Facolt di Medicina e Chirurgia Universit degli Studi

Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Verona Anno Accademico 2014 -15 Corso di Farmacologia “Chemioterapia: principali classi di farmaci - 1 -” Prof. Roberto Leone

Produzione mondiale di antibiotici

ANTIBATTERICI -LATTAMICI Con questa denominazione si raggruppano le seguenti classi di antibatterici: Ø Penicilline (scoperta da Fleming nel 1928 e sviluppata da Florey e Chan 10 anni dopo) Ø Cefalosporine Ø Carbapenemi Ø Monobattami

Caratteristiche comuni dei beta-lattamici Ø Struttura chimica con presenza anello beta-lattamico Ø Meccanismo d’azione (inibizione sintesi parete cellulare) Ø Attività battericida Ø Allergia crociata Ø Farmacocinetica rapida Meccanismi di resistenza ai beta-lattamici Ø Produzione di enzimi (beta-lattamasi) che inattivano il farmaco Ø Modificazioni delle proteine batteriche legano il farmaco

Antibiotici Beta-Lattamici Penicilline e Cefalosporine

β-lattamasi L’anello β-lattamico è il punto debole degli antibiotici βlattamici e il legame CO-N è spezzato da aluni enzimi (βlattamasi) conseguente produzione di acido penicilloico inattivo. I diversi microrganismi elaborano distinte β-lattamasi, anche se la maggior parte dei batteri produce una sola forma dell’enzima. La specificità di substrato di alcuni di questi enzimi è relativamente ristretta, per questo motivo alcuni di questi enzimi sono spesso definiti penicillinasi o cefalosporinasi; altri enzimi ad ampio spettro d’azione sono meno discriminanti e possono idrolizzare differenti antibiotici β-lattamici.

Alcune molecole sono in grado di legarsi alle β-lattamasi inattivandole e prevenendo, così la distruzione degli antibiotici β-lattamici. L’acido clavulanico ed il sulbactam hanno una debole attività antimicrobica intrinseca, ma sono inibitori suicidi (formano un legame irreversibile) delle β-lattamasi. Modello strutturale delle β-lattamasi. L’esame cristallografico suggerisce un ruolo importante del residuo 244. L’arginina che occupa questo sito sembra essere critica per il legame agli antibiotici e per la capacità degli inibitori suicidi di inattivare l’enzima.

Le -lattamine inibiscono sintesi della parete celulare batterica • Inibiscono irreversibilmente gli enzimi coinvolti nella fase finale della sintesi della parete • Si tratta degli enzimi che mediano la formazione dei ponti peptidici leganti i petptidoglicani adiacenti • L’anello -lattamico dei farmaci è strutturalmente simile al substrato dell’enzima • Il legame inibetente l’attività enzimatica è di tipo competitivo

Il monomero del Peptidoglicano NAM= N-Acetil muramico NAG= N-Acetil glucosoammina,

LA SINTESI del PEPTIDOGLICANO La sintesi del peptidoglicano avviene in 3 tappe 1. Sintesi dei precursori nel citoplasma 2. Trasporto dei precursori attraverso la membrana citoplasmatica 3. Inserimento dei precursori nella parete cellulare

Rosso: inibitori prima tappa Verde: inibitori seconda tappa Blu: inibitori terza tappa

Le β-lattamine: inibiscono le penicillin binding proteins coinvolte nella transpeptidazione.

Meccanismo d’azione dei beta-lattamici Bersaglio molecolare: Transpeptidasi, enzima che interviene nella formazione dei legami crociati del PEPTIDOGLICANO

SUDDIVISIONE, IN BASE ALLO SPETTRO D’AZIONE, DELLE PRINCIPALI PENICILLINE Gruppo I: Penicillina G (spettro d’azione ristretto cocchi G+, via parenterale) Benzilpenicillina potassica (generico) Benzilpenicillina benzatinica (generico) Inattivata dalle beta-lattamasi batteriche è ancora efficace per infezioni sostenute da streptococchi (inclusi pneumococchi), gonococchi e meningococchi, tuttavia emergono sempre di più ceppi resistenti. Da tempo non è più farmaco di scelta per la meningite pneumococcica. La penicillina ritardo (benzatinica) è una formulazione deposito a lento assorbimento particolarmente utile nella terapia della sifilide (Treponema pallidum), si utilizza anche pe la profilassi della febbre reumatica; va somministrate esclusivamente per via i. m.

SUDDIVISIONE, IN BASE ALLO SPETTRO D’AZIONE, DELLE PRINCIPALI PENICILLINE Gruppo II: Penicilline ad attività antistafilococcica (resistenti alle beta-lattamasi stafilococciche) Oxacillina (Penstapho®, im - ev) Flucloxacillina (Flucef®, Pantaflux®, ecc. , os - im - ev) L’unica indicazione per il loro uso sono le infezioni causate da stafilococchi resistenti alla penicillina G. Problema rilevante è l’insorgenza in Ospedale di ceppi di S. aureus meticillino resistenti (MRSA) che rendono inefficace il loro uso Non più presenti in commercio in Italia: Meticillina Cloxacillina

SUDDIVISIONE, IN BASE ALLO SPETTRO D’AZIONE, DELLE PRINCIPALI PENICILLINE Gruppo III: Aminopenicilline (spettro d’azione ampio cocchi G+ e G-) Ampicillina (generico, Amplital®, os - im - ev) Amoxicillina (generico, Velamox®, Zimox®, ecc. , os - iniettabile) Bacampicillina (generico, Bacasint®, ecc. , os) Sono inattivate dalle beta-lattamasi. Molti stafilococchi, ceppi di E. coli e ceppi di H. influenzae sono pertanto resistenti. Non dovrebbero essere utilizzate nei pazienti ospedalizzati senza aver effettuato dei test di sensibilità. Poiché sono sensibili alle -lattamasi si trovano anche in associazione con gli inibitori delle -lattamasi: Ampicillina+Sulbactam (generico, Unasyn®, Loricin®, Bethacil®) Amoxicillina+Ac. clavulanico (generico, Augmentin®, ecc. )

Differenze tra ampicillina e amoxicillina Parametri Attività verso - Pneumococchi - H. pylori - Salmonella - Shigella Biodisponibilità orale Influenza del cibo sulla biodisponibilità Concentrazione saliva Concentrazione urine Comparsa di diarrea Ampicillina Amoxicillina ++ + ++/+++ +++ + 40 % 90 % diminuita bassa alta frequente immodificata alta molto alta rara

SUDDIVISIONE, IN BASE ALLO SPETTRO D’AZIONE, DELLE PRINCIPALI PENICILLINE Gruppo IV: Ureidopenicilline (ampio spettro espanso verso P. aeruginosa, via parenterale) Mezlocillina (Baypen®) Piperacillina (generico, Farecillin®, ecc. ) In associazione con inibitori beta-lattamasi Piperacillina + tazobactam (generico, Tazocin®, ecc. , iniettabile) La piperacillina è la più attiva verso lo P. aeruginosa, l’aggiunta del tazobactam la rende efficace anche verso i ceppi resistenti alle ureidopenicilline; il suo spettro d’attività è comparabile a quello dei carbapenemi. Si ricorda che nelle setticemie da Pseudomonas (in particolare se presente neutropenia o endocardite) queste penicilline dovrebbero essere somministrate in associazione con aminoglicosidi.

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE Reazioni allergiche in ordine decrescente di frequenza (incidenza complessiva tra 1 e 10%): Ø Eruzioni maculopapulari Ø Orticaria Ø Febbre Ø Broncospasmo Ø Dermatiti Ø Angioedema Ø Vasculiti Ø Sindrome di Lyell e Stevens-Johnson Ø Shock anafilattico (circa 0, 004 -0, 04%)

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE Altre reazioni avverse Ø Diarrea (2 -5%) Ø Disturbi elettrolitici Ø Convulsioni, allucinazioni, coma (raramente ad alte dosi) Ø Neutropenia (1 -4%) Ø Aumento enzimi epatici Ø Insufficienza epatica acuta Ø Nefriti interstiziali (1 -2%) soprattutto con la meticillina che non viene più usata per questo

Expert Opin. Drug Saf. (2009)

CLASSIFICAZIONE DELLE PRINCIPALI CEFALOSPORINE Prima generazione Attive contro molti cocchi gram-positivi (non enterococchi o S. aureus meticillino-resistente), E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis. Sono inattivate dalle beta-lattamasi. Sono state rimpiazzate dalle cefalosporine più recenti. La cefazolina è utile nella profilassi antibiotica pre-operatoria (chirurgia pulita o pulita-contaminata). Principio attivo (in grassetto i più utilizzati) Via somm. Emivita (h) Intervallo somm. (h) Cefalotina (generico) ev, im 0, 6 4 -6 Cefazolina (generico, Cefamezin®, ecc. ) ev, im 1, 8 6 -8 Cefatrizina (Trizina®) os 1, 5 6 -8 Cefalexina (Keforal®, Ceporex®) os 0, 9 6

CLASSIFICAZIONE DELLE PRINCIPALI CEFALOSPORINE Seconda generazione Allargamento dello spettro ad alcuni batteri gram-negativi (es. H. influenzae, Neisseria, Citrobacter diversus) più attive verso enterobatteriacee. Maggiore resistenza alle beta-lattamasi. Cefuroxima utile nelle infezioni respiratorie (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis). Cefuroxima e cefamandolo utilizzate nella profilassi chirurgia ortopedica. Via somm. Emivita (h) Intervallo somm. (h) Cefamandolo (generico, Cefam®) ev, im 0, 8 4 -6 Cefoxitina (Mefoxin®, ecc. ) ev, im 0, 8 6 im 1, 5 6 -8 -12 ev, im, os 1, 3 8 -12 ev, im 4, 4 24 os os 0, 7 1 -2 8 12 -24 Principio attivo (in grassetto i più utilizzati) Cefmetazolo (Metafar®) Cefuroxima (generico, Curoxim®, Oraxim®, ecc. ) Cefonicid (genericoc, Cefodie®, ecc. ) Cefaclor (generico, Panacef®, ecc. ) Cefprozil (Cronocef®, Rozicef®)

CLASSIFICAZIONE DELLE PRINCIPALI CEFALOSPORINE Terza generazione Più attive delle cefalosporine di seconda contro gli enterobacilli gram negativi compresi quelli di origine nosocomiale. Possiedono anche una moderata attività contro gli anaerobi (a parte la ceftazidima). La ceftazidima ha scarsa attività contro i gram-positivi Via somm. Emivita (h) Intervallo somm. (h) ev, im 1 6 -12 Cefoperazone (Dardum®) im 2, 1 12 Ceftizoxima (Eposerin®) ev, im 2 12 Ceftriaxone (generico, Rocefin®, ecc. ) ev, im 8 24 Ceftazidima (generico, Glazidim®, ecc. ) ev, im 1, 8 8 -12 Cefodizime (Diezime®, ecc. ) ev, im 2, 5 -4 12 -24 Cefixima (generico, Cefixoral®, ecc. ) os 3 -4 12 Cefpodoxima (Cefodox®, ecc. ) os 12 Cefditoren (Glasion®, Redeguan®) os 12 Ceftibuten (Cedax®, Isocef®) os Principio attivo (in grassetto i più utilizzati) Cefotaxima (generico, Zariviz®, ecc. ) 2, 5 12 -24

CLASSIFICAZIONE DELLE PRINCIPALI CEFALOSPORINE Quarta generazione Spettro simile a quello della terza con buona attività sullo Pseudomonas, enterobacteriacee, S. aureus, S. Pneumoniae. Utilizzato nelle infezioni nosocomiali Principio attivo (in grassetto i più Via somm. Emivita (h) utilizzati) Cefepime (Cepim®, ecc. ) ev, im 2, 4 Intervallo somm. (h) 12

Antimicrobial spectrum of cephalosporins Generation of cephalosporins Active towards Grampositive bacteria Stability towards betalactamase Gram. Staphylo Gramnegative cocci negative bacteria І +++ +/- ++ - ІІ ++ +/- ІІІ + +++ + + ІV ++ ++ ++

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE Reazioni allergiche Stesso tipo di reazioni delle penicilline. Non è raccomandabile somministrare una cefalosporina ad un paziente che ha avuto una grave reazione allergica da penicillina per il fenomeno dell’allergia crociata. Gli studi immunologici dimostrano una frequenza di allergia crociata del 20%, gli studi clinici indicano invece una frequenza più bassa (circa 1%).

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE Altre reazioni avverse Ø Diarrea, irritazione tratto GI Ø Ipoprotrombinemia (con possibili emorragie) Ø Trombocitosi (2 -5%) Ø Neutropenia (< 1%) Ø Alterazioni test epatici (1 -7%) Ø Nefriti interstiziali (rara) Ø Flebiti Ø Encefalopatia (allucinazioni, coma) rara

ALTRI ANTIBATTERICI BETA-LATTAMICI CARBAPENEMI Meropenem (generico, Merrem®, parenterale); Ertapenem (Invanz®) Imipenem+cilastatina (generico, Tenacid®, Tienam®, parenterale) Sono gli antibatterici con lo spettro d’azione più ampio disponibile che include G+ e G- aerobi ed anaerobi. La cilastatina è un inibitore delle deidropeptidasi, enzimi che a livello del rene inattivano l’imipenem provocando la produzione di metaboliti nefrotossici (questo non avviene con il meropenem). 50% dei pazienti allergici alle penicilline lo sono anche ai carbapenemi. Convulsioni, dose correlate o in pz con insufficienza renale o meningiti, sono più frequenti con l’imipenem che con il meropenem che può essere utilizzato nel trattamento delle meningiti batteriche. Altre ADR includono nausea, vomito, diarrea e anormale funzionalità epatica. Resistenza ai carbapenemici si è sviluppata in ceppi meticillino-resistenti di Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia. I carbapenemi sono da utilizzare nelle infezioni nosocomiali gravi.

ALTRI ANTIBATTERICI BETA-LATTAMICI MONOBATTAMI Aztreonam (Primbactan®, parenterale) Attività esclusiva verso batteri G- incluso lo Pseudomonas. Inefficace contro G+ e anaerobi. Non va utilizzato in terapia empirica. Può essere un alternativa in pazienti allergici a penicilline e cefalosporine in quanto provoca raramente ipersensibilità anche crociata. Può dare occasionali disturbi epatici, altre reazioni avverse sono rare.

ALTRI ANTIBATTERICI CHE AGISCONO SULLA PARETE (Vanco-Teico)o SULLA MEMBRANA (Dapto) CELLULARE GLICOPEPTIDI Vancomicina (generico, Vancotex®, ecc. , os e infusione ev) Attività esclusiva verso batteri G+ in particolare stafilococchi. E’ irritante per i tessuti e quindi provoca flebiti. Raramente ototossicità e nefrotossicità. Tra le reazioni più comuni c’è la sindrome dell’uomo rosso o del collo rosso, legata a rilascio di istamina (evitabile prolungando il tempo di infusione) Teicoplanina (Targosid®, parenterale) Simile alla vancomicina, lunga emivita generalmente si somministra una volta al giorno LIPOPEPTIDI Daptomicina (Cubicin®, infusione ev) Spettro d’azione simile alla vancomicina, ma attiva anche su enterococchi e ceppi di S. aureus resistenti alla vancomicina.

Meccanismo d’azione Vancomicina

Ling LL et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 2015; 517: 455 -9

«An extract from a new species of b-proteobacteria provisionally named Eleftheria terrae showed good activity» The structure of teixobactin and the predicted biosynthetic gene cluster.

How Do Antibiotics Inhibit Protein Synthesis? • BIND TO RIBOSOMES • PREVENT PEPTIDE CHAIN FORMATION – peptide bond formation – Translocation – movement of ribosomes along m. RNA) • For most antibiotics selective activity for bacterial versus mammalian cells occurs since mammlian ribosomes are 80 S and do not generally split into subunits. – Exceptions – Chloramphenicol (inhibits mammlian mitochondrial protein synthesis in bone marrow precursor cells) and tetracyclines

Antibacterial medications that inhibit protein synthesis • Macrolides: bind 50 S subunit and prevents continuation of protein synthesis • Aminoglycosides: bind to 30 S subunit causing it to distort and malfunction; blocks initiation of translation • Tetracyclines: bind to 30 S subunit blocking attachment of t. RNA

Classificazione dei macrolidi NATURALI SEMISINTETICI Eritromicina Oleandromicina Spiramicina Josamicina Midecamicina Roxitromicina Claritromicina Fluritromicina Diritromicina Azitromicina (azalidi) Miocamicina Rokitamicina Telitromicina (ketolidi)

Macrolides 12 -membered ring 16 -membered ring (methymycin) 14 -membered ring (spiramycin) 15 -membered ring (AZITHROMYCIN) Natural erythromycin A, B, C, etc. Semi-synthetic clarithromycin dirithromycin flurithromycin roxithromycin Ketolides (Telithromycin)

MACROLIDI ERITROMICINA (generico, Eritrocina®) CLARITROMICINA (generico, Klacid®, Macladin®, ecc. ) AZITROMICINA (generico, Azitrocin®, Zitromax®, ecc. ) MIOCAMICINA (Macroral®, Miocamen®, Miokacin®) JOSAMICINA , SPIRAMICINA, ROXITROMICINA, FLURITROMICINA KETOLIDI TELITROMICINA (Ketek®, os) spettro d’azione similare ai macrolidi ma esteso a comprendere anche ceppi macrolidiresistenti. Il profilo di tossicità è simile ai macrolidi con qualche problema emergente a livello visivo ed epatico.

MACROLIDI E KETOLIDI Ø Antibatterici ad ampio spettro, attivi sia contro i batteri G -positivi che i G-negativi, con particolare attività nei confronti di micoplasmi e Legionella. Eritromicina con minore attività rispetto agli altri farmaci del gruppo Ø Generalmente somministrate per via orale anche se ci sono preparazioni parenterali. Ø Sono di prima scelta nelle: § Polmoniti da micoplasma o Legionella; § Infezioni da clamidia § Difterite § Pertosse Ø Sono di seconda scelta in molte infezioni dove le penicilline sono di prima scelta.

SPETTRO D’AZIONE MACROLIDI GRAM- POSITIVI GRAM- NEGATIVI Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes gruppo A Streptococcus gruppo D Streptococcus spp. Corynebacterium diphteriae Listeria monocytogenes Clostridium perfrigens Clostridium spp. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Neisseria meningitidis Neisseria gonorrheae Haemophilus influenzae Bordetella pertussis Branhamella (Moraxella) catharralis Bacteroides fragilis Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Campylobacter fetus Legionella pneumophila Helicobacter pylori (claritromicina) Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma spp. (no hominis) Ureaplasma urealyticum Chlamydia psittaci Chlamydia trachomatis Micobatteri atipici (MAC) Toxoplasma gondii Borrelia Simile a PENICILLINA G, allargato a : AZIONE: batteriostatica Mycoplasma , Chlamydia, Campylobacter, Legionella Micobatteri (claritromicina)

Macrolidi Spettro Eritromicina Claritromicina Azitromicina Similarità Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila Differenze: Haemophilus influenzae: Azitromicina e claritromicina hanno copertura eritromicina non ha copertura reale

PHARMACODYNAMICS Comparison among macrolide antibiotics Mode of action Mainly bacteriostatic (bactericidal at high concentrations) Mechanism of action Inhibition of protein synthesis at 50 S ribosome Modes of resistance - Ribosomal methylation (MLS resistance) - Efflux system Activity Time-dependent Erythromycin PK-PD correlation T > MIC PAE Concentration-dependent Clarithromycin Azithromycin Ketolides PEAK/MIC AUC/MIC Generally persistent Blumer JL, Pediatr Infect Dis J, 1999, modified

Principali parametri farmacocinetici dei macrolidi Parametro Eritromicina Roxitromicina Claritromicina Azitromicina Biodisponibilità (%) < 20 60 55 37 0, 6 - 3, 2 7 - 11, 8 0, 9 - 3, 5 0, 2 - 0, 4 Legame farmaco-proteico (%) 65 - 90% > 90% 65 - 70% 12 - 50% t 1/2 (h) 1, 5 - 3 9 - 13 4. 2 5. 6 4 -5 29, 5 >40 3, 9 Conc. tonsilla (mg/Kg) 0, 9 - 1, 4 1, 8 - 2, 7 5, 3 - 6, 7 7, 4 - 14, 2 Tessuti/siero 0, 5 - 3, 0 0, 2 - 3, 0 1, 0 - 7, 0 1, 0 - >30, 0 Cmax (mg/l) Conc. Polmone (ELF) (mg/Kg) Posologia (mg/h) 250/6 -500/12 150 -300/12 -24 500/12 500/24

Tissue and serum pharmacokinetics of azithromycin following oral administration of 500 mg once daily for 3 days. Foulds G, . J Antimicrob Chemother. 1993 EBM 08

Tissue Concentration (IF) of Azithromycin in Infected and Uninfected Thigh in the Same Animal AUC = 3528 vs 4398 P<0. 01 Scaglione et al. ICAAC 2006.

Azione antinfiammatoria dei Macrolidi Int J Antimicrob Agents (2008)

MACROLIDI – REAZIONI AVVERSE Ø I Macrolidi sono tra gli antibatterici più sicuri, il problema più frequente è rappresentato dalle reazioni gastrointestinali (più frequenti con l’eritromicina rispetto ad azitromicina e claritromicina). Ø Reazioni gastrointestinali § Nausea § Vomito § Dolore addominale § Diarrea

MACROLIDI – REAZIONI AVVERSE Ø Reazioni allergiche § Febbre § Eosinofilia § Eruzioni cutanee Ø Altre Reazioni Rare § Reazioni epatiche § Aritmie (con uso e. v. ) § Perdita transitoria dell’udito (con alte dosi) § Alterazioni del gusto e dell’olfatto (claritromicina) Ø Per evitare tromboflebiti da eritromicina quando somministrata per e. v. è bene diluire la dose in almeno 250 ml ed evitare infusioni rapide (infondere in 45 -60 minuiti).

INTERAZIONI CON I MACROLIDI Ø I macrolidi, essendo degli inibitori enzimatici, interferiscono con il metabolismo di con molti farmaci (sotto sono riportati alcuni esempi) con grave rischio di tossicità. § § § Verapamil Warfarin Terfenadina Carbamazepina Metilprednisolone Ciclosporina Simvastatina Quetiapina Fluconazolo Taladafil Cotrimoxazolo Ecc. ecc.

AMINOGLICOSIDICI INIBITORI SINTESI PROTEICA

AMINOGLICOSIDI Ø STREPTOMICINA (farmaco a denominazione generica) Usi clinici: tubercolosi (farmaco di prima scelta) Ø GENTAMICINA (generico, Gentalyn®, Gentomil®) Ø TOBRAMICINA (generico, Bramicil®, Nebicina®, Tobi®) Ø NETILMICINA (Zetamicin®) Ø AMIKACINA (generico, Amikan®, ecc. ) Uso sistemico: gravi infezioni ospedaliere da gram negativi. Esistono anche formulazioni per uso topico (colliri, ecc. ) Ø NEOMICINA (Cicatrene®, ecc. ), PAROMOMICINA (Humatin®, Kaman®) Uso topico per infezioni cute e mucose (neomicina) o come disinfettante intestinale (paramomicina). La neomicina è in commercio solo in associazione con corticosteroidi e/o altri antinfettivi.

AMINOGLICOSIDI Ø Battericidi, inibitori della sintesi proteica. Ø Sono più tossici di altre classi di antibatterici, tuttavia sono utili nel trattamento di infezioni causate da batteri aerobi gram negativi. Ø Non sono assorbiti per via orale, pertanto si somministrano per via parenterale, tranne quando si tratta o previene un infezione gastrointestinale (uso topico della via orale Ø T 1/2: 1, 5 -2, 5 h; legame farmaco-proteico <30% Ø Scarsa penetrazione SNC) Ø Eliminati immodificati nelle urine, dose da modificare in presenza di insufficienza renale

Spettro d’azione degli aminoglicosidi AMPIO • Batteri gram-negativi (escherichia coli, salmonella, klebsiellain particolare K. рneumoniae, proteus, iersinia, brucella, campilobacter, helicobacter, serratsia, shigella ecc. ). • Alcuni gram-positivi, tra cui stafilococchi resistenti ad altri antibiotici

Indications for usage of aminoglycosides - at the beginning stage of infectious processes of unknown ethiology and severe complexity (combined with betalactamase); - considerable purulent-inflammatory component of heavy infections (peritonitis, sepsis, mediastinitis, abscesses and flegmones of soft tissues); - acute attack of chronical purulent-inflammatory diseases, including secondary immune defficiency; - early stage of development of secondary bacterial meningitis; - bacterial endocarditis; - infections of urinary tracts; - for prophilaxis of postoperative pustural complications (combined with beta-lactamase antibiotics, metronidazole or other antianaerobe drugs); - skin infections and subcutaneous fat tissue infections, burns.

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA AMINOGLICOSIDI Ø OTOTOSSICITÀ (circa 25%) Sia vestibolare (equilibrio) che cocleare (udito). Possono verificarsi anche danni irreversibili. I toni alti sono i primi a non essere distinti, è consigliabile effettuare esami audiometrici durante terapia con aminoglicosidi. Ø NEFROTOSSICITÀ (8 -26%); quasi sempre reversibile. La dose degli aminoglicosidi va ridotta in relazone alla clearance della creatinina Ø BLOCCO NEUROMUSCOLARE In particolare nei pazienti con myasthenia gravis. Ø DISFUNZIONI NERVO OTTICO (rare) Ø DERMATITE DA CONTATTO Attenzione nel maneggiare gli aminoglicosidi, in particolare se si è soggetti allergici. Ø CONTROINDICATE IN GRAVIDANZA

Le concentrazioni (picco) degli aminoglicosidi nel sangue non dovrebbero eccedere: • Amikacina, kanamicina: 35 -40 mcg/ml • Gentamicina, tobramicina: 10 -12 mcg/ml

INCOMPATIBILITÀ DEGLI AMINOGLICOSIDI CON: Ø EPARINA Incompatibilità da un punto di vista fisico. Non mescolare insieme. Ø AMFOTERICINA B, CARBENICILLINA, PIPERACILLINA, MEZLOCILLINA, AZLOCILLINA, DIVERSE CEFALOSPORINE, COTRIMOSSAZOLO, FENITOINA Incompatibili. Alcuni di questi possono inattivare gli aminoglicosidi. Non somministrare insieme o nello stesso sito endovenoso.

INIBITORI SINTESI PROTEICA Ampio spettro

Tetracyclines: Mode of Action Reversible binding to 30 S ribosome subunit blocking aminoacyl-t. RNA access to acceptor site (A site) X

TETRACICLINE Ø Inibiscono la sintesi proteica dei batteri. Hanno uno spettro d’azione molto ampio che include aerobi ed anaerobi G- e G+ oltre a rickettsiae, micoplasmi e clamidie. Sono batteriostatici. Ø La loro utilità clinica è molto diminuita negli ultimi decenni per la comparsa di numerosi ceppi resistenti, che si sono diffusi per l’ampio uso delle tetracicline in campo medico e alimentare. Rimangono di prima scelta nelle seguenti infezioni: Brucellosi, Psitaccosi. Colera, infezioni da clamidia, da borrelia, da rickettsiae. Vengono anche utilizzate nell’acme grave, nella leptospirosi, e in altre infezioni da germi particolari. Si usano per os o topicamente. Ø DOXICICLINA (Bassado®, ecc. , os) TIGECICLINA* (Tygacil®, parenterale) MINOCICLINA (Minocin®, os) METACICLINA (Rotilen®, os), LIMECICLINA (Tetralysal®, os), TETRACICLINA (Ambramicina®, os) *Antibiotico glicilciclinico simile alle tetracicline

TETRACICLINE • Buona concentrazione nel fluido crevicolare gengivale, maggiore per doxiclina e minociclina (range 1. 0 - 4. 0 mg/L) • Concentrazioni equivalenti o di poco inferiori a quelle ematiche. • Aumentano all’aumentare della dose • Doxiciclina - 200 mg: range 5. 0 -7. 0 mg/L si mantengono per otto – dieci ore in fluido gengivale

Interazioni farmacocinetiche tetracicline Farmaci Effetto interazione Antacidi (Ca+, Mg+ ecc. ) Diminuito assorbimento Preparazioni a base di ferro Diminuito assorbimento Rifampicina Aumento eliminazione

Tigeciclina (Tygacil®) • Became available 2005 (derivato dalla minociclina) • Has very broad spectrum of activity including – – – – MRSA, VISA, and coagulase-neg Staph Penicillin resistant and susceptible streptococci Enterococci (including VRE) Gram-positive rods Enterobacteriaceae Acinetobacter (multidrug resistant) Anaerobes (Gram + and -) Chlamydiae, rickettsiae, Legionella, • NOT effective against Pseudomonas or Proteus where the efflux pump is effective at removing it thereby causing intrinsic resistance.

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA TETRACICLINE Ø Reazioni più frequenti: § § Nausea, vomito Dolori addominali Diarrea Ulcerazioni esofagee Ø Reazioni meno frequenti: § Fotosensibilità § Anafilassi § Orticaria § Epatotossicità § Nefrotossicità § Colite pseudomembranosa § Vertigini (con la minociclina) § Effetto sulla dentizione e sullo sviluppo scheletrico Per questi ultimi effetti le tetracicline sono controindicate nei bambini sotto gli 8 anni ed in gravidanza. infine le tetracicline non vanno somministrate con carbamazepina, antiacidi, bicarbonato di sodio, alcool, anticoagulanti orali, diuretici per la possibilità di interazioni.

Fotosensibilità alle tetracicline

Effetto delle tetracicline sui denti