Facolt di Medicina e Chirurgia Universit degli Studi

Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Verona Corso di Farmacologia “Modulo di Farmacologia Generale” Lezione 5: Reazioni Avverse da Farmaci Dr. Ugo Moretti

“. . la terra datrice di biade produce moltissimi farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti mortali. . ” (Omero, Odissea, trad. R. Calzecchi Onesti, Einaudi, Torino 1972, libro IV, vv. 219 -232). “Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei vari casi. I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui sono adoperati” (Ippocrate, De locis in homine).

Efficacia clinica Reazioni avverse

REAZIONI AVVERSE DA FARMACI REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972) Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia. L’abbreviazione di Reazione Avversa da Farmaci maggiormente utilizzata è ADR dall’inglese Adverse Drug Reaction Tutti i farmaci possono provocare delle reazioni avverse. Naturalmente esistono delle differenze tra i diversi principi attivi in termini di gravità delle reazioni, di apparati colpiti, di frequenza delle reazioni.

REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972) Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia. DEFINIZIONE DI R. EDWARDS E J. K. ARONSON (Lancet 2000; 356: 1255 -9) Una reazione dannosa o spiacevole di una certa entità, dovuta all’uso di un medicinale, che rappresenta un rischio per ulteriori somministrazioni, che richiede prevenzione o trattamento specifico o modificazioni del dosaggio o sospensione del prodotto.

REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DI GRAVITÀ Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita.

Reazioni Avverse da Farmaci Definizione di INTENSITA’ Si intende il grado di manifestazione clinica di una reazione che può essere: LIEVE – MODERATA - RILEVANTE Questa quantificazione non sempre coincide con la gravità, es. un prurito rilevante può non essere una grave reazione avversa. In altre parole una reazione avversa grave preoccupa il medico ma non necessariamente il paziente (es. leucopenia), una reazione di intensità rilevante preoccupa il paziente ma non necessariamente il medico (es.

Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci e determinato crisi farmaceutiche Anno Farmaco Reazione 1880 Cloroformio Arresto cardiaco 1937 Sulfanilamide Avvelamento da dietilenglicole 1952 Cloramfenicolo Anemia aplastica 1954 Stalinon Avvelenamento fatale 1961 Talidomide Focomelia 1966 Contraccettivi Tromboembolismo 1967 Simpaticomimetici Morti da asma 1972 Dietilstilbestrolo Carcinoma vaginale 2001 Cerivastatina Rabdomiolisi 2004 Rofecoxib, valdecoxib Patologie cardiovascolari

Facts • 121 medecines were withdrawn for safety reasons in the last 40 years • 33% within 2 years of marketing • 50% 5 10

Quanto sono frequenti le reazioni avverse da farmaci?

Frequenza delle reazioni avverse ü Circa il 10% dei pazienti trattati con farmaci ha una reazione avversa Ann Pharmacother. 2007 41(9): 1411 -26 ü Il 3 -6% dei ricoveri in ospedale è dovuto ad una reazione avversa Arch Intern Med. 2008 22; 168(17): 1890 -6 ü Il 6 -10% dei pazienti ricoverati in ospedale ha una reazione avversa PLo. S ONE. 2009; 4(2): e 4439

Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema: la mortalità Ø Lazarou e coll. (JAMA 1998) hanno stimato che negli USA, nel 1994, si sono avuti 106. 000 morti (95% CI: 76. 000 -137. 000) provocati da ADR. Questo dato classificherebbe le ADR come la quarta causa di morte negli USA Ø Pirmohamed e coll. (BMJ 2004) hanno stimato in 5. 700 (95% CI: 3. 800 -7. 600) le morti annuali da ADR in UK a livello territoriale e in più di 10. 000 le morti complessive annuali da ADR (territorio + ospedale) 13

Principali cause di morte negli USA nel 1994 Malattie cardiovascolari 743. 460 Tumori 529. 904 Stroke 150. 108 ADR 106. 000 Malattie polmonari 101. 077 Incidenti 90. 523 Polmonite 75. 719 Diabete 53. 894

Dati di mortalità negli USA nel 1997 per 7 patologie selezionate (NEJM 1999; 340: 1888) N. morti 16. 500 15

Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema: la mortalità Ø Leone e coll. (Drug Saf 2008) hanno valutato le morti da farmaci nel database italiano di segnalazione spontanea fino a dic. 2006. Sono stati analizzati 450 case-report (1, 17% del totale) con esito fatale. Tra queste: in 159 il farmaco ha causato la morte del paziente, in 291 ha contribuito. Ceftriaxone, ticlopidina e nimesulide: farmaci con il più alto n° di report con esito fatale. 16

Farmaci con segnalazioni di ADR fatali nel periodo 2001 -2006 in Italia (Leone et al. Drug Saf. 2008) Numero totale dei casi fatali Numero di schede con ADR causanti la morte Numero di schede con ADR contribuenti alla morte Ceftriaxone 24 18 6 Ticlopidina 22 7 15 Nimesulide 17 5 12 Amiodarone 13 3 10 Allopurinolo 12 8 4 Simvastatina 12 0 12 Warfarin 12 3 9 Paracetamolo 10 4 6 Farmaci

Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema: la mortalità Ø In Canada le ADR sono al diciannovesimo posto tra le cause di morte in ospedale (CMAJ 1999) Ø In Svezia le ADR sono state stimate tra le prime 12 cause di morte (Pharm Drug Safety, 2007)

Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema Ø E’ stato calcolato che i costi diretti da ADR vanno da 30 a 130 bilioni di dollari in un anno, superiori a quelli provocati dal diabete (Suh e coll. Ann. Pharm. 2000). Ø Secondo uno studio francese il costo di una reazione avversa causa di ricovero è di 11. 357 € per letto ospedaliero per anno (Lagnaoui e coll. EJCP 2000).

Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema: i costi ü Per ogni dollaro speso per farmaci si spendono 1, 33 dollari per spese sanitarie legate alle ADR (Ernst e Grizzle J Am Pharm Assoc 2001) ü Costo delle ADR in ospedale in UK: 5000 sterline per letto ospedaliero per anno (Davies EC et al. PLo. S ONE. 2009; 4(2): e 4439)

CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN BASE AL MECCANISMO Ø Effetti collaterali Ø Effetti tossici Ø Reazioni immuno-mediate (ipersensibilità o allergie) Ø Reazioni farmacogenetiche (idiosincrasia, iperattività) Ø Farmacodipendenza Ø Teratogenesi (embrio- fetotossicità)

EFFETTI COLLATERALI Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo e si manifestano alle dosi terapeutiche Ø Cefalea da nitrati Ø Nausea da digitale Ø Ipokaliemia da diuretici

EFFETTI TOSSICI Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate condizioni cliniche Ø Alcalosi respiratoria da aspirina Ø Danno epatico da paracetamolo Ø Aritmie da digitale

Meccanismo della tossicità epatica da paracetamolo Sulfoconiugati (30%) Glucuroconiugati (55%) Digiuno/malnutrizione PARACETAMOLO (4 -6%) Digiuno/malnutrizione CYP 2 E 1 NAPQI Diabete, induzione enzimatica (es. alcool o isoniazide) Glutatione Digiuno/malnutrizione (N-acetil-benzochinone imina) Necrosi epatica Cisteina + ac. mercapturico

Reazioni immuno-mediate Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione fra un antigene esterno e anticorpi prodotti dall’organismo o linfociti sensibilizzati. I farmaci possono indurre reazioni allergiche nei seguenti modi: 1. Il farmaco può essere una proteina potenzialmente immunogenica 2. Può diventare un antigene completo in seguito al legame con proteine endogene 3. Può causare o potenziare una reazione fra un antigene self modificato e un anticorpo 4. Può causare la sintesi di autoanticorpi

Classificazione delle allergie Ø Tipo I Immediate o anafilattiche Ø Tipo II Citolitiche Ø Tipo III da immunocomplessi Ø Tipo IV da sensibilità ritardata

ESEMPI DI REAZIONI ALLERGICHE Farmaco Penicillina Aspirina Rifampicina Reazione Shock anafilattico Orticaria Emolisi Chinidina Cefalosporine Penicillina Antibiotici, Anestetici Captopril Trombocitopenia Nefriti Malattia da siero Dermatite da contatto Anemia emolitica II III IV * Fenitoina Lupus eritematoso * * Autoimmune Tipo I I II

Esempi di reazioni avverse da farmaci su base immunologica Cute • Orticaria • Rash maculopapulare • Eritema nodoso • Eczema • Eruzione lichenoide • Vasculite • Sindrome di Stevens-Johnson • Necrolisi epidermica tossica Sangue • Trombocitopenia • Agranulocitosi • Anemia emolitica • Anemia aplastica Fegato • Epatite colestatica • Epatite epatocellulare Rene • Nefrite interstiziale • Glomerulonefrite Polmone • Polmonite (eosinofila, alveolare, interstiziale) Sistemiche • Anafilassi • Vasculiti • Malattia da siero • LES

Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche Anafilassi • Aspirina • Cefalosporine • Diclofenac • Penicilline • Streptochinasi • Cotrimossazolo • Suxametonio • Tiopentale • Tubocurarina Discrasie ematiche • Captopril • Clorpromazina • Penicilline • Sulfasalazina • Cotrimossazolo • Ac. Valproico • Ticlopidina Reazioni epatiche • Carbamazepina • FANS • Alotano • Fenitoina • ACE-inibitori • Amiodarone Reazioni cutanee • Carbamazepina • Penicilline • Lamotrigina • Fenitoina • Fenobarbitale • Fluorochinoloni

Reazioni immunologiche di tipo I o anafilattiche

Reazioni immunologiche di tipo II o citolitiche

Reazioni immunologiche di tipo III o da immunocomplessi

Reazioni immunologiche di tipo IV o da sensibilità ritardata

ANEMIA APLASTICA DA FARMACI Meccanismi immunologici • inibizione immuno-mediata della proliferazione e differenziazione emopoietica • danno del microambiente midollare • attivazione selettiva dei linfociti T citotossici • innesco processi di apoptosi delle cellule staminali CD 34+ • anticorpi circolanti Ig. G antieritroblasti ed antieritropoietina • fattori plasmatici Ig. G inibenti la crescita dei progenitori eritroidi (BFU-E, CFU-E) 35

Tempo di comparsa delle reazioni allergiche 0 -60 min Reazioni acute 1 -24 ore Reazioni subacute 1 g-varie settimane Reazioni ritardate Shock anafilattico Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre Esantema, porpora vascolare, pneumopatie agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da siero, angioite allergica Malattie di organo, dermatiti

Epidemiologia delle reazioni allergiche da farmaci Negli USA è stato calcolato che ci sono circa 1500 morti all’anno per anafilassi e che tra 2, 8 e 42, 7 milioni di americani sono a rischio di manifestare un episodio di anafilassi durante la loro vita (Curr Allergy Asthma Rep 2003; 3: 30 -5) 37

Reazioni avverse su base genetica Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci. IPER-REATTIVITA’ Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P 450 o di altri enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina, neuropatie da isoniazide) IDIOSINCRASIA Carenza di G 6 PD (anemia emolitica da agenti ossidanti) Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina) Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)

CITOCROMO P 450 (CYP) Ø La famiglia del gene P 450 si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di xenobiotici. Ø La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati. Ø A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Il prefisso CYP è seguito da un numero che indica la famiglia, da una lettera che indica la subfamiglia e da un secondo numero indicante il singolo isoenzima Ø Nell’uomo si conoscono attualmente: 17 famiglie, 42

Percentuale dei farmaci metabolizzati da parte dei principali isoenzimi del citocromo P 450 CYP 2 D 6 CYP 2 C 9 CYP 2 C 19 CYP 3 A 4, 5, 7 CYP 1 A 2 CYP 2 A 6 CYP 2 E 1 altri non identificati

Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del polimorfismo genetico del citocromo P 450 Enzima polimorfo Clearance diminuita Reazione avversa ↓ attivazione profarmaco CYP 2 C 9 Warfarin Fenitoina Tolbutamide FANS Emorragie Atassia Ipoglicemia Emorragie GI (? ) Losartan CYP 2 C 19 Diazepam Proguanil Sedazione CYP 2 D 6 Antid. Triciclici Antiaritmici SSRIs Cardiotossicità Aritmie Nausea Tramadolo Codeina

Ulteriori reazioni avverse da farmaci Farmacodipendenza: oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti, ……. Teratogenesi: ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin, fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo, …. . 42

FARMACODIPENDENZA Ø La dipendenza da una sostanza (che viene da questo punto di vista definita come droga) si caratterizza come un desiderio compulsivo e irrefrenabile di assunzione della stessa (dipendenza psichica). Ø La dipendenza fisica si manifesta attraverso la sindrome d’astinenza che compare quando non si assume più la droga. La sindrome d’astinenza si verifica dopo un certo periodo di tempo dall’ultima assunzione (variabile a seconda del tipo di droga) ed caratterizzata da una serie di eventi spiacevoli, anche gravi, tipici di ciascuna droga.

FARMACODIPENDENZA Ø La dipendenza fisica si instaura dopo un tempo variabile, anche in questo caso, a seconda del tipo di droga (ad esempio è più rapida con l’eroina) e della dose. Ø La dipendenza fisica è sempre accompagnata dal fenomeno della tolleranza, cioè dalla necessità di aumentare la dose della droga per ottenere l’effetto desiderato. Ø Esempi di farmacodipendenza: oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, alcool, cannabinoidi, cocaina, purganti

Malformazioni alla nascita causate da farmaci L’incidenza delle malformazioni congenite viene stimata intorno al 3 -4% Il 5% di queste sarebbero causate da sostanze chimiche Quelle da farmaci sarebbero poco meno del 1% Ogni anno in Italia potrebbero esserci 100 -200 casi di malformazioni da farmaci ?

Assunzione di farmaci in gravidanza % donne gravide Uso di farmaci 61 1 -3 farmaci 26 4 -6 farmaci 4 >7 farmaci 10 nessun farmaco

Farmaci e gravidanza Ø Gli effetti dei farmaci sull’embrione e sul feto sono difficilmente valutabili Ø Sperimentazione sugli animali insufficiente a definire il rischio per l’uomo Ø Studi epidemiologici (retrospettici e prospettici) carenti e di difficile attuazione

Problemi legati agli studi sugli animali Ø Differenza di specie Ø Sensibilità diversa in ceppi della stessa specie Ø Durata della gravidanza Ø SNC

Categorie di rischio dei farmaci in gravidanza. Classificazione della FDA Categoria A Studi controllati in donne non hanno dimostrato un rischio per il feto nel I trimestre di gravidanza, la possibilità di un danno fetale sembra remota. Esempi: ac. folico, levotiroxina, solfato di magnesio, vitamina B 1 o B 6 Categoria B Studi su animali non dimostrano un rischio per il feto e non ci sono studi controllati su donne; studi su animali dimostrano eventi avversi per il feto ma studi controllati su donne non hanno evidenziato tale rischio. Esempi: cefalosporine, clindamicina, diclofenac, enoxaparina, eritromicina, ketoprofene, naprossene, paroxetina, penicilline, ticlopidina 1

Categorie di rischio dei farmaci in gravidanza. Classificazione della FDA Categoria C Studi hanno dimostrato effetti embriocidi o teratogeni negli animali, ma non ci sono studi controllati su donne; mancano studi sia sulla donna che sugli animali. Esempi: acyclovir, albumina, aspirina, captopril, ciprofloxacina, digossina, eparina, ketorolac, nifedipina, paracetamolo, rifampicina Categoria D Esistono evidenze di rischio fetale umano, tuttavia i benefici, in certe situazioni, possono rendere accettabile l’uso del farmaco. Esempi: aminoglicosidi, amitriptilina, antitumorali, diazepam, lorazepam, enalapril (ed altri ACE-inibitori), litio, metamizolo, 2

Categorie di rischio dei farmaci in gravidanza. Classificazione della FDA Categoria X Studi sugli animali o sulle donne hanno dimostrato anormalità fetali o vi sono evidenze di rischio fetale in base all’esperienza sulle donne, il rischio supera chiaramente qualsiasi possibile beneficio. Esempi: contraccettivi orali, danazolo, diidroergotamina, estazolam, quanazepam. temazepam, fluvastatina, isotretinoina, misoprostol, nandrolone, pravastatina, ribavirina, simvastatina, vitamina A 3

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -1(Lancet 2000, 356: 1255 -9) Caratteristiche Correlate alla dose Collegate al mec. d’azione Comuni Tipo A Prevedibili (Augmented) Bassa mortalità Scoperte prima della commercializzazione Tipo B (Bizarre) Esempi Trattamento Sindrome seroton. Ridurre la dose o da SSRI sospendere il Effetti anticolinergici farmaco da triciclici Dispepsia da FANS Cefalea da nitroderivati Non correlate alla dose Shock anafilattico Non collegate al mec. d’azione da penicillina Non comuni Ipertermia maligna Imprevedibili da anestetici Alta mortalità Stevens-Johnson Scoperte dopo la da lamotrigina commercializzazione Emolisi da primachina Sospendere il farmaco ed evitarlo in futuro continua

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -2(Lancet 2000, 356: 1255 -9) segue Caratteristiche Tipo C (Chronic) Tipo D (Delayed) Esempi Trattamento Correlate alla dose e al tempo di somministrazione Correlate alla dose cumulativa del farmaco Non comuni Soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisisurrene da steroidi Ridurre la dose o sospendere gradualmente Ritardate In genere correlate alla dose Si manifestano dopo un tempo più o meno prolungato dalla sospensione del farmaco Non comuni Carcinogenesi Teratogenesi Discinesia tardiva Spesso non esiste trattamento continua

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci -3(Lancet 2000, 356: 1255 -9) segue Caratteristiche Da sospensione Tipo E Si manifestano subito (End of use) dopo la sospensione del farmaco Non comuni Tipo F (Failure) Inaspettato insuccesso terapeutico Correlate alla dose Spesso causate da interazioni tra farmaci Comuni Esempi Trattamento Sindrome da sospensione da steroidi od oppioidi Risomministrare il farmaco e sospenderlo gradualmente Inefficacia dei CO quando usati con induttori enzimatici (es. rifampicina) Aumento del dosaggio, considerare i farmaci concomitanti

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -1 - Relativi al farmaco Ø Caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche Ø Ø Dose Frequenza e via di somministrazione Durata della terapia Formulazione farmaceutica

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -2 - Relativi al paziente Ø Ø Ø Ø Età Sesso Gravidanza Gravità della patologia Patologie concomitanti-intercorrenti Allergie Predisposizioni genetiche

Età del paziente Ø I soggetti che, per la loro età, hanno un rischio maggiore di comparsa di reazioni avverse da farmaci sono: Ø il neonato Ø l’anziano (in particolare con età >75 anni) Ø Le cause del maggior rischio nel neonato sono dovute principalmente alla ridotta funzionalità epatica (metabolismo dei farmaci) e renale (eliminazione dei farmaci). Inoltre nel neonato si ha un minore legame dei farmaci alle proteine, e una barriera ematoencefalica più permeabile. Le stesse cause entrano in gioco per l’anziano con in più la presenza di patologie

Farmaci nei pazienti pediatrici Ø I bambini sono trattati con gli stessi farmaci degli adulti. Ø Pochissimi sono i farmaci testati in trial clinici su pazienti pediatrici. Ø La maggioranza dei farmaci commercializzati non sono autorizzati per l’uso nei bambini. Ø Questo comporta che spesso i medici devono prescrivere ai bambini farmaci “off-label”.

Reazioni avverse in pediatria In ospedale Autore Boston Coll. Pr. Rivista Anno Età Pediatr Clin North Am 1972 Children Ambito Tasso Pediatr Hosp 12. 7% Whyte & Greenan Acta Pædiatr Scand 1977 Children Pediatr Hosp 6. 5% Mitchell et al Am J Epidemiol 1979 Children Pediatr Hosp 16. 8% Aranda et al Dev Pharmacol Ther 1982 Newborns NICU 30% Choonara & Harris Arch Dis Child 1984 Children Pediatr Hosp 5. 6% Gill et al Acta Pediatr 1995 0 -16 ICU Uhari et al Pediatr Infect Dis J 1996 0 -15 Antimic. The. 10. 4% Buajordet I. et al Acta Paediatr 2002 Children Pediatr Hosp 7% 28%

Reazioni avverse in pediatria Nel territorio Autore Rivista Anno Età Tasso Kramer et al J Pediatr 1985 Children 9. 5% Woods et al Br Med J 1987 Children 9. 8% Cirko-Begovic et al Eur J Clin Pharmacol 1989 0 -7 Menniti-Ippolito et al Lancet 2. 7% 2000 Children 1. 5%

Reazioni avverse in pediatria Incidence of adverse drug reactions in pediatric in/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies (BJCP, 2001, 52: 77 -83) Meta-analisi su 17 studi prospettici in pediatria ® In Ospedale il 9. 53% (CI 6. 81 -12. 26) dei bambini ricoverati ha una ADR ® ® Il 2. 09% (CI 1. 02 – 3. 77) dei ricoveri in pediatria sono dovuti ad ADR ® ® Il 12. 29% di queste reazioni sono gravi Il 39. 3% di queste reazioni ha messo in pericolo di vita il paziente L’incidenza totale di ADR in pediatria nel territorio è di 1. 46% (CI 0. 7 – 3. 03)

Adverse drug reactions in childhood. A review of prospective studies and safety alerts (Clavenna A. e Bonati M. Arch Dis Child. 2009, Jun 15) Meta-analisi su 8 studi prospettici in pediatria Ø In Ospedale il 10. 9% (CI 4. 8 - 17. 00) dei bambini ricoverati ha una ADR Ø L’ 1. 8% (CI 0. 4 – 3. 2) dei ricoveri in pediatria sono dovuti ad ADR Ø La pelle ed il sistema gastrointestinale sono gli organi più comunemente colpiti Ø Antibiotici, farmaci antidepressivi e psicotropi sono i farmaci più frequentemente associati ad ADR

A proposito di antibiotici nei bambini…. …. . Database OMS della segnalazione spontanea: 2. 850. 991 segnalazioni di cui poco meno dell’ 1% dall’Italia. Ø Casi di shock anafilattico da antibiotici iniettabili 382 di cui 104 (27%) italiani. L’uso degli antibiotici iniettabili con nota in Italia (G. Traversa et al. ) Ø Uso notevolmente allargato con estrema variabilità regionale da 0, 3 DDD/1000 ab. /die del Nord al 1, 5 del Sud. Ø Uso nelle regioni del Nord superiore a quello di molti Paesi europei (Lancet 2001). Ø Diffusa inappropriatezza prescrittiva. Va sottolineato che il 15, 4% delle segnalazioni italiane di shock anafilattico da antibiotici iniettabili riguardavano bambini di età compresa tra 1 e 13 anni e che spesso le prescrizioni erano effettuate per

Reazioni avverse da farmaci negli anziani Ø Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti anziani, 16. 8% erano dovute ad una reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200, 000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841 -846, 1990) Ø La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata stimata intorno al 10%. (Geriatric Nursing, 16: 178 -207, 1995) Ø 35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più farmaci presentava almeno una ADR.

Ricoveri ospedalieri per ADR: una meta-analisi su 68 lavori (Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46 -54) *La differenza è statisticamente significativa (p<0. 0001)

Apparato gastrointestinale ed invecchiamento Ø L’invecchiamento è associato ad una diminuita capacità della mucosa gastrica a resistere ai danni, anche nelle persone sane Ø Un certo numero di fattori importanti per la citoprotezione (flusso sanguigno, prostaglandine, glutatione, bicarbonato, secrezione di muco) diminuiscono con l’età Ø Tali modificazioni possono essere responsabili dell’alterata funzionalità della mucosa gastrica e dell’aumentato rischio di ulcera peptica negli anziani, in particolare in associazione con l’uso di

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -1 Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo Patologie emorragiche Aspirina ↑ rischio Farmacodinamico Gastroenterite acuta CO Gravidanza indesiderata Inib. assorbimento Schizofrenia Corticosteroidi Aggravamento schizofrenia Farmacodinamico Asma β-antagonisti Broncospasmo acuto Farmacodinamico sanguinamento

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -2 Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione Ulcera peptica FANS Emorraggia GI Farmacodinamico Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap. Alteraz. sensibilità tissutale Infezioni oculari Corticosteroidi topici Esacerbazione infezione Farmacodinamico Iperuricemia Tiazidi Gotta Farmacodinamico Glaucoma Corticosteroidi sistemici ↑ pressione Farmacodinamico endoculare

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3 - Estrinseci addizionali Ø Ø Ø Ø Interazioni tra farmaci Autosomministrazione Interazioni con cibo/bevande Consumo di alcool Farmaci scaduti Conservazione del farmaco Inquinanti ambientali

INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322 0 -5 6 -10 11 -15 16 -20 Numero di farmaci prescritti

INTERAZIONI TRA FARMACI ® 6. 5% di pazienti ricoverati in ospedale ha un ADR da interazione tra farmaci ® (Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521 -5) ® Più di 2000 interazioni identificate ® Più di 15000 articoli pubblicati negli ultimi 30 anni ® Spesso scarsa informazione sulla rilevanza clinica e sull’impatto sulla salute pubblica ® Drug Interactions newsletter, N 183, 1999

INTERAZIONI TRA FARMACI ® Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici ® Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci ® Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente ® Il metabolismo da citocromo P 450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche

Inibizione enzimatica • I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono • • inibire recipro-camente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante. Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima. La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo. L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere L’inibizione enziamtica in genere termina più rapidamente ritardata. dell’induzione.

Induzione enzimatica • Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che • • determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori. Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia. Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un

Meccanismo della tossicità epatica da paracetamolo Sulfoconiugati (30%) Glucuroconiugati (55%) Digiuno/malnutrizione PARACETAMOLO (4 -6%) Digiuno/malnutrizione CYP 2 E 1 NAPQI Diabete, induzione enzimatica (es. alcool o isoniazide) Glutatione Digiuno/malnutrizione (N-acetil-benzochinone imina) Necrosi epatica Cisteina + ac. mercapturico

INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI • INIBITORI • Nefazodone • Amiodarone • Antimicotici imidazolici • INDUTTORI • Alcuni farmaci anti-HIV • Carbamazepina • Cimetidina • Fenobarbital • Macrolidi (NO azitr. ) • Fenitoina • Isoniazide • Rifampicina/rifabutina • Fluorochinoloni • Erba di San Giovanni • Alcuni SSRI • Inibitori pompa proton. • Chinidina

Interazioni più frequentemente responsabili di ricovero ospedaliero ® ACE inibitori/potassio (3332) ® Teofillina/macrolidi (2336) ® Antidepressivi triciclici/SSRI (1250) ® Digitale/macrolidi (1009) Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112 -20

IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE DI RISCHIO PER LE INTERAZIONI ® 56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti ® Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112 -20 ® Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione aumentava con il numero di medici prescrittori ® Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica farmacia ® Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174 -84

L’AUTOPRESCRIZIONE ………. . ® Gli anziani usano in media 2 -6 farmaci prescritti e da 1 a 3, 4 medicinali non prescritti ® Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449 -61 ® 76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti ® Correlazione con l’età del paziente e con il numero dei farmaci prescritti ® OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze ® Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129 -34

L’AUTOPRESCRIZIONE ………. . ® Il 7% delle vendite di farmaci sono dovute ad automedicazione ®I farmaci da banco sono responsabili di più del 10% delle ospedalizzazioni da ADR ® Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono da farmaci da banco ® IUPHAR Newsletter 2000, 54

L’AUTOPRESCRIZIONE ………. . ® In Italia nel 2001 sono state vendute 304 milioni di confezioni di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC) ® Tale numero rappresenta il 20% del totale delle confezioni vendute ® La spesa sostenuta per I farmaci da automedicazione è stata nel 2001 di 1. 705 milioni di euro, pari al 9, 9% della spesa farmaceutica totale Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”. Rapporto nazionale 2001 (Os. Med su dati IMS Health)

Gravidanza indesiderata in una donna che assumeva contraccettivi orali ed iperico (Schwarz UI et al. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 112 -113 Donna, 36 anni, depressa ed ipercolesterolemica, in terapia da 2 anni con fluvastatina (20 mg/die ), da 8 anni con diversi antidepressivi (sia SSRI che TCA) e da 1 anno con una combinazione di estradiolo e dienogesterolo (a scopo anticoncezionale). Cessa di assumere fluvastatina e AD ed inizia ad assumere un farmaco da banco a base di iperico (1700 mg/die). Dopo 3 mesi si presenta al ginecologo sospettando una gravidanza inaspettata che venne confermata dall’ecografia. Viene eseguito un aborto terapeutico di un feto sano di 144 grammi e di 17 settimane.

Perché le reazioni avverse possono essere difficili da identificare?

Perché le ADR possono essere difficili da identificare Ø Perchè non avvengono in tutti i pazienti che prendono un farmaco ma possono essere anche molto rare Ø Perchè quasi sempre causano una malattia che può avere altre cause (reazioni aspecifiche)

REAZIONI AVVERSE DA FARMACI – Definizioni ADR SPECIFICA La reazione ha come unica causa un determinato farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause. Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololo. ADR ASPECIFICA La reazione oltre che provocata da un farmaco può avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause. Esempio: diarrea da antibatterici. La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche

Esempi di patologie con un’alta frazione di casi dovuti ai farmaci Stima dei casi correlati ai farmaci (%) Necrolisi epidermica tossica 80 Agranulocitosi 70 Eritema multiforme 50 Anafilassi 45 Emorragia GI 30 Anemia aplastica 20 Asma 10 Uremia (cronica) 10 Pancreatite acuta <10 Cadute traumatiche 7 Incidenti d’auto 2 -6 Patologia

INCIDENZA DELLE REAZIONI AVVERSE DA FARMACI: TERMINOLOGIA Scala suggerita dal CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) N. ADR/n. esposti Molto frequente > 1/10 Frequente > 1/100 Non frequente < 1/100 Rara < 1/1000 Molto rara < 1/10000

Numbers of Exposed Patients Needed to Detect Adrs Expected incidence of adr Required number of conditions to detect signal 1 1 1 in 100 in 200 in 1, 000 in 2, 000 in 10, 000 No background incidence…. 300 600 3, 000 6, 000 30, 000 2 480 900 4, 800 9, 600 48, 000 3 650 1, 300 6, 500 13, 000 65, 000

Evento avverso Reazione avversa Diagnosi differenziale

Causality assessment Evento avverso Reazione avversa

Causality assessment Ø Quanto è probabile che questo farmaco abbia causato questo problema in questo paziente? Diagnosi differenziale (le ADR sono quasi sempre aspecifiche)

ADR come diagnosi differenziale non semplice Sintomatologia clinica simile prodotta da farmaci diversi e da cause non farmacologiche. ADR differenti prodotte dallo stesso farmaco. Fattori (età, abitudini prescrittive, ecc. ) che modificano la possibilità di un farmaco di produrre ADR. Impossibilità di provare il nesso causale in un solo paziente. Eziologia, fisiopatologia e frequenza di molte ADRs sono ancora ignote. Evans. Yale J Biol Med, 1976

Alcune patologie dove sospettare i farmaci come fattore causale Patologie GI: ulcere, emorragie, perforazioni, coliti, pancreatiti Patologie epatiche e biliari: colelitiasi, encefalopatia epatica, epatiti non virali Patologie cardiovascolari: infarto miocardio, angina, tromboembolismo, ipertensione, ipotensione, edemi, aritmie vent. , blocco A-V, ischemia periferica Patologie respiratorie: asma-broncospasmo, Patologie renali: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, iperpotassiemia, IRA Patologie SNC e psichiatriche: vertigini, parkinsonismo, acatisia, cefalea, ansietà, insonnia, depressione Altre: osteoporosi, glaucoma, cataratta, sordità, impotenza, diminuzione libido, tumori (es. endometrio, mammella)

Da evento avverso a reazione avversa ü Plausibile intervallo temporale tra evento e somministrazione del farmaco ü Evento spiegabile sulla base del meccanismo d’azione del farmaco ü Evento già decritto per farmaci della stessa classe ü Evento non spiegabile in base allo stato di malattia del paziente o in base ad altri farmaci assunti ü Dechallenge (ed eventuale rechallenge) positivo Trontell NEJM 2004: 315; 14

Dall’evento avverso alla reazione avversa Evento avverso Reazione avversa Criteri d’imputabilità: Ø Associazione temporale Ø Assenza di alternative Ø Meccanismo d'azione Ø Dose-risposta Ø Effetto di classe Ø Dechallange Ø Rechallange

Si possono evitare le ADR?

Percentuale ADR prevenibili dalla letteratura % Leendertse et al. Arch Intern Med 2008 47 Davies et al. PLo. S ONE 2009 50 Franceschi et al Drug Safety 2008 77 Gurwitz et al. JAMA 2003 43 Pirmohamed M et al. BMJ 2004 72 Corral Baena S et al. Farm Hosp 2004 57 Temple ME et al. Drug Saf 2004 21

1. Eventi avversi che non sono reazioni avverse a medicine 2. ADR (non da errori) 3. ADR (causate da errori) 4. Errori medici che non hanno causato ADR 5. Errori medici che non hanno causato danno 1+2+3+4=tutti gli eventi avversi in persone che prendono farmaci 2+3= reazioni avverse da farmaci (ADR) 3+4+5=errori medici

ADR prevenibili ü Uso non appropriato ü FANS ü Antibiotici ü Allopurinolo ü Mancato riconoscimento delle ADR (cascata prescrittiva – si tratta una ADR somministrando un nuovo farmaco)

Rapporto Osmed 2008

Consumo dei FANS in Italia dal 2000 al 2008

Represcription of penicillin after allergic-like events (Apter AJ et al. J Allergy Clin Immunol 2004) 48. 5% OR= 11. 2 (95%CI 8. 6 -14. 6)

vd Linden, et al. Arch Intern Med 2006

Esiti a lungo termine di un intervento “formativo” nella medicina generale PARTECIPANTI: 210 medici dell’area metropolitana di Adelaide (Australia) (79% MMG; 21% specialisti) INTERVENTO: Incontri formativi sull’uso appropriato dei FANS RISULTATI: Rispetto all’area di confronto è stata osservata una riduzione del 28% nell’uso dei FANS. Nei primi 5 anni di intervento è stata rilevata una riduzione del 70% dei ricoveri da disturbi GI negli ospedali della zona. Med J Aust. 1999 May 17; 170(10): 471 -4

La cascata prescrittiva 1997, Rochon, BMJ

La cascata prescrittiva Ø E’ spesso causa della politerapia soprattutto nell’anziano Ø Alcuni esempi: FANS Ipertensione terapia antiipert. Idroclorotiazide gotta FANS altro antiipertensivo. Macrol. o fluoroc. aritmia antiaritmico

JAAD Volume 58, Issue 1, Pages 25 -32 (January 2008) Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel ü Bassa frequenza (0, 4 -1, 2 casi per milione di popolazione) ü Alto tasso di mortalità (fino al 40%) ü Spesso legata a farmaci

Ecco qua. La pillola rossa è per la sua malattia, quella blu è per gli effetti avversi della rossa e quella verde per gli effetti avversi della blu!

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