TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS Cours IFSI Evreux StMichel 14 dcembre

TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS Cours IFSI Evreux St-Michel – 14 décembre 2012

Principes Problème = balance entre deux risques : Thrombose / Hémorragie Réponse → adapter le traitement à chaque patient : trouver la bonne posologie réussir le relais héparine - AVK s’adapter aux particularités du patient Connaitre la conduite à tenir : à l’instauration du traitement devant différents évènements

Physiologie Coagulation : Phénomène physiologique complexe, en cascade Nombreuses protéines plasmatiques Aboutit à la formation d’un caillot Facteurs de la coagulation : Synthétisés par le foie Vitamines K dépendants : - Facteurs II, VII, IX et X - Protéine C et protéine S (inhibiteurs physiologiques de la coagulation)

Physiologie : cascade de la coagulation

Examens standards TCA (Temps de Céphaline + Activateur) : Voie intrinsèque (F XI, IX, VIII) Voie commune (F X, V, II) Pas de valeur prédictive du risque hémorragique TP (Taux de Prothrombine) (%): Voie intrinsèque (F XI, IX, VIII) Voie commune (F X, V, II) Conversion possible en TQ (Temps de Quick) (sec. ) INR (International Normalized Ratio) = (TQmalade/TQtémoin)ISI Standardisation du suivi des patients sous AVK Expression normalisée du TQ (même valeur quelque soit le réactif) TT (Temps de Thrombine) : Explore la dernière phase de la coagulation (sauf F XIII)

Traitement anticoagulant : indications En aiguë : thrombose veineuse ou artérielle Phlébite, embolie pulmonaire Embolie artérielle (fibrillation auriculaire…) En prophylaxie : Primaire : - Chirurgie orthopédique - Alitement prolongé avec atcd thrombo-emboliques - Valves cardiaques mécaniques Secondaire : anomalies constitutionnelles de la coagulation Note : L’ensemble des nouveaux anticoagulants oraux

Traitement anticoagulant : contre- indications � Saignement en cours (AVC…) � Ulcère gastro-duodénal non cicatrisé � Anomalie de la coagulation à risque hémorragique (hémophilie…) � Post-chirurgie à risque (neurochirurgie…) � Certaines associations médicamenteuses

Héparines Mécanisme d’action : inhibition des facteurs IIa et Xa 2 types : Héparines non fractionnées (HNF) Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Contre-indications : Hypersensibilité et atcd de T. I. H Endocardite bactérienne HBPM : insuffisance rénale sévère

Héparines : héparines non fractionnées (HNF) Héparine sodique®, Calciparine® Schémas thérapeutiques : Curatif : ○ Bolus de 60 UI/kg/h en IVD puis 20 à 25 UI/kg/h à la SAP - Note : doses > doses utilisées dans les autres TVP ○ Adaptation posologique : fonction du suivi biologique - Note : attention à la possibilité de « résistance » initiale à l’héparine ○ Durée du traitement : 10 jours maximum ○ Suivi biologique : TCA + numération Pq Préventif : ○ 5 000 UI/jour en SC, en 2 injections de préférence ○ Suivi biologique : pas de surveillance

Héparines : héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Fragmine®, Lovenox® , Innohep ®, Fraxiparine®, Fraxodi® Schémas thérapeutiques : Curatif : ○ les unités utilisées peuvent varier selon l’héparine ○ Lovenox® : 10000 UI (1 ml) x 2 / jour en SC ○ Innohep® : 175 UI/kg x 1 / jour en SC ○ Durée du traitement : 10 jours maximum ○ Suivi biologique : numération Pq ± activité anti-Xa Préventif : ○ 2 000 à 4 000 UI/ jour en SC, en 1 injection ○ Suivi biologique : pas de surveillance

Traitement par HBPM Clairance créatinine, NFP Risque thrombotique / Risque hémorragique

Héparines : effets indésirables Hémorragies : ○ Schéma thérapeutique non respecté ○ Facteurs de risques non pris en compte (voir + loin) ○ Interactions (voir + loin) T. I. H suivi biologique obligatoire ○ Précoces (T. I. H de type 1) ○ Retardées (T. I. H de type 2) = immuno-allergiques Alerte : Pq < 100 000 ou chute > 30% ○ Confirmation T. I. H par tests biologiques Remplacement de l’héparine par l’Orgaran® + relais AVK

Héparines : effets indésirables Allergies Réactions locales au point d’injection : Hématome (continuer le traitement) Nécrose (arrêter le traitement) Divers : Ostéoporose ↑ transaminases Hyperkaliémie

Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa Arixtra , Xarelto , Eliquis ® ® ® Mécanisme d’action : inhibition sélective du facteur Xa Contre-indications : idem héparines (sauf atcd T. I. H) Schémas thérapeutiques : Curatif : ○ Arixtra® : 5 mg/jour si < 50 kg, 7, 5 mg/jour si > 50 kg, SC ○ Xarelto® : 15 à 30 mg/j, VO ○ Suivi biologique : pas de surveillance Préventif : ○ Arixtra® : 2, 5 mg/j ○ Xarelto® : 10 mg/j ; Eliquis® : 5 mg/j ○ Suivi biologique : pas de surveillance Effets indésirables : ○ Arixtra® : hémorragies, réaction au point d’injection… ○ Xarelto® : hémorragies…

Inhibiteur de la thrombine Pradaxa® Mécanisme d’action : inhibition directe de la thrombine Contre-indications : idem héparines (sauf atcd T. I. H) Schémas thérapeutiques : Curatif : pas d’indication Préventif : ○ 150 à 300 mg/j ○ Suivi biologique : pas de surveillance Effets indésirables : ○ Hémorragies…

Antivitamines K (AVK) Indications : relais de l’héparinothérapie lors d’anticaogulations prolongées - Phlébite, embolie pulmonaire - Prévention de embolies artérielles (valve mécanique, AC/FA) - Prévention des maladies thrombo-emboliques récidivantes Contre-indications : idem héparines Insuffisance hépatique Sujets peu compliants Femmes enceintes

Traitement par AVK CI absolues et relatives (HTA maligne, AVC récent, IRS, grossesse…) Fonction du patient et de la pathologie Risque thrombotique / Risque hémorragique Poso initiale : Fluindione = 20 mg Warfarine = 6 ou 7 mg

Antivitamines K (AVK) Mécanisme d’action : compétition avec la vitamine K → facteurs de coagulation inactifs Action lente et durable : Coumadine ®, Préviscan ® - Délai : 36 à 72 h - Durée : 3 à 5 jours et 2 à 3 jours Action intermédiaire : Sintrom ®, Minisintrom ® - Délai : 24 à 48 h - Durée : 2 à 3 jours Action brève : Pindione ® - Délai : 24 à 72 h - Durée : 1 à 2 jours

Relais héparine – AVK : modalités Préférence actuelle pour AVK à ½ vies longues (Préviscan® +++) Instauration de l’AVK : à posologie moyenne ≠ dose de charge (ex : 1 cp/j de Préviscan) précocement : dans les 1 ers jours du traitement par héparine Efficacité du traitement appréciée par le suivi biologique : INR Adaptation posologique par ¼ de cp Arrêt héparine 48 h après atteinte du niveau d’équilibre de l’AVK : 2 intérêts à ce chevauchement : 2 INR corrects à 24 h d’intervalle Généralement on aboutit à 4 à 6 jours de chevauchement limitation des risques de T. I. H les AVK ont le temps d’agir

Relais héparine – AVK : modalités INR cible : 2 à 3 : phlébite, embolies pulmonaires, arythmie cardiaque 3 à 4, 5 : prothèses valvulaires mécaniques Education des patients : Anti-vitamines K = Principaux médicaments responsables d’effets indésirables fréquents et graves Traitement à marge thérapeutique étroite, très largement utilisé 13% des hospitalisations pour effets indésirables 17 000 hospitalisations par an EDUCATION DES PATIENTS

Relais héparine – AVK : objectifs pour le patient Connaître son médicament (nom, utilisation, posologie, indication) et savoir le manipuler (le couper…) Prendre son traitement régulièrement, à heure fixe, de préférence le soir Mise en place du carnet de suivi Connaître le suivi biologique et son importance INR cible Attitude à avoir en cas d’écart à la cible Connaître la conduite à tenir en cas d’oubli de prise : oubli < 8 h → prendre la prise oubliée

Relais héparine – AVK : objectifs pour le patient Connaître les signes de surdosage : hématomes spontanés, saignements (nez, gencives…), œil rouge, sang dans les selles ou les urines, malaise inexpliqué… Savoir qu’il existe des interactions médicamenteuses +++ Bannir l’automédication, même de produits qui peuvent sembler anodins Savoir gérer son alimentation en connaissant les aliments riches en vitamine K Savoir qu’il doit signaler à tout professionnel de santé qu’il suit un traitement par AVK

Interactions HEPARINES Injections IM Infiltrations AINS Aspirine et salicylés à fortes doses Phénylbutazone Daktarin® Millepertuis AINS Aspirine et salicylés 5 -FU Aspirine à faible dose Ticlid® 5 -FU AVK Corticoïdes Dextrans Thrombolytiques +++ CI Déconseillé A utiliser avec précaution AVK

Interactions médicamenteuses Nombreuses IAM : ○ Forte liaison protéines plasmatiques ○ Métabolisation par CYP 450 ○ Action compétitive avec vitamine K ↑ Effets AVK ↑ risque hémorragique ○ ○ ○ ○ ○ Aspirine, Ticlopidine AINS: Ibuprofène, Phénylbutazone Antifongiques azolés : Miconazole, Métronidazole, Fluconazole ATB large spectre : Tétracyclines Sulfamides hypoglycémiants, Fibrates Cimétidine, Oméprazole Amiodarone L thyroxine Huile de paraffine ↓ Effets AVK ↑ risque thrombotique ○ ○ ○ Anti-épileptiques Rifampicine Cyclosporine Anti-acides Millepertuis

Sujets à risque… …pour lesquels un bilan « bénéfices / risques » soigneux est indispensable, ainsi qu’un suivi biologique renforcé : AVC aigus (héparine) ou récents (AVK) HTA non contrôlée Lésions susceptibles de saigner (AVK) Endocardite infectieuse, sauf sur prothèse mécanique (héparine) Insuffisance rénale modérée (héparine. ) ou sévère (AVK) Personnes âgées Enfants en bas âge (AVK) Grossesse (AVK) si, exceptionnellement, les héparines sont inutilisables

Que faire en cas… . . . d’intervention chirurgicale : ○ Programmée : - apprécier les risques : thrombose versus hémorragie - éventuellement remplacer AVK par héparine ○ Urgente : - si besoin, PPSB (Kanokad ® …) … de saignement : la conduite est fonction de la valeur de l ’INR : INR < 5 INR 5 à 9 INR >9 INR élevé : surveillance des paramètres : supprimer 1 prise, réduire les autres : 1 à 5 mg Vit K PO puis reprise à doses + faibles : hospitalisation ; 10 mg Vit K IV lent à renouveler hémorragie, si besoin + PPSB (Kanokad ® …) ou plasma

Nouveaux anticoagulants oraux Dabigatran (Pradaxa®) : inhibiteur de la thrombine Apixaban(Eliquis®) : inhibiteur facteur Xa Rivaroxaban (Xarelto®) : inhibiteur facteur Xa Indications : ○ Prévention des ETV post-chir programmée pour PTH ou PTG ○ Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique dans la FA non valvulaire Contre-indications : ○ Communes : saignements, troubles de l’hémostase, atteintes hépatiques ○ Spécifiques au Dabigatran : IR sévère (Cl < 30 m. L/min)

Recommandations ANSM (avril 2012) : ○ Alternative aux AVK, particulièrement en cas de fluctuations de l’INR en dehors de la zone thérapeutique ESC (2012) : ○ Ttt de la FA : 1ère ligne, tout comme AVK

Avantages Voie orale Pas de suivi biologique Marge thérapeutique moins étroite que AVK Pas d’interaction avec les aliments MAIS…

Inconvénients Risque hémorragique ≈ AVK Pas de dosage/ suivi biologique Pas d’antidote en cas de surdosage ○ En cours de développement ○ Dabigatran : PPSB inefficace, HD intéressante Nombreuses IAM : ○ Dabigatran : métabolisation par glycoprotéine P (Pgp) → Inhibiteurs Pgp : Amiodarone, Dronédarone, Vérapamil, Quinidine, Clarithromycine… → ↑ risque hémorragique → Inducteurs Pgp : Rifampicine, Millepertuis… → ↑ risque thrombotique ○ Rivaroxaban : métabolisation par CYP 3 A 4 + Pgp ○ Et aussi antiagrégants plaquettaires : Aspirine, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor

Interactions médicamenteuses

Risque d’erreur médicamenteuse

Messages clés (ANSM)

En pratique… Ne pas modifier le traitement d’un patient stabilisé sous AVK Accidents hémorragiques graves rapportés → ○ évaluer le risque hémorragique avant toute décision de prescription : fonction rénale, âge, poids, IAM… ○ être attentif à la survenue d’EI ○ évaluer la fonction rénale au moins 1 x/an Informer les patients (carte patient) : IAM, signes de surdosage, ne pas ouvrir ou mâcher gélules de Dabigatran (↑ risque hémorragique) …

En pratique…

En pratique…

Conclusion Les anti-coagulants ont fait leurs preuves dans la prévention et le traitement des accidents thrombo-emboliques… … mais ils comportent des risques non négligeables, notamment hémorragies et TIH. Connaissance des règles d’utilisation, suivi biologique et éducation des patients