMC, Vaquez, TE, MFP PNB LMNH, Waldenström Monocytes Lymphocytes CSH Mégacaryocytes Plaquettes Prolifération cellulaire médullaire Hématies Réticulocytes Prolifération cellulaire ganglionnaire

X-LES HEMOPATHIES LYMPHOIDES

Take home message - L’hématopoièse : - Permet l’homéostasie des cellules sanguines circulantes - A lieu dans la MO chez l’adulte - Débute dès la vie intra-utérine - Fait appel à la CSH - La CSH : - Est en faible nombre dans la MO - Est en autorenouvellement constant - Est majoritairement en phase G 0 du cycle cellulaire - Est maintenue au sein de la niche hématopoiétique de la MO - Est multipotente, capable de différenciation en progéniteurs puis précurseurs - La duré de vie d’un globule rouge est de 120 jours. Le GR transporte l’hémoglobine et donc l’oxygène. - La durée de vie d’une plaquettes et de 8 à 10 jours. Les plaquettes servent à l’hémostase et la coagulation.

Les leucémies aigues

IV- LES HEMOPATHIES MALIGNES Moelle osseuse Sang Myélodysplasie, LA, PNN Myélome, LLC, Waldenström, PNE LMC, Vaquez, TE, MFP PNB Ganglion LLC, Hodgkin, LMNH, Waldenström Monocytes Lymphocytes CSH Mégacaryocytes Plaquettes Prolifération cellulaire médullaire Hématies Réticulocytes Prolifération cellulaire ganglionnaire

- Définition : - Prolifération médullaire clonale - D’un progéniteur bloqué à un stade de différenciation précoce : le BLASTE - ≥ 20% dans la moelle osseuse - Classification : - 2 types en fonction du niveau de blocage au cours de l’hématopoïèse - LA lymphoblastique : - blocage de la CSH au niveau lymphoïde - Le plus fréquemment chez l’enfant (1/3 des cancers de l ’enfant) - LA myéloblastique : - Blocage de la CSH au niveau myéloïde - Le plus fréquemment chez l’adulte, fréquence augmente avec l’âge - Pathologie du sujet âgé - LAM 0 à LAM 7 selon la classification FAB (French American British)

LAL LAM

LAM 0 : LAM avec différenciation minime LAM 1 : LAM sans maturation LAM 2 : LAM avec maturation LAM 3 : LAP = LA Promyélocytaire LAM 4 : LA myélo-monocytaire LAM 5 : LA monoblastique LAM 6 : L. erythroide pure LAM 7 : LA Mégacaryoblastique

- Epidémiologie : - LAM : - Maladie rare : 3428 nouveaux cas / an en France (chiffre de 2018) - Sex ratio = 1, 35 (hommes / femmes) - Age médian : 69 ans (hommes), 72 ans (femmes) - Facteurs favorisants : On distingue les - LA « de novo » sans cause retrouvée - LA secondaires - LAL : - Maladie rare : 900 nouveaux cas / an en France (chiffre de 2018) - Age médian : 17 ans (hommes), 18 ans (femmes), 45% < 15 ans - Facteurs étiologiques : - Inconnus dans la plupart des cas - Chimiothérapies (agents alkylants (5 à 7 ans), inhibiteurs de topoisomérases II (< 2 ans) - Radiations ionisantes - Facteurs génétiques: trisomie 21, maladie de Fanconi, Li-Fraumeni (déficit en P 53), déficits immunitaires constitutionnels - Facteurs viraux: HTLV 1 (leucémie T), EBV (LAL type Burkitt) - Toxiques: hydrocarbures, benzène - Etats préleucémiques : SMD, acutisation SMP

- Signes cliniques : - Syndrome d’insuffisance médullaire - Sd anémique : pâleur, dyspnée, tachycardie, asthénie. Installation RAPIDE, AIGUE - Sd infectieux (neutropénie) sphère ORL (angine ulcéro-nécrotique R aux ATB) - Sd hémorragique cutané, muqueux: purpura, gingivorragies, épistaxis, bulles hémorragiques jugales (thrombopénie et CIVD)

- Syndrome tumoral : - HSMG, ADP périphériques - Leucémides = atteinte cutanée blastique - Envahissement neuroméningé : atteinte des paires crâniennes, hypoesthésie de la houppe du menton par atteinte du nerf dentaire inférieur - Douleurs osseuses d’origine blastique - Hypertrophie gingivale - Atteinte testiculaire, masse médiastinale dans les LAL Syndrome de leucostase si LA hyperleucocytaire (> 100 000 GB/mm 3) : - envahissement des capillaires pulmonaires et cérébraux par les blastes - SDRA, confusion

- Diagnostic paraclinique (1) : - Hémogramme : TOUJOURS ANORMAL, EXAMEN D’ORIENTATION MAJEURE DU DIAGNOSTIC - Anémie normo ou macrocytaire arégénérative Leucopénie, neutropénie, agranulocytose Hyperleucocytose faite de blastes périphériques circulants Thrombopénie - Myélogramme - Cytologie : ≥ 20% de blastes - LAL : blastes de petite ou moyenne taille et cytoplasme peu abondant - LAM : granulations cytoplasmiques = corps d’Auer - Cytogénétique : recherche d’anomalie génétiques blastiques - Biologie moléculaire - Phénotypage immunologique des blastes (cytométrie en flux) - Cryoconservation des blastes LAL = Blaste taille moyenne Cytoplasme réduit LAM: corps d’Auer (LAM 2)

- Diagnostic paraclinique (2) : - Bilan d’hémostase et de coagulation : - Recherche d’une CIVD : - Signes de consommation : - Baisse du TP - Allongement du TCA - Baisse du fibrinogène - Thrombopénie - Baisse des facteurs de coagulation : II, V, VII - Signes de fibrinolyse réactionnelle : - Augmentation des D-dimères - Bilans rénal et métabolique : - Recherche d’un sd de lyse tumorale si LA hyperleucocytaire : - Insuffisance rénale aigue oligurique voire anurique - Hyperphosphorémie - Hyperkaliémie - Hypocalcémie - Hyperuricémie - Ponction lombaire (LA hyperleucocytaire, LAL, LAM 5 ou si points d’appel clinique)

- Bilan préthérapeutique : - Bilan prétransfusionnel : groupage sanguin étendu, RAI - Echographie cardiaque transthoracique - Groupage tissulaire HLA si nécessité d’une greffe allogénique - Formes cliniques : - LA Promyélocytaire (LAM 3 FAB) - Pancytopénie - CIVD - Cytologie: corps d’Auer en fagots LAM 3 = LA promyélocytaire - Cytogénétique: t(15; 17) Corps d’Auer en fagots - Bio mol: transcrit de fusion PML / RARa - Protéine de fusion PML / RARa bloquant la différenciation granulocytaire au stade promyélocyte - Thérapeutique ciblée : ATRA (= VESANOIDE), TRISENOX - LAM CURABLE +++ - LA monoblastique (LAM 5 FAB) - Hyperleucocytaire - Localisations extramédullaires fréquentes: hypertrophie gingivales, leucémides, méningite blastique

- LAM du sujet âgé - Moins chimiosensible - Terrain préleucémique fréquent : SMD - Caryotype complexe - LAM secondaire à une chimiothérapie - Mauvais pronostic - Caryotype souvent complexe - Peu chimiosensible - RC difficilement obtenue et non pérenne = rechute fréquente - LAL avec chromosome Philadelphie - Cytogénétique: T(9; 22) - Bio mol : Bc. R / Abl - 30% des LAL adultes, rare chez enfant (< 5%) - Thérapeutique ciblée : inhibiteurs de tyrosine kinase - LAL de type Burkitt (=LAL 3) - Sd de lyse tumorale +++ - Bon pronostic, curable +++ si diagnostic rapide - Décès par lyse tumorale

- Facteurs pronostiques : - Liés au terrain : - ge, comorbidités - Clinique : - Importance du sd tumoral : ADP, localisation neuroméningée - Type de LAM : - LAM 6 et 7 moins chimiosensible, mauvais pronostic - LAM secondaire moins chimiosensible - Biologique : - Hyperleucocytose - Intérêt du caryotype médullaire +++ - Réponse au traitement : argument rétrospectif

- PEC thérapeutique : - Hospitalisation en chambre à flux laminaire - Hydratation - Pose d’une voie veineuse centrale - Chimiothérapie +/- thérapeutique ciblée (Vésanoïd dans la LAP, ITK dans la LAL à chr Philadelphie) - Proposition essai thérapeutique Plan personnalisé de soins et soutien psychologique Induction : obtention RC (< 5% blastes et NFP normale) Consolidation pour éliminer la MRD (maladie résiduelle) et limiter risque de rechute - Entretien pour LAL et LAP

- PEC thérapeutique (2) : - PEC d’une CIVD (LAM 3 et LAM 5 surtout) - Héparinothérapie isocoagulante (50 UI/kg) si pas de sd hémorragique Transfusion de Plaquettes tant que Plqt < 50 000/mm 3 Transfusion de fibrinogène tant que fibrinogène < 0, 8 -1 g/L Transfusion de PFC pour apporter les facteurs de coagulation consommés si TP < 40% - Surveillance NFP et coag (TP, TCA, fib) toutes les 8 h - PEC d’un sd de lyse tumorale - Intérêt de la diurèse HORAIRE +++ = Surveiller une éventuelle oligurie voire anurie (-> EER) - Lasilix - Agents hypouricémiants : Allopurinol +/- Fasturtec - Agents hypokaliémiants : Bicarbonates, Kayexalate, Insuline+G 5%, Lasilix - Surveillance biologiques : urée, créat, iono sg, phosphore, uricémie toutes les 8 -12 h

- Réponse au traitement : - LAL enfant : 90% RC et 70% de guérison - LAL adulte : 80% RC, 20 à 30% de guérison (rechute fréquente) - LAM : 80% RC (50% > 60 ans), 40% de guérison, <25% > 60 ans

Take home message - Les LA sont des maladies rares - Les LAM : - Maladie du sujet âgé essentiellement - Hémopathie maligne myéloïde - Les LAL : - Maladie de l’enfant et de l’adolescent essentiellement - Hémopathie maligne lymphoïde - Cellule tumorale d’une LA : le BLASTE = progéniteur bloqué à un stade de différenciation immature - Sur le plan infirmier : - Transfusions répétées en CGR, plaquettes - PEC d’une CIVD - PEC d’une leucostase - PEC d’un syndrome de lyse tumorale - Chimiothérapie iv

Le myélome multiple

- GENERALITES, DEFINITION - Hémopathie maligne lymphoïde - Clone plasmocytaire tumoral envahissant la moelle osseuse

- Sécrétion par le plasmocyte d’une Immunoglobuline monoclonale complète ou incomplète Chaînes légères : k, l Chaînes lourdes : G, A, M, E, D - EPIDEMIOLOGIE - En France : Incidence annuelle : 5442 nouveaux cas / an en France (chiffres 2018) - Aux EUA : 2% de la mortalité par cancer et 15% des hémopathies lymphoïdes (Alexander et al. , Int J Cancer 1997) - 1° hémopathie maligne par ordre de fréquence < lymphomes - 1% des tumeurs malignes - Prédominance masculine - ge médian 70 ans (hommes), 74 ans (femmes)

- SIGNES CLINIQUES : - 20% des patients asymptomatiques - AEG - Douleurs osseuses résistantes aux antalgiques simples - Syndrome d’hyperviscosité sanguine rare : céphalées, acouphènes, phosphènes - Syndrome d’insuffisance médullaire : - sd anémique (diminution Hb) : pâleur, asthénie, tachycardie, dyspnée - Sd hémorragique (diminution des plaquettes) - Sd infectieux (diminution des PNN)

- DEFINITION DU MYELOME MULTIPLE SYMPTOMATIQUE : Plasmocytose médullaire clonale ≥ 10% Immunoglobuline monoclonale sérique et/ou urinaire Atteinte ORGANIQUE : ≥ 1 critère « CRAB » Calcémie > 2, 75 mmol/L Rein créatininémie > 173 µmol/L ou Clairance < 40 m. L/min Anémie Hb < 10 g/dl Bones lésions osseuses (Scanner osseux, Petscan, IRM osseuse)

- EST AUSSI DEFINI COMME UN MM SYMPTOMATIQUE: - Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60% - Sécrétion d’une immunoglobuline monoclonale sérique et/ou urinaire SANS Atteinte ORGANIQUE : 0 critère « CRAB » ≥ 2 lésions à l’IRM ≥ 5 mm Rapport CL pathologique / CL saine ≥ 100

- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE : - Ed. P sérique : - gammapathie monoclonale = pic étroit dans les gammaglobulines voire bêtaglobuline (Ig. A) - Absence de pic = N’ELIMINE PAS UN MM - MM à CL = hypogammaglobulinémie sévère - MM non sécrétant

- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (2) : - DPIg : dosage de l’Ig clonale et des autres Ig normales, souvent diminuées - Ed. P urinaire : recherche la protéinurie de Bence Jones = passage des chaînes légères dans les urines - Immunofixations sanguines et urinaires : caractérisent l’Ig monoclonale - Dosage des CL libres sériques (MM à CL et non sécrétants) - Bilan rénal : urée, créatinine, calcul clairance - Calcémie - b 2 microglobuline, LDH, CRP, albumine pour le pronostic - Bilan de coagulation : diminution TP, allongement du TCA liés à la gammapathie monoclonale

- DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (3) : - Myélogramme avec études : - Cytologique : plasmocytose clonale ≥ 10% - Cytogénétique et moléculaire - T(4; 14), del 17 p, t(11; 14), del 1 p 32, gain 1 q

- SIGNES RADIOLOGIQUES - Anciennement : bilan radiologique standard (abandonné) Géodes, Lésions lytiques « à l’emporte-pièce » , fractures pathologiques, tassements vertébraux Squelette axial +++ et appendiculaire

- TEP scanner au 18 F-FDG Hypermétabolisme des lésions osseuses

- TDM osseuse low dose sans injection de produit de contraste iodé - IRM osseuse

- FACTEURS PRONOSTIQUES : Liés à l’hôte Age élevé, comorbidités b 2 microglobuline élevée (score ISS) Masse tumorale Anémie, leuconeutropénie, thrombopénie Lésions lytiques étendues Insuffisance rénale Anomalies chromosomiques Albumine sérique basse (score ISS) Liés à la tumeur Malignité intrinsèque CRP élevée LDH élevée Cytologie plasmoblastique CL, Ig. D Traitement Chimiorésistance

- TRAITEMENT : - - Chez sujets jeunes (< 70 -75 ans) : - « Triplette » : Velcade (sc) – Revlimid (oral) – Dexamethasone (oral) : 3 à 4 cycles - Ambulatoires le plus souvent - Endoxan iv sur 2 heures pour mobiliser les CSH et les prélever - Hydratation alcaline iv abondante toute la journée puis relai oral à domicile pendant plusieurs jours - L’endoxan est précédé et suivi de l’Uromitexan (Mesna) pour limiter la toxicité vésicale et urinaire du métabolite de l’endoxan (acroléine) - L’endoxan induit une aplasie une dizaine de jours plus tard (grande baisse des GB) - Stimulation de la MO par des facteurs de croissance granulocytaires en sc - Puis prélèvement des CSH sur les veines périphériques - Intensification thérapeutique par autogreffe - Consolidation par 2 cycles de VRD (idem induction) - Entretien par Revlimid x 2 ans Chez le sujet âgé > 75 ans et / ou non éligible à l’autogreffe : - Revlimid – Dexamethasone (oral) Velcade (sc) – Melphalan (oral) – Prednisone (oral) PEC de l’hypercalcémie : - Hydratation abondante iv - Ttt de la cause = chimio du myélome - Biphosphonates (Arédia, Zometta) - Calcitonine iv ou sc

- L’AUTOGREFFE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES - Patients ≤ 70 -75 ans - Principe : - J-2 = Chimiothérapie à très forte dose = Melphalan 200 mg/m² J 0 = Transfusion du greffon pour rétablissement de l’hématopoïèse J 6 = Facteurs de croissance granulocytaires en sc Objectif : diminuer le risque de rechute du MM = traitement antitumoral Origines du greffon : - Périphérique : on mobilise la CSH en dehors de la MO jusque dans le sang périphérique

- COMPLICATIONS DU MM :

Take home message - Le MM : - Est une hémopathie maligne lymphoïde - Est défini par : - Une plasmocytose clonale ≥ 10% = myélogramme - Une gammapathie monoclonale = Ed. P sérique / urinaire et IF sanguine / urinaire - Au moins 1 critère CRAB = calcémie, rein, anémie, bones - Sur le plan infirmier : - Chimiothérapie sous cutanée, iv - Endoxan de mobilisation des CSH - Traitement de l’hypercalcémie - Autogreffe de CSH

Le lymphome de Hodgkin

- Définition : - Prolifération maligne généralement ganglionnaire, caractérisée par la présence de cellules de Reed-Sternberg (polynuclées) +/- Cellules de Hodgkin (mononuclée) - - dont l’origine précise reste inconnue (transformation maligne du lignage lymphoïde B). Epidémiologie : - 2127 nouveaux cas en France en 2018 - Incidence: 2, 7 (femme) 3, 7 (hommes) /100 000 habitants, en augmentation dans les pays industrialisés - 2 pics de fréquence : 20 -24 ans femmes – 25 -29 ans hommes puis 80 ans Sex-ratio = 1 sauf chez le sujet âgé : l’homme est plus fréquemment atteint Étiologie inconnue Facteurs favorisants : VIH, EBV Quand penser à une maladie de Hodgkin? - AEG, Fièvre inexpliquée Syndrome cave supérieur si masse médiastinale Prurit diffus ADP périphériques, indolores sauf ingestion d’alcool

- Diagnostic : HISTOLOGIQUE +++ - Ponction ganglionnaire à l’aiguille fine oriente le diagnostic - Biopsie-exérèse ganglionnaire scannoguidée ou chirurgicale après concertation multidisciplinaire : Cellule de Reed Sternberg CD 15+ CD 30+ CD 45 - associée à une réaction cellulaire variable - Bilan d’extension : - Clinique : aires ganglionnaires, HSMG, signes généraux (amaigrissement, fièvre, prurit) - Paraclinique : - Scanner CTAP - Pet scanner au 18 F-FDG

- Bilan préthérapeutique : - Clinique : étude des comorbidités, score gériatrique, état nutritionnel, score OMS - Paraclinique : - Echographie cardiaque transthoracique : étude de la FEVG - EFR / DLCO : étude de la diffusion du CO - Bilan pré-transfusionnel : Groupage sanguin, Rhésus, ferritine - Bilan fonctions rénale et hépatique - Sérologies virales et parasitaires : VIH, VHB, VHC, EBV, CMV, toxoplasmose - Bilan biologique du pronostic : - VS - Albumine - b 2 microglobuline - Précautions préthérapeutiques : - Prélèvement et congélation de sperme chez l’homme Stimulation ovarienne et congélation ovocytes chez la femme si possible

- Classification de Ann Arbor : - Stade I : une aire ganglionnaire - Stade II : plusieurs aires du même coté du diaphragme - Stade III : atteinte ganglionnaire de part et d’autre du diaphragme - Stade IV : atteinte extra ganglionnaire non de continuité = atteinte viscérale ou médullaire - Stade E : atteinte extra ganglionnaire de contiguïté - Stade A : absence de signes B d’évolutivité Stade B : au moins 1 signe clinique B d’évolutivité Þ Fièvre ≥ 38, 5°C > 7 jours sans infection Þ Amaigrissement > 10% poids du corps < 6 mois Þ Sueurs nocturnes profuses

- Pronostic (1) : - En fonction du stade Ann Arbor: - Stades I et II : 90% de survie à 5 ans - Stades III : 70% Score IPS des stades III-IV Ann Arbor (cf infra) - Stades IV : 50% - En fonction du terrain : plus mauvais pronostic - > 45 ans - Chez l’homme - En fonction du type histologique : plus mauvais pronostic si - Cellularité mixte - Déplétion lymphocytaire - En fonction du nombre de viscères atteints : plus mauvais pronostic si - > 2 viscères atteints

- Pronostic (2) : - Signes biologiques : - VS accélérée (présence d’un syndrome inflammatoire) pour stades I et II Ann Arbor (cf infra) - anémie (surtout < 10, 5 g/dl) - hyperleucocytose (surtout > ou = 15 G/L) - lymphopénie (surtout < 0, 6 G/L et/ou < 8%) Score IPS des stades III-IV Ann Arbor (cf infra) - albuminémie < 40 g/l - b 2 microglobuline élevée - Argument rétrospectif lié au traitement : mauvais pronostic si absence de réponse thérapeutique

- PEC thérapeutique : - POLYCHIMIOTHERAPIE IV - Beacopp (Bléomycine, Etoposide, Adriamycine, Cyclophosphamide, Oncovin, Prednisone, Procarbazine) ABVD (Adriamycine, Bléomycine, Vindésine, Dacarbazine) - Radiothérapie dans les formes localisées (stades I et II) - Prise en charge psychologique - Plan personnalisé de soins - Conservation de la fertilité : - Prélèvements de sperme chez l’homme Chez la femme, plus compliqué: - Prélèvement ovarien et cryoconservation - Prélèvements d’ovocytes après stimulation

- Complications : - Liées à la chimiothérapie : - Liées à la radiothérapie : - Complications cardiaques : insuffisance cardiaque (Anthracyclines) Complications respiratoires: fibrose pulmonaire (Bléomycine) Complications neurologiques : neuropathie (Vinblastine) Stérilité SCA Péricardite radique Dysthyroïdie Néoplasies secondaires Liées au déficit immunitaire : infections opportunistes - Pneumocystose : prophylaxie par Bactrim Réactivation virales (zona, HSV) : prophylaxie par Valaciclovir Réactivation toxoplasmose

Take home message - Le Lymphome de Hodgkin : - Est une hémopathie maligne lymphoïde - Clinique : atteinte ganglionnaire - Diagnostic : Histologique : toujours faire une biopsie = cellules de Reed Sternberg - Sur le plan infirmier : - Polychimiothérapie iv

Les Lymphomes Malins Non Hodgkiniens

- Définition : - Prolifération lymphocytaire maligne monoclonale dont le point de départ est extra-médullaire: tissu lymphoïde ganglionnaire +/- extraganglionnaire Epidémiologie : - Incidence croissante pour des raisons inconnues: 12/100000 hab / an France Age médian : 50 ans Sex-ratio : H/F = 1, 5/1 Etiologie inconnue Facteurs favorisants : - Radiations ionisantes - Maladies auto-immunes : PR, LED, MICI - Infections virales : VIH, HHV 8, HTLV, EBV, VHC - Terrain d’immunosuppression

- Diagnostic : HISTOLOGIQUE +++ - - Biopsie exérèse ganglionnaire - Sous contrôle écho ou scanno-guidée - Ou abord chirurgical - Concertation multidisciplinaire - Puis examen anatomopathologique LNH B > LNH T 2 grandes classes selon leur mode évolutif : - Indolent ou bas grade de malignité - LMNH folliculaire +++, LMNH lymphocytique (SLL), lymphoplasmocytaire (LLP), à cellules du manteau (LCM), zone marginale - Agressif ou haut grade de malignité - LMNH B diffus à grandes cellules (BDGC) +++, LMNH de Burkitt, LMNH à cellules du manteau A LMNH folliculaire : Petite taille des cellules lymphomateuses B LMNH diffus à grandes cellules B: (A) destruction architecture ganglionnaire, envahissement diffus; (B) Grande taille des cellules lymphomateuses

- Bilan d’extension : - Clinique : - ADP (ferme, non inflammatoire, non adhérente, indolore, non satellite d’une porte d’entrée infectieuse, > 1 mois), - HSMG, - signes généraux (amaigrissement, fièvre, sueurs nocturnes profuses), - bilan neuro, pulmonaire etc… - Urgences cliniques : - Sd cave supérieur sur masse médiastinale - Sd occlusif sur masse abdominale (Burkitt, LCM) - Compression radiculo-médullaire sur masse rachidienne - Méningite lymphomateuse avec signes de focalisation neurologique - Paraclinique : - BOM - Scanner CTAP - Pet scanner au 18 F-FDG - PL - Phénotypage immunologique des Lc circulants : phase circulante sanguine - Fonction du LNH et de sa localisation : fibro gastrique, ponction pleurale etc…

- Bilan préthérapeutique : - Bilan pronostique : - Clinique: OMS, score gériatrique, état nutritionnel Echographie cardiaque transthoracique: étude de la FEVG avant anthracyclines Bilan pré-transfusionnel NFP, bilans rénal, hépatique, métabolique - Sd de lyse tumorale ? Sérologies virales (VIH, VHB, VHC, CMV, EBV, HTLV) et parasitaires (toxoplasmose) Ed. P sérique et IF sang Petscan LDH b 2 microglobuline Classification de Ann Arbor : - Stade I : une aire ganglionnaire Stade II : plusieurs aires du même coté du diaphragme Stade III : atteinte ganglionnaire de part et d’autre du diaphragme Stade IV : atteinte extra ganglionnaire non de continuité Stade A : absence de signes B d’évolutivité Stade B : au moins 1 signe présent

- Pronostic : Chaque type de LMNH a son score pronostique : - LMNH B diffus à grandes cellules et les LMNH de Burkitt sont curables - LMNH indolents type folliculaire - Score IPI (pour LMNH BDGC) Réponse petscannographique Score FLIPI Nouveau score PRIMA-PI (b 2 m et infiltration médullaire) Evolution lente, chronique, par poussées entrecoupées de rémission Incurables à ce jour LMNH du manteau (LCM) : - Score MIPI Peut rechuter même tardivement

- PEC thérapeutique : - Parfois abstention thérapeutique pour LMNH indolents de bas grade sans forte masse tumorale (LF, LLP, LCM, SLL) - Immuno-chimiothérapie : - Protocole d’essai thérapeutique - Anticorps humanisé anti CD 20 = Rituximab (Mabthéra) - BDGC, LF : Polychimiothérapie type CHOP - Cyclophosphamise (Endoxan) - Hydroxyadriamycine (Adriblastine) - Oncovin (Vincristine) - Prednisone - LCM : Polychimiothérapie type DHAP (Cisplatine / Aracytine/ Prednisone) - PEC psychologique Plan personnalisé de soins - Chimiothérapie intrathécale (Méthotrexate dans le LCR) pour les formes agressives (BDGC et Burkitt) - Intensification thérapeutique par autogreffe de CSP dans certains cas

- Complications : - Liées à la chimiothérapie : - Complications cardiaques : insuffisance cardiaque ) (Anthracyclines) Complications neurologiques : neuropathie (Vincristine) Stérilité Liées au déficit immunitaire : infections opportunistes - Pneumocystose - Virales : zona, HSV - Parasitaire : Réactivation toxoplasmose

Take home message - Les LMNH : - Hémopathies malignes lymphoïdes - B>T - LMNH B les plus fréquents : BDGC et LF - Clinique : surtout atteinte ganglionnaire - Diagnostic : Histologique : toujours faire une biopsie - Sur le plan infirmier : - Polychimiothérapie - Parfois autogreffe de CSH

La Leucémie Lymphoïde Chronique LLC

- - Définition : - SLP chronique - d’origine monoclonale Epidémiologie: - - lymphocytose sanguine ≥ 5 giga/l (5000/mm 3) = petits lymphocytes B matures mais sans compétence immunologique La plus fréquente des leucémies chroniques dans les pays occidentaux Nouveaux cas en France en 2018 : 4674 dont 59% chez l’homme Age médian : 71 ans chez l’homme – 73 ans chez la femme Sex ratio H/F : 3/2 Prévalence < 40 ans = 1, 3/100 000; > 80 ans = 45, 9/100 000 Prédisposition familiale possible Présentation clinique, circonstances de découverte : - 50% des cas : patient asymptomatique, découverte fortuite sur NFS réalisée à titre systématique Adénopathies (70%), SMG (20%), HMG (10%) Complication infectieuse révélatrice (zona, PNP) Complication AI : AHAI Conséquence d’une cytopénie : syndromes anémique, hémorragique

- Diagnostic : BIOLOGIQUE SANGUIN +++ - Hémogramme : - Anémie Thrombopénie Frottis sanguin : - - Hyperlymphocytose ≥ 5000/mm 3 petits lymphocytes monomorphes, chromatine dense et mûre Ombres de Grumprecht Le phénotypage immunologique des Lc circulants est la clé du diagnostic : - Nature B des Lc (CD 19+ CD 20+) Expression de divers Ag à la surface des Lc - CD 5+ CD 23+ Monotypie des Lc : une seule chaîne légère d’Ig faiblement exprimée FMC 7 -, CD 79 b faible score de Matutes 4/5 ou 5/5

Score de Matutes

- Classification de Binet : - Stade A (70%) = - < 3 aires ganglionnaires atteintes - et Hb ≥ 10 g/d. L et Plqt ≥ 100 000/mm 3 - Survie médiane identique à la pop saine - Stade B (20%) = - ≥ 3 aires ganglionnaires atteintes - et Hb ≥ 10 g/d. L et Plqt ≥ 100 000/mm 3 - Survie médiane 10 ans - Stade C (10%) = - Hb < 10 g/d. L - et/ou Plqt <1 00 000/mm 3 - Survie médiane 2 ans

- Pronostic : Marqueurs de mauvais pronostic : - Elévation LDH, - 4 groupes pronostiques selon le score : Elévation B 2 microglobuline, Anomalies caryotype lymphocytaire (del 17 p, del 11 q), Statut mutationnel Ig. H non muté, Temps de doublement des Lc < 12 mois Score pronostique IPI-LLC :

- Evolution : - Complications infectieuses (bactériennes, virales, parasitaires) Complications auto-immunes : AHAI (Test de Coombs direct >0), TAI, érythroblastopénie AI, Evans Complications liées au traitement - - Anémie hémolytique à la fludarabine Transformation en LMNH diffus à grandes cellules B = Sd de Richter Diagnostics différentiels: - Autres SLP : score de Matutes ≤ 3 - LNH à cellules du manteau LNH zone marginale Leucémie prolymphocytaire T Hyper. Lc infectieuse : transitoire, polyclonale - LNH folliculaire Viroses : VZV, VHB, VHC, VIH Bactéries : coqueluche, brucellose Tabagisme Syndrome mononucléosique

- Traitement : - Association R-FC : Rituximab iv, Fludarabine (oral), Cyclophosphamide (oral) - Association Gazyvaro iv, Chloraminophène (oral) - Association Rituximab iv Bendamustine (iv) - Ibrutinib (oral) - Vénétoclax (oral)

Take home message - La LLC : - Est une hémopathie maligne lymphoïde - Est la leucémie chronique la plus fréquente chez l’adulte - Diagnostic : SANGUIN +++ - Sur le plan infirmier : - Exceptionnellement besoin transfusionnel - Traitement iv : immunothérapie anti. CD 20 (Rituximab, Gazyvaro)

Les syndromes myélodysplasiques

IV- LES HEMOPATHIES MALIGNES Moelle osseuse Sang Myélodysplasie, LA, PNN Myélome, LLC, Waldenström, PNE LMC, Vaquez, TE, MFP PNB Ganglion LLC, Hodgkin, LMNH, Waldenström Monocytes Lymphocytes CSH Mégacaryocytes Plaquettes Prolifération cellulaire médullaire Hématies Réticulocytes Prolifération cellulaire ganglionnaire

- - Définition : - Maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique - Dysfonctionnement acquis et qualitatif de la CSH - Richesse médullaire normale voire augmentée - Contrastant avec 1 ou plusieurs cytopénies périphériques = hématopoïèse inefficace - Apoptose excessive des progéniteurs médullaires, avortement intramédullaire des progéniteurs Epidémiologie : - Pathologie du sujet âgé : âge médian 65 à 70 ans Incidence en augmentation - Vieillissement de la population - Toxiques industriels dans les pays occidentaux ? Sex-ratio=1 Idiopathique 90% des cas Facteurs favorisants : - Radiations ionisantes (radiothérapie, expositions professionnelles (Reggane, Mururoa)) - Chimiothérapies (agents alkylants, analogues de purine) - Benzène, Tabagisme via les hydrocarbures benzéniques - Maladies hématologiques acquises : aplasie médullaire et HPN - Maladies constitutionnelles : Fanconi, trisomie 21

- Diagnostic : - Hémogramme : 1 ou plusieurs cytopénies (anémie, neutropénie et thrombopénie) - Frottis sanguin : anomalies morphologiques des cellules sanguines - Myélogramme : - Classer le SMD Pourcentage de blastes (toujours < 20%) PNN non granulaires Blastes (flèche) - - Coloration de Perls : fer autour des érythroblastes Caryotype médullaire : impact pronostique

- Classification OMS 2016 : - SMD avec dysplasie unilignée - 1 ou 2 cytopénies - 1 seule lignée myéloïde dysplasique - < 1% de blastes sanguins - < 5% de blastes médullaires - SMD avec dysplasie multilignée - 1 à 3 cytopénies - 2 ou 3 lignées myéloïdes dysplasiques - <1% de blastes sanguins - < 5% de blastes médullaires - SMD avec sidéroblastes en couronne - >15% de sidéroblastes « en couronne » - Anémie normo ou microcytaire - Thrombocytose - Avec dysplasie uni ou multilignée (mêmes critères diag que ci-dessus) - ARNS = Anémie Réfractaire Non Sidéroblastique

- Syndrome 5 q- 1 ou 2 cytopénies - 1 à 3 lignées myéloïdes dysplasiques - < 1% blastes sanguins - < 5% blastes médullaires - Del 5 q isolée ou associée (sauf monosomie 7) - Thrombocytose, Anémie normo ou macrocytaire - Faible transformation en LAM - Ttt par Lénalidomide - Pronostic favorable - SMD avec excès de blastes (EB) - 1 à 3 cytopénies - 0 à 3 lignées dysplasiques - type 1 (EB-1) : 2 à 4% blastes sg / 5 à 9% blastes MO - type 2 (EB-2) : 5 à 19% blastes sg / 10 à 19% blastes MO - SMD inclassables

- Bilan préthérapeutique : - Bilan prétransfusionnel : - groupage sanguin ABO et Rhésus - avec double détermination par 2 techniques, 2 techniciens et sur 2 prélèvements différents - RAI - Ferritinémie : utile pour le suivi de la surcharge en fer à cause des TRF répétées en CGR - Dosage de l’EPO (Erythropoiétine) : utile car EPO recombinante prescrite si patient peu transfusé et dosage EPO < 200

- Pronostic : - Score IPSS (International Prognostic Staging System) : - 3 variables : - % de Blastes médullaires : <5%, 5 -10%, 11 -19% - Cytogénétique médullaire : risque favorable / intermédiaire / défavorable - Nombre de cytopénies périphériques - Hb < 10 g/d. L = 1 cytopénie Plaquettes < 100 000/mm 3 = 1 cytopénie PNN < 1500/mm 3 = 1 cytopénie 4 groupes pronostiques : - Score = 0 = favorable Faible risque Score = 0, 5 à 1 = Intermédiaire-1 Score 1, 5 à 2 = Intermédiaire-2 Haut risque Score > 2 = Elevé

- PEC thérapeutique : - Supports transfusionnels - Facteurs de croissance hématopoïétiques : - G-CSF (peu efficaces et pas AMM) - EPO pour pts peu transfusés - 5 -AZA : Vidaza pour les formes Int-2 ou Haut risque : 60% des patients répondent - 75 mg/m 2 x 7 jours tous les 28 jours, jusqu’à progression - Greffe allogénique de moelle osseuse si haut risque de TA en LAM, < 60 – 65 ans - Ttt de l’hémochromatose secondaire : chélateurs du fer si ferritine > 1000

Take home message - Les SMD : - Hémopathie maligne myéloïde - Maladie clonale de la CSH - Pathologie du sujet âgé essentiellement - Etat préleucémique : peut se transformer en LAM (= acutisation) - Groupe hétérogène de maladie - Sur le plan infirmier : - EPO = érythropoiétine recombinante en sc pour limiter les TRF Supports transfusionnels répétés en CGR, plaquettes Surveillance de la ferritine sanguine : surcharge en fer induite par les TRF Traitement des complications infectieuses : ATB