OFTALMK PREPARATLAR Farmastik Teknoloji III 2013 1 Gzn

OFTALMİK PREPARATLAR Farmasötik Teknoloji III 2013 1

Gözün görme yeteneğinin ortaya çıkmasında göz küresini oluşturan yapılar farklı roller oynar Herhangi bir cisme baktığımızda, o cisimden gelen ışınlar kornea, lens ve vitreus tabakalarında kırılıma uğrayarak retina tabakasının merkezindeki makula bölgesine düşer Görüntünün net ve keskin olabilmesi için tüm ışınların retinanın önünde ya da arkasında değil tam üzerinde odaklanması gereklidir 2

3

4

Cismin retinada oluşan görüntüsü baş aşağı pozisyondadır. Retina tabakasında oluşan görüntü elektrik uyarılarına çevrilerek optik sinir aracılığıyla beyine iletilir. Beyinde, iletilen elektrik uyarıları algılanarak görme fonksiyonu ortaya çıkar. Cismin beyinde oluşan görüntüsü normaldeki düz pozisyonuna döndürülmüş durumdadır 5

Göz küresini bir fotoğraf makinesi gibi düşünebiliriz. Bir fotoğraf makinesinde görüntünün oluşabilmesi için merceğe ve filme ihtiyaç olduğu gibi göz küresinde de ışığı kırmak ve odaklamak için bir merceğe (kornea, lens, vitreus), ve görüntünün üzerine odaklanması için de bir filme (retina) ihtiyaç vardır. Bu bölümlerden herhangi biri bozuksa sonuçta bulanık bir fotoğraf elde edilir. Fotoğraf makinesindeki filmin görevini üstlenen retinaya düşen görüntüler beyinde yapılan film banyosu sonucu görebileceğimiz hale gelir. Makula (sarı nokta) retinanın merkezinde bulunan en hassas bölgesidir. Gözümüzü doğrulttuğumuz esas nesnenin görüntüsü makulaya düşer 6

GÖZ HASTALIKLARI 7

Göz pek çok hastalıktan etkilenmektedir. Bu hastalıkların bazılarının belirtileri çok belirgin olmamakta ve bu nedenle teşhisleri de zor olabilmektedir Göz yüzeyine etkin madde iki amaçla uygulanır � Göz kapağında ve gözün yüzeyinde oluşan en yaygın rahatsızlıklardan konjunktivit, blefarit (gözkapaklarının iltihabı), keratit (kornea iltihabı) gibi rahatsızlıkların tedavisinde � Glokom (göz içi basıncın artması ile belirgin körlüğe kadar uzanan göz rahatsızlığı) veya uveit (uvea iltihabı) gibi korneada oluşan rahatsızlıkların intraoküler tedavisinde 8

Blefarit (göz kapak kenarı iltihabı), enfeksiyon, hordeolum (göz kapağı kenarındaki yağ bezlerinin iltihabı, arpacık) gözün yüzeyinde oluşan en yaygın rahatsızlıklardır 9

Konjunktivadaki ve prekorneal bölgedeki önemli rahatsızlıklar ise kuru göz sendromu, alerjik, bakteriyel veya viral konjunktivit, sub-konjektivit hemorrhage (kanama), herpes simplex ve dakriyosistittir (gözyaşı kesesi iltihabı) 10

Keratitis Korneal bölgede bakteriyel veya viral patojenlere bağlı olarak oluşan yanma hissi (keratitis), stromal ödem ve ülser, epitelyal kabarcıklar ve şeffaf olan kornea da kan damarlarının oluşması gibi rahatsızlıklar Göz enfeksiyonları bakteri, mantar, virüs kaynaklı olabilmektedir 11

Korneal ülser Kornea enfeksiyonları, kornea merkezinde ve periferde oluşabilen korneal ülser ile sonuçlanabilmektedir 12

r l a n i et r o e r la k ı l a hast Viral retinit (viral retina iltihabı), proliferatif vitreoretinopathy (mercek ile arka göz duvarı arasındaki boşluğu dolduran pelte kıvamında saydam sıvı olan camsı cisimde görülen değişiklik) Retinitis pigmentosa (periferal görüşün kaybolması ve gece körlüğü ile karakterize olan bir hastalık) ve moleküler dejenerasyon vitreoretinal hastalıklar arasında sayılmaktadır 13

Glokom (göz içi basıncın artması) ve katarakt (merceklerin şeffaflığını kaybetmesi) göz içi ile ilgili olan rahatsızlıklardır 14

Görme ilgili olan durumlarda kornea ve merceklerle ilgili olan rahatsızlıklar çoğu zaman gözlük ile düzeltilmektedir 15

MİYOPİ Miyopide esas olarak uzağı net görememe söz konusudur Buna karşın yakındaki cisimler genellikle iyi görülür Miyopi, baktığımız cisimden gelen ışınların retinanın tam üzerinde değil önünde odaklanması sonucu oluşur Sonuçta, retinada baktığımız uzaktaki cismin bulanık bir görüntüsü oluşur Toplumun ortalama % 30'unda bulunan bir kırma kusurudur 16

Göz küresinin ön-arka uzunluğunun normalden daha uzun olması ya da gelen ışınların kornea, lens ve vitreusta normalden fazla kırılması sonucu ortaya çıkabilir Bir gözün miyopi derecesi ne kadar yüksekse net görebilme uzaklığı da o kadar düşüktür Yani, yüksek miyop bir gözlüksüz ancak çok yakından net görebilir 17

Yaş ilerledikçe miyopinin bir miktar gerileyebilmesi mümkün olmakla birlikte yaygın kanının aksine miyopiden zamanla tamamen kurtulmak ve uzağı gözlüksüz net görebilmek beklenen bir durum değildir Buna karşın özellikle düşük dereceli miyopiye sahip bazı kişiler 45 yaş üzerinde okuma gözlüğü kullanmaktan kurtulabilir ve sadece uzak için gözlük kullanmaya devam ederken yaşıtlarından farklı olarak gözlüksüz okuyabilme avantajına sahip olabilirler 18

HİPERMETROPİ Hipermetropide esas olarak yakını görememe söz konusudur Ancak yaygın kanının aksine hipermetropide uzak görme de tamamen normal değildir Hipermetroplar küçük yaşlarda uzağı görmede zorluk çekmeseler de (hipermetropinin derecesi çok yüksek değilse), yaşın ilerlemesiyle birlikte uzağı da net görmekte zorlanmaya başlarlar Hipermetropi, baktığımız cisimden gelen ışınların retinanın tam üzerinde değil arkasında odaklanması sonucu oluşur Sonuçta, retinada cismin bulanık bir görüntüsü oluşur Toplumun ortalama % 25'inde görülen bir kırma kusurudur 19

ASTİGMATİZM Astigmatizm uzak ve yakın görmede bulanıklığa yol açar; düzenli (basit, bileşik, karışık) ve düzensiz tipleri mevcuttur Düzenli astigmatizm göze gelen ışınların retinanın tam üzerinde bir noktada değil retinanın önünde ya da arkasında birden fazla noktada odaklanması sonucu oluşur Astigmatizm en sık görülen kırma kusurudur ve gözlerin büyük bir çoğunluğunda değişen derecelerde bulunur 20

Kornea yüzeyinin tam küresel şekilli olmaması, bir eksende diğerinden daha farklı eğimde olması durumundan kaynaklanır Sonuçta, retina üzerinde oluşan görüntü simetrik değildir, şekil bozukluğu vardır Astigmatizm miyoplarda ve hipermetroplarda bulunabilir 21

Düşük dereceli astigmatizmi olanlar kırma kusurunun farkında olmayabilir ya da hafif bulanık görme şikayeti tarifleyebilir Daha yüksek derecede astigmatizmi olanlarda ise baş ağrısı, bulanık görme ve şekilleri bozuk görme sıklıkla karşılabilen şikayetlerdir 22

PRESBİYOPİ (yaşa bağlı okuma güçlüğü) Yaşın ilerlemesiyle birlikte göz küresinin içinde bulunan göz merceğinin yakın cisimlere odaklanabilme yeteneği giderek zayıflar 23

Presbiyopi (yaşa bağlı okuma güçlüğü) Bu yakına odaklanamama ve dolayısıyla yakını görememe problemi genellikle 40 yaşın üzerinde belirgin hale gelir Presbiyopi olarak adlandırılan ve yaşa bağlı olarak normalde her gözde oluşması beklenen bu kırma kusuru düşük miyopisi olanlar dışında her göz için yakın gözlüğü ya da okuma gözlüğü kullanımını gerektirir 24

GÖZ ANATOMİSİ VE ETKİN MADDE ABSORPSİYONU 25

Göz anatomisi ve etkin madde absorpsiyonu Göz, göz küresi ile onu çevreleyen, tutan, koruyan hareket etmesini sağlayan ve göz yaşı üreten ikincil organlardan oluşur Göz küresinin en dıştaki koruyucu bölümü sklera (göz akı) ön bölümde saydam korneaya dönüşür 26

27

Göz anatomisi ve etkin madde absorpsiyonu Kornea 0. 5 -1 mm kalınlıkta olup, başlıca üç tabakadan oluşmuştur dışta lipofilik epitelyum ortada hidrofilik stroma içte lipofilik endotelyum vardır 28

Göz anatomisi ve etkin madde absorpsiyonu Stroma tabakası korneanın % 90’ nını oluşturur ve % 85 su içerir Son tabaka endotelyum gözün iç kısmına bakar ve epitel tabakası gibi stromadan daha fazla lipoidal yapı gösterir Kornea için aktif su pompası görevini görür (aköz hümör’e olan teması ile) ve korneanın hidratasyon/dehidratasyon işleminin % 75’ini üstlenmiştir Hücrelerarası boşlukları geniş olduğu için porlu bir yapı gösterir 29

Kornea 30

OFTALMİK PREPARATLAR 31

Oftalmik Preparatlar Göz Damlaları (Ocula Guttae, Collyria) Göz Suları - Göz Banyoları – Göz Solüsyonları Oküler losyonlar Oküler merhemler Oküler enjeksiyonlar Oküler süspansiyonlar Oküler jeller Kullanılacağı zaman sulandırılan tozlar Oküler insertler 32

Oftalmik Preparatlar � Gözün yüzeyinde etkili olanlar � Hem yüzeyde hem de gözün iç bölgelerinde etkili olanlar � Sistemik etki amacıyla kullanılanlar 33

Çözelti, süspansiyon ve merhem şeklinde hazırlanan formülasyonlardan en çok kullanılan sistemler çözeltilerdir Çözeltilerin en önemli sakıncaları gözde tutunma sürelerinin çok kısa olmasıdır Topikal uygulanan oküler etkin madde taşıyıcı sistemler genellikle istenilen etkiyi sağlayamayan sistemler olarak kabul edilmektedir 34

35

Göz Preparatları Steril İzohidrik İzotonik özellikte hazırlanmaları gerekir 36

Oftalmik preparatlar; � İritis (iris iltihabı) � Keratit (Kornea iltihabı) � Blefarit (göz kapak kenarı iltihabı) � Arpacık (kapak yağ bezleri iltihabı ve tıkanması) � Glokom (göz içi basıncının – göz tansiyonunun artması) � Katarakt (mercek bulanıklığı) � Konjunktivit (konjunktiva iltihabı) gibi göz hastalıklarında kullanılmaktadır 37

Oküler ilaçların sitemik etki göstermesi; Gözün konjunktiva tabakasından ilacın emilmesi (kapiller damarlar) Ayrıca nasolacrimal (burun ve göz yaşı kanalları) kanal vasıtasıyla ilacın burun ve farenks yoluna yayılması böylece yutulması Bölgedeki kapiller damarlarca absorbe edilerek dolaşıma geçmesi şeklinde izah edilebilir 38

OKÜLER UYGULAMALAR 39

Oküler uygulamalar TOPİKAL UYGULAMA Göz yüzeyinin ve gözün iç kısımlarının tedavisinde etkin maddeler topikal yoldan uygulanarak kullanılmaktadır Gözün arteriyör kısmını ilgilendiren pek çok patolojik durumun tedavisinde topik kullanım diğer yollara tercih edilen yoldur 40

Oküler uygulamalar Topikal Uygulama Bunun başlıca iki nedeni, uygulama kolaylığı ve sistemik uygulamaya kıyasla daha yüksek etkin madde konsantrasyonunun sağlanmasıdır Topikal uygulanan etkin madde taşıyıcı sistemler arasında çözeltiler, emülsiyonlar, süspansiyonlar, merhemler, çözünebilir jeller, katı (hidrofilik) insertler, etkin madde yüklenmiş hidrofilik kontakt lensler ve kontrollü salım sistemleri yer alır 41

Oküler uygulamalar Topikal uygulanan etkin maddelerin intraoküler emilimleri korneal yoldan gerçekleşebildiği gibi non korneal yoldan da emilim olabilmekte ve daha sonra, skleradan etkin geçiş madde yaparak konjunktiva gözün daha ve iç kısımlarına ulaşmaktadır 42

Oküler uygulamalar PERİOKÜLER ENJEKSİYON Perioküler enjeksiyonlar “Tenon Kapsülü” olarak adlandırılan bölgenin altından gerçekleştirilmektedir Enjeksiyon öncesinde göz topikal veya lokal olarak anestezi edilir 43

Oküler uygulamalar Perioküler Uygulama Enjeksiyon ardından etkin madde skleradan geçerek basit difüzyon yoluyla gözün iç kısımlarına geçmektedir Perioküler enjeksiyonlar daha çok topikal emilimi olmayan etkin maddeler için ve gözün anterior kısmındaki çok ciddi durumlarda kullanılan antibiyotik ve antiviral ilaçların uygulanmasında uygun bir uygulama yolu olmaktadır 44

Oküler uygulamalar İNTRAOKÜLER UYGULAMA İntraoküler enjeksiyonlar intrakameral olabildiği gibi intravitreal de olabilmektedir 45

Oküler uygulamalar İntraoküler Uygulama Aköz humör’e yapılan enjeksiyonlar intrakameral enjeksiyonlara tercih edilmektedir Göz yuvarlağının hasar gördüğü çok ciddi durumlarda kullanılan uygulama yoludur Intravitreal uygulamanın kabul görmesine karşın retinaya olan toksik etki üstesinden gelinmesi gereken önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır 46

Oküler uygulamalar SİSTEMİK UYGULAMA Sistemik uygulanan etkin maddelerin gözdeki konsantrasyonu, serum ve göz dokuları arasındaki ve kan-göz engellerinin karakteristiklerine bağlı olarak değişen bir durumdur 47

Oküler uygulamalar Kan-göz Sistemik Uygulama engeli etkin maddenin sistemik emiliminde etkili bir lipidik engeldir Bu nedenle sistemik uygulama, vücudun yüksek dozda etkin maddeye maruz kalması ve bunun sonucunda oluşan istenmeyen yan etkiler ve toksisite nedeniyle çok tercih edilmeyen bir yol olarak karşımıza çıkmaktadır 48

Oküler uygulamalar İYONTOFOREZ İyontoforez, iyonize moleküllerin intraoküler dokulara elektriksel kuvvetler yardımıyla hareketleri sonucunda gerçekleştirilen bir uygulama tekniğidir Transkorneal ve transskleral olmak üzere iki tip iyontoforez yöntemi vardır 49

Oküler uygulamalar İyontoforez Farklı elektriksel potansiyellerin uygulanması ile etkin maddenin göze difüzyonunda epitel bariyerin olmasına karşın farklı sonuçlar elde edilebilmektedir Bu yöntem daha çok antibiyotiklerin uygulanmasında kullanılmaktadır 50

Transskleral iyontoforez 51

Oküler uygulamalar Gözde İyontoforez yüksek etkin madde konsantrasyonu gerektiren patolojik durumlarda bu yöntemden yarar sağlanabilmektedir Yanma ve yara oluşturabilmesi ve tekrarlanan uygulamalar arasında difüze olan etkin madde miktarındaki farklılıklar sistemin belirlenen yan etkilerini oluşturmaktadır 52

Oküler uygulamalar RETROBULBAR ENJEKSİYON Göz küresinin posterior bölgesindeki yanma durumlarında alt göz kapağı altındaki kas içine yapılan enjeksiyondur Daha çok anesteziklerin veya kortikosteroidlerin uygulanması gereken ciddi durumlarda kullanılan, diğer yöntemlere kıyasla çok nadir tercih edilen bir yöntemdir 53

Retrobulbar enjeksiyon 54

Oküler Uygulamalarda Etkin Madde Dispozisyonu Göze etkin maddelerin topik olarak uygulanmalarında doku bariyerlerinin ve sıvı drenajının göz önüne alınması gerekmektedir Etkin bir oftalmik formülasyonun hazırlanmasında, etkin madde dispozisyonunu etkileyen prekorneal etmenlerin, korneal penetrasyon karakteristiklerinin ve aköz humor ve iris-clinary yapının etkin madde dispozisyonunun ve metabolizasyonunun bilinmesi gerekmektedir 55

Prekorneal Bölgedeki Dispozisyon Topikal uygulamanın ardından intraoküler dokulara etkin maddenin difüzyonunda prekorneal bölgedeki kinetikler belirleyici rol oynarlar Topik olarak uygulanan etkin maddenin konsantrasyonu Prekorneal bölgedeki yer değiştirdiği gözyaşı hacminin drenajına 56

Precorneal Bölgedeki Dispozisyon Gözyaşı üretimine ve gözyaşı sirkülasyonu Etkin madde protein etkileşimine (protein bağlanması) Gözyaşı buharlaşmasına Verimli olmayan konjunktival emilime ve verimli korneal emilime bağlı olarak değişmektedir 57

Göz çıkmazında (cul-de-sac) tutulan gözyaşı miktarı normal şartlarda 8µl’dir. Ancak göz kırpması durduğunda bu değer 30µl’ye kadar çıkabilmektedir Göz kırpmaya başladığında göz sadece 10µl gözyaşını tutabilmektedir Gözyaşının fizyolojik p. H’sı 7, 2 -7. 4’tür. Gözyaşı lakrimal bezlerden dakikada yaklaşık 1. 5 ml. dak-1 oranında üretilir ve normal fizyolojik durumlarda konjunktiva üzerinde boşaltılır. Üst göz kapağı yardımıyla her dakikada yaklaşık %16’lık bir kısmı devreder. Göz kırpması gerçekleştiğinde, her kırpma sırasında yaklaşık 2µl gözyaşı nazolakrimal kanala geçer 58

Etkin madde çözeltisi prekorneal alana uygulandığında etkin maddenin büyük bir bölümü refleks drenajına bağlı olarak göz kapakları kenarından kaybedilerek yanaklara akmaktadır. Bu nedenle oküler uygulanan bir etkin madde için biyoyararlanım %10’dan az olmaktadır Dikkat edilmesi gereken başka bir konu ise etkin maddenin proteinlerle olan etkileşimidir (lakrimal sıvı toplam %0. 7 protein ve %0. 4 albumin içerir) 59

Konjunktival Emilim Konjunktiva çok katmanlı epitelyum ile kaplı bağ dokudan oluşan bir mebrandır Gözün çevresini saran konjunktiva “bulbar konjunktiva”, üst ve alt göz kapağının iç kısmını kaplayan kısmı “palpebral konjunktiva” olarak adlandırılır Konjunktival emilim prekorneal biyoyararlanımı etkileyen en önemli etkenlerden biridir Kornea ile karşılaştırıldığında konjunktival emilim bu bölgenin yüksek vaskülaritesine rağmen göz ardı edilebilecek kadar düşüktür 60

Konjunktival Emilim Beta adrenerjik blokör olan timolol için, kornea ile karşılaştırıldığında konjunktiva ve sklera’dan emilim çok belirgindir Toksikolojik özellikler dikkate alındığında, etkin maddelerin sistemik dolaşıma geçişindeki en önemli yol olan korneal yoldan çok düşük oranlarda emilen etkin maddelerin konjunktivadan gerçekleşen verimsiz emilimlerinin büyük bir dikkat gerektirdiği görülmektedir 61

KORNEA’NIN ETKİN MADDE DİSPOZİSYONUNDAKİ ROLÜ Prekorneal alanda korneadan etkin madde emilimi, Kornea ile etkin maddenin temas süresine Prekorneal gözyaşı dinamiklerine Korneal epitelin geçirgenliğine bağlı olarak değişmektedir 62

Kornea’nın Etkin Madde Dispozisyonundaki Rolü Kornea anatomik olarak üç tabakadan oluşmaktadır Yüksek lipofilik yapı gösteren epitel tabaka Hidrofilik yapıdaki stromal tabaka Düşük lipofilik yapı gösteren endotel tabaka 63

Kornea’nın Etkin Madde Dispozisyonundaki Rolü İki fazlı çözünme karakteristikleri ile kornea bir engel olmasının yanı sıra etkin madde deposu olarak da davranmaktadır. Korneal etkin madde emilimi için uygun dağılım katsayısı nedeniyle lipofilik etkin maddelerin tercih edildiğini göstermektedir Etkin maddenin hidrofilik stromal tabakadan difüze olabilmesi için maddenin suda uygun bir çözünürlüğe sahip olması gerekmektedir 64

Kornea’nın Etkin Madde Dispozisyonundaki Rolü Etkin maddelerin olmaktadır, korneadan transselüler (hücre emilimleri içi) ve iki şekilde paraselüler (hücreler arası) Topikal uygulanan etkin maddelerin çoğu transselüler yol ile korneadan emilmektedir ve bu emilim etkin maddenin lipofilitesine, p. Ka değerine ve bazı durumlarda moleküler büyüklüğüne bağlı olarak değişmektedir Prekorneal bölgede topik olarak uygulanan etkin maddelerin emilerek aköz humör’e geçişi korneadan olmaktadır 65

GÖZE UYGULANACAK PREPARATLARDA ARANAN ÖZELLİKLER 66

Göze uygulanacak preparatlarda aranan özellikler �Viskozite Göz sıvısının viskozitesi 10. 2 cps’dır. Bu preparatlara viskozluk vermek için MC, HPMC, HC, PVP, PVA, gibi polimerler %0. 5 -2 oranında kullanılabililer �İzohidri Gözyaşı p. H’sı 7. 2 -7. 8’dir (7. 4) ve bu değer dışındaki p. H’ları gözün tamponlama yeteneği vardır. Preparatın göze uygulanması, göz yaşı akışını stimüle eder ve göz yaşının tampon özelliği ile, hidrojen veya hidroksil iyonlarının fazlası süratle nötralize olur 67

Göze uygulanacak preparatlarda aranan özellikler �İzotoni Oftalmik çözeltiler izotonik olmalıdır. Gözyaşının osmotik basıncı kan ve hücre sıvılarının osmotik basıncına eşittir. Bu değer % 0. 9 sodyum klorür solüsyonunun osmotik basıncına eşdeğerdir. Göz, % 0. 6 - 2 konsantrasyondaki sodyum klorür solüsyonu arasındaki değerlere rahatsızlık hissetmeden dayanabilir ve tolerans gösterir 68

Göze uygulanacak preparatlarda aranan özellikler �Sterilite Göz preparatları sanayide aseptik şartlarda steril olarak hazırlanır; steril süzme yapılır ve daha önce sterilize edilmiş nötr kaplara (cam veya plastikten yapılmış) doldurulur. Ambalaj, mikroorganizma kullanılma bulaşmayacak esnasında şekilde ve kolayca şişelerin damlalığı vidalı kapakla beraber olmalıdır 69

Göze uygulanacak preparatlarda aranan özellikler Parçacık boyutu Süspansiyon ve merhemler için önemlidir Parçacık boyutu 20 -40 μm’den fazla olmamalıdır Sıvağın uygunluğu Sıvağ ne kadar sade olursa o kadar iyidir. Fazla madde kontaminasyon ihtimaline ve kimyasal reaksiyon sonucu kararlılık problemine neden olabilir 70

OFTALMİK ÇÖZELTİLER (GÖZ DAMLALARI) 71

Oftalmik çözeltiler Sulu veya yağlı solüsyonlar veya süspansiyonlar şeklinde ve 1 -50 m. L hacminde (genellikle 5 -10 m. L) hazırlanan formüllerdir ve göze damlatılmak sureti ile kullanılır Bu preparatlar, antiseptik, enfeksiyonlara karşı, anestezik olarak veya teşhis gayesiyle kullanılır Göz damlası şeklindeki oküler çözeltiler göze uygulandıklarında başlangıç olarak, önceden tam olarak belirlenemeyen bir başlangıç dozu ve bunu takip eden bir sürede azalarak etkin konsantrasyonun altına düşen etkin madde konsantrasyonu ile genellikle birinci derece kinetiğe uygun sistemler olmaktadır 72

Oftalmik çözeltiler Bu nedenle yeter miktarda etkin madde konsantrasyonunun sağlanabilmesi için göz damlalarının sık aralıklarla kullanılmaları gerekmektedir Bazı durumlarda yüksek konsantrasyonda etkin madde içeren formülasyonlar hazırlanarak bu durumun üstesinden gelinmeye çalışılmış ancak sistemik yan etkileri tetiklemesi nedeniyle tercih edilen bir formülasyon hazırlama şekli olmamıştır 73

Göz Damlalarının Hazırlanması Bu preparatlar; Steril, izotonik ve izohidrik özellikte hazırlanmaktadır Eczane ve hastane laboratuvarında hazırlanan formüllerde, muhakkak enjeksiyonluk su kullanılmalı ve steril olarak membran filtreden veya membran filtreli bir enjektörden daha önce sterilize edilmiş bir şişeye süzülmelidir 74

Göz Damlalarında Kullanılan Koruyucu Maddeler Göz damlaları steril olarak hazırlandıkları halde, şişe açıldıktan sonra ve kullanılma esnasında steril özelliğini kaybetmekte ve zamanla mikroorganizma bulaşmakta ve enfekte olmaktadır. Bu nedenle preparata uygun bir konservan (koruyucu) madde ilavesi gerekir. Özellikle göz için çok zararlı olan Pseudomonas aeruginosaya karşı etkili bir koruyucu seçilip kullanılmalıdır 75

Göz Damlalarında Kullanılan Koruyucu Maddeler � Polymyxin B sulfate 1000 unite/m. L � Benzalkonium chloride 1: 1000 ile 1: 100. 000 � Chlorbutanol %0. 4 -0. 5 � Organik civa bileşiklerinden phenyl mercuri nitrate 1: 25. 000 -1: 100. 000 arası konsantrasyonlarda � p -Hydroxy benzoic acide esterleri (parabenler) özellikle % 0. 0229 metil ve % 0. 0114 propil esteri karışımı halinde ve % 0. 1 metil paraben � p-Chloro-meto-xylenol % 0. 03 � phenylethylalcohol 0. 1 % ve phenol % 0. 25 karışımı ile phenylethyl alcohol % 0. 5 ve chlorobutanol % 0. 5 karışımı 76

GÖZ SOLÜSYONLARI Göz solüsyonları steril, yabancı madde içermeyen, göz banyosu veya gözü yıkamak gayesi ile tercihen yeni hazırlanmış veya ambalajlanmış solüsyonlardır Oftalmik Solüsyonlar Göz Banyoları Solutio Ophthalmicae adı ile de bilinmektedir 77

Göz solüsyonları Bu preparatın hazırlanışında; Etkin maddenin özellikleri İzotonik değeri Tampon ve koruyucu etkili maddelerin gerekliliği ve seçimi Sterilizasyonu ve ambalaj şekline göre özel şartları gerektirir 24 saatten fazla süre veya ilk yardım için kullanılan formüller, bakterisit içermeyen ve sulu solüsyonlar halinde hazırlanır 78

GÖZ MERHEMLERi 79

Göz merhemleri Göz Pomatları, Unguenta Ophtalmicae, Oftalmique Pommades, Eye Ointment adı ile de bilinir Vücudun en hassas organı olan göz için kullanılacak merhemler gerek özellikleri ve gerekse hazırlama tekniği bakımından çok itina ister Göz merhemleri, göz yüzeyine ve derin tabakalarına uygulamak için hazırlanan steril preparatlardır 80

� Göz merhemleri mikroorganizma, katı haldeki kristalize parçacıklar ve metal parçacığı içermemelidir � Göz merhemlerinin işlemlerinde doldurulması sterilitesinin ve kapatılması bozulmamasına dikkat edilmelidir � Göz merhemleri, metal veya tercihen plastikten yapılmış küçük ve kolay sıkılabilen tüplerde ambalajlanmalıdır 81

� Özellikle yaralı göz için kullanılan formüller tercihen tek doz halinde hazırlanmalı veya her hastanın bir ilacı olmalı ve steril bir çubukla uygulanmalıdır � Göz merhemlerinin kullanılması esnasında hem ilacı hazırlayan ve hem de kullanan tarafından kontaminasyonu önlemek için uygun bir koruyucu madde veya madde karışımları ilave edilmelidir 82

Göz Merhemlerinde Kullanılan Sıvağlara Ait Özellikler Yumuşak özellikte ve tercihen dış fazı yağ olan bir emülsiyon sıvağı olmalıdır Tahriş etmemeli, kararlı olmalı, göze uygulandıktan sonra süratle ve homojen olarak dağılmalıdır Sıvağ özelliğine göre (130°Cde 3 saat veya 100°C de 20 - 30 dakika) sterilize edilmelidir Pratikte çok kullanılan ve gerek sterilizasyonun gerekse rezorbsiyonunda (emilim) iyi netice alınan bir göz merhemi sıvağı; Parafin likid 10 g, Lanolin 10 g, Sarı vazelin 10 g 83

OKÜLER SİSTEMLER 84

Oküler sistemler Amaç gözün tedavisi için gerekli etkin madde dozunu uzun süre kontrollü vererek lokal etki sağlamaktır Böylece yan etkiler önlenir ve hastanın sık ilaç kullanma gereksinimi ortadan kalkar Alışılmış göz preparatları olan çözelti, süspansiyon ve merhemler, göze uygulandığında, göz savunma mekanizmalarını harekete geçirerek kendisini korumaya çalışır (göz kırpma ve gözyaşı salımı) 85

Oküler sistemler İnsan gözü normal koşullarda 10 μL sıvı tutabilir. Genel olarak göz damlalarında kullanılan damlalık ortalama 50 75 μL sıvı damlatır. Oysa gözün, gözyaşı hacminden fazla sıvıyı tutma yeteneği sınırlıdır Oküler sistemlerin bir sakıncası göze yerleştirme ve çıkarılmalarında bir başka kişinin yardımını gerektirmesidir 86

KONTROLLÜ SALIM SAĞLAYAN SİSTEMLERİNİN OKÜLER UYGULANMASINDAN SAĞLANAN BAŞLICA YARARLAR Etkin maddenin gözde kalış süresini uzatarak etkisini arttırmak ve istenilen düzeyde biyoyararlanım sağlamak Oküler doku ve sıvılardaki e. m. konsantrasyonlarındaki büyük oynamaları önlemek Yan etkileri engellemek Uygulama sayısını azaltmak Hastaya kolaylık sağlamak ve yaşam kalitesini artırmak 87

Viskoz polimer çözeltiler ve jeller Polimer çozeltiler Biyoadezif hidrojeller İn-situ jelleşen sistemler Oküler Sistemler Kolloidal oküler sistemler Mikroküre Nanoküre ve nanokapsüller Lipozomlar Mikro ve nanoemülsiyonlar İnsertler İmplantlar 88

Oküler Uygulanan Polimerler Doğal Sentetik Yarı Sentetik olarak veya Biyoparçalanan Biyoparçalanmayan polimerler olarak da sınıflandırılabilir 89

Oküler uygulanan polimerler Biyoparçalanan polimerlerden hazırlanan sistemler, tedavi süresi boyunca aşınarak sonuçta gözde artık bırakmazlar Biyoparçalanmayan polimerlerden hazırlanan sistemlerin tedavi süresi sonunda gözden çıkarılmaları gerekir Oküler sistemlerin hazırlanmasında kullanılan polimerler inert olmalı, toksik olmamalıdır 90

� � � � � � � Polimerler MC, HEC, HPC, HEPC CMC CAP Hiyolüronik asit sodyum tuzu Kondroidin sülfat Kitozan Pektin Aljinik asit Karagen Kollajen Jelatin Albümin PVP PVA PLA, PGLA PCL Polianhidrit POE PACA PMMA HEMA Çapraz bağlı PAA (Carbomer, Carbopol) Silikon Polikarbonat ve polisülfon Poliüretan PVM/MA Oküler sistemler viskoz çözelti, yapay gözyaşı, insert viskoz çözelti, mukoadezif jel in situ jel insert, mukoadezif jel viskoz çözelti mikroküre, implant, insert mikroküre, mukoadezif jel viskoz jel, insert kollajen kalkan, insert, implant jelatin sünger(Gelfoam®), mikroküre viskoz çözelti, film, insert mikro ve nanopartikül, insert, implant nanoküre, nanokapsül, implant insert enjeksiyonluk çözelti nanopartikül göz içi lens, implant ilaçlı kontakt lens mukoadezif jel insert, implant insert 91

Polimer Çözeltileri Etkin madde çözeltisine polimer ilave edilince çözeltinin vizkozitesi artar Bu tip polimerler biyolojik membranlardan geçemezler ve gözde uzun süre kalabildikleri için etkin maddenin kornea ile temas zamanını uzatarak biyoyararlanımını artırırlar Ancak bu gruba giren sistemlerle tam bir kontrollü salım sağlanamaz sadece uzun etki elde edilebilir Polimerin cinsine ve konsantrasyonuna bağlı olarak değişik çözelti tipi sistemler hazırlanabilir 92

Polimer Çözeltileri Bunlar; viskoz çözeltiler, biyoadezif hidrojeller ve in-situ (uygulama yerinde, hücre içinde) jelleşen sistemlerdir Ayrıca gözyaşı yetersizliğinde görülen kuru göz hastalığının tedavisinde kullanılan yapay gözyaşı preparatları başlıca polimer çözeltileridir Bu amaçla doğal, sentetik, suda çözünebilen veya jel oluşturan polimerler kullanılır 93

Biyoadezif hidrojeller Gözün üst tabakasını ince bir film gibi kaplayan müsin, glikoprotein yapılı bir maddedir ve ağırlığının 40 -80 katı su tutabilir Müsin tabakasına tutunabilen biyoadezif doğal ve sentetik polimerlerle gözde etkin maddenin uzun süre kalmasını sağlayan sistemler hazırlanır Biyoadezif polimer çözeltileri genel olarak gözde kalış süresini uzatarak biyoyararlanımı arttırırlar 94

Biyoadezif hidrojeller Hem mukozaya yapışan hem de viskozite arttıran başlıca polimerler hiyoluronik asit sodyum tuzu, PAA ve CMC’dir PAA jelleri için daha çok insertlerde kullanılmaktadır ve gözde merhemler gibi bulanıklık yapmadıkları için tercih edilirler, ancak sabahları göz kapaklarında keçeleşme hissi oluşturabilirler 95

İn-situ jelleşen sistemler Bazı polimerlerin düşük viskoziteli dispersiyonları alt göz kapağı içine damlatıldığında jel haline dönüşür Bu tip polimerler, gözün sıcaklığı (33 -34°C), p. H (7. 2 -7. 4), mono ve divalan katyonlarından etkilenerek faz değiştirir ve jele dönüşürler Bu durumda viskoziteleri çok arttığı için gözyaşı ile uzaklaştırılamazlar 96

İn-situ jelleşen sistemler Hidrojel adı verilen bu polimerler: Üç boyutlu, çok miktarda sıvı tutabilen hidrofil polimerlerdir Hidrojellerin özellikleri, anyonik, katyonik veya nötral yapılarına bağlıdır İyonik hidrojellerin şişmesinde, yüklü polimer zincirler ile serbest iyonlar arasındaki iyonik etkileşim ve birbirini itmesi önemli rol oynar 97

İn-situ jelleşen sistemler İyonik hidrojellerdeki etkin madde veya protein transferi nötral jellerden belirgin farklılıklar göstermektedir Hidrojellerden etkin madde salımı boyunca biyolojik aktivite korunur ve salım hidrojelin şişme derecesine bağlıdır Şişmede çapraz bağlanma derecesi etkilidir ve çapraz bağlanmanın fazla olduğu hidrojellerde sıkı bir yapı görülür, zincirlerin hareketi kısıtlıdır ve bu durum şişmeyi engeller 98

Hidrojellere Örnekler; � Formülasyonlarda CAP kullanılarak p. H değişikliği ile jelleşen sistemler oluşturulabilmektedir � Oda sıcaklığında çözelti halinde olan Poloxamer F 127 göze damlatıldığında, göz sıcaklığına bağlı olarak jel haline dönüşen sistemler oluşturulabilmektedir � Kopolimerizasyon ile polimer hazırlanması istenilen mekanik özelliklere sahip polimerlerin oluşturulmasında iyi bir yöntemdir Örneğin, biyoadezif bir polimer olan hiyoluronik aside sıcaklık ile jelleşen poloxamer gibi bir polimer bağlanarak oluşturulan kopolimer gözde biyoadezif özellik ile daha uzun süre kalarak etkin maddenin salım süresini uzatır 99

Kopolimeri oluşturan polimer oranları değiştirilerek etkin madde salım hızlarının ayarlanabilmesi de mümkündür � İyonlar ile aktive olan “gellan zamkı” polisakkarit yapıdadır ve mono ve divalan bağlar varlığında berrak jeller oluşturur İnsan gözyaşındaki sodyum oranı 2. 6 g. L-1’dir ve polimer çözeltiyi jelleştirmeye yeterli miktardır. Jel gözde çok uzun zaman kaldığı için etkin madde uzun zamanda salınmaktadır, ayrıca görmede herhangi bir zorluk oluşturmamaları bulundurulmalıdır da göz önünde 100

KOLLOİDAL OKÜLER SİSTEMLER 101

Göze uygulanan partiküler ve kolloidal sistemler, mikro ve nanoküreler, nanokapsüller, lipozomlar ve mikro ve nanoemülsiyonlardır Bu sistemlerin göz çözeltilerine göre tedavi değeri çok daha fazladır. Nanokapsül, nanoküre ve mikroemülsiyonlar ile etkin madde çözeltileri, mikropartikül süspansiyonları karşılaştırıldığında, partiküler sistemlerin etkin madde çözeltilerinden ve mikropartikül süspansiyonlarından daha iyi biyoyararlanım gösterdiği, indometazinle yapılan çalışmada bildirilmiştir 102

� Bu sistemler yapısal üstünlükleri ile göze uygulanan çözelti sistemlerine kıyasla yüksek tedavi değeri oluştururlar � Partiküler sistemler ile de daha iyi biyoyararlanımın oluştuğu kanıtlanmıştır � Bu sistemler de göz damlaları gibi göze kolayca uygulanabilirler Bu sistemlerden beklenen; � Yeterli miktarda etkin madde taşımaları � Tedavi süresince maddenin aktivitesini devam ettirmeleri � Salım süresince yavaş parçalanmaları veya salım bittiğinde gözden uzaklaştırılmaları � İmmünojenik olmamaları ve kolayca sterilize edilebilmeleridir 103

MİKROKÜRELER, NANOKÜRELER VE NANOKAPSÜLLER Bu sistemler parçalanan, parçalanmayan veya iyon değiştirebilen polimerlerden hazırlanırlar Etkin madde partiküllerden difüzyon, polimerin erozyonu, hidrolizi ve iyon değiştirmesi ile salınırlar Bu mekanizmaların biri veya birkaçı bir arada olabilir Partiküller oküler yüzey ile uzun zaman temas ederek etkin maddenin korneadan penetrasyon süresini uzatırlar 104

105

Mikro ve Nanoküreler ve Nanokapsüllerin Özellikleri � Etkin maddeyi kontrollü şekilde salmaları � Etkin maddenin yapı aktivitesini değiştirmemesi � Etkin maddeyi hedef organ veya doku veya hücreye taşıması � Hedefe ulaşana dek etkin madde sızıntısı olmaması � İn vitro ve in vivo koşullarda dayanıklı olması � Düşük dozda ilaç kullanımına olanak sağlaması � Düşük doza bağlı olarak toksisitenin azalması � Biyolojik sistemle uyumlu olması � Biyolojik olarak parçalanabilmesi ve parçalanma ürünlerinin toksik olmaması 106

LİPOZOMLAR Lipozomlar fosfolipitlerden yapılmış, büyüklükleri 0. 02 -3. 5 μm arasında değişen veziküllerdir veya kolloidal taşıyıcı sistemlerdir. İnce lipid tabaka veya Bingham yöntemi kullanılarak, çok tabakalı, küçük tek tabakalı ve büyük tek tabakalı lipozomlar olarak hazırlanırlar. Suda az veya hiç çözünmeyen aktif bileşiklerin kararlı formülasyonuna olanak sağlarlar Lipozomun dış membranı etkin madde için bir bariyer oluşturarak sistemden etkin maddenin kontrollü salımına imkan tanımaktadır 107

108

Lipozomlar Fosfolipidik yapıları sayesinde hücreler gibi daha zor bölgelere geçerek biyolojik bariyerlerin etkilerinden sistemi kurtarabilmektedir Lipozomlar vücudun yapıtaşı olan fosfolipitlerden oluştukları için biyolojik olarak yıkılırlar, immünojenik ve toksik etki göstermezler Küçük dozlarda terapötik etki sağlayabilirler Etkin madde plazma düzeyini istenilen seviyede tutabilirler ve dozlama aralığını uzatırlar 109

MİKROEMÜLSİYONLAR Yüzey etkin madde, yağ ve su içeren çok fazlı sistemlerdir Emülsiyonun iç fazını oluşturan damlacıkların polidispersliği değişkendir Damlacıkların boyutlarına göre sınıflandırılırlar Ortalama çapı 10 nm’den küçük olan sistemler miseller emülsiyon, 10 -100 nm olan sistemler mikroemülsiyon daha büyük çapa sahip olan sistemlerde makroemülsiyon olarak adlandırılır 110

Yüzey Etkin Madde Misel 111

Son yıllarda mikroemülsiyonların oküler kullanımı ile ilgili çalışmalar yapılmakta ve başarılı sonuçlar alınmaktadır 112

Mikroemülsiyonlar şeffaf ve termodinamik olarak dayanıklı sistemler olarak tanımlanmaktadır Etkin maddenin mikroemülsiyon sisteminde formüle edilmesi çözünürlüğünü, kararlılığı ve biyoyararlanımını arttırmaktadır Mikroemülsiyonlar 0, 1µm’den daha küçük partiküller içermeleri ve çok küçük damlacık boyutlarına sahip olmaları nedeni ile, ışığın daha az dağılmasına neden olup şeffaf bir yapı gösterirler ve uygulandıklarında bulanık görmeye neden olmazlar 113

Mikroemülsiyonlardaki tek sorun yüksek yüzey etkin madde içermeleri nedeniyle toksik etki gösterme ihtimalleridir Emülsiyonun (+) veya (-) yüklü olması, etkin maddenin korneadan penetrasyonunu ve oküler dokuda dağılımını etkilemektedir Kolloidal halde arttırmasına bulunmanın karşın, (+) korneadan yüklü penetrasyonu nanoemülsiyonlarda endositozun daha fazla olmasına bağlı olarak, (-) yüklü nanoemülsiyonlarla karşılaştırıldıklarında kornea ve konjunktivadaki miktarları daha yüksek bulunmuştur 114

İNSERTLER İnsert (cisim) şekil ve büyüklüğü göze uygulanmak üzere hazırlanmış katı ve steril sistemdir Alt göz kapağı içine yerleştirilirler ve burada etkin maddenin kontrollü salımı uzun süre devam eder Böylece oküler biyoyararlanım artarak iyi bir tedavi sağlanabilir İnsertler değişik doğal, yarı sentetik ve sentetik polimerlerden hazırlanırlar Kullanılan polimerler gözde parçalanır veya parçalanmadan kalır ve bu durumda ilaç salımı tamamlanınca insert gözden çıkarılır 115

İnsertlerde aranılan özellikler İritasyon ve yan etki yapmamaları Kolayca yerleştirilmeleri ve çıkarılabilmeleri Gözde kaybolmamaları ve gözden atılmamaları İnsertlerin gözden kolayca atılmalarını engellemek için insert formülasyona biyoadezif bir polimer ilavesi uygun bulunmuştur 116

Parçalanmayan insertler Ocusert®: Ocusert® difüzyon kontrollü membran tipi sistemlerdendir Alt veya üst göz kapağı altına yerleştirilir ve bir hafta boyunca pilokarpin salar Pilokarpin göz damlasının gücünün % etkin madde konsantrasyonu olarak belirtilmesine karşılık membran sistemlerin gücü etkin madde salım hızı ( μg/saat ) olarak verilir 117

Ocusert Pilo-20® den bir hafta boyunca saatte 20 μg ve ocusert Pilo-40® ile saatte 40 μg pilokarpin salınır Yedi gün sonra sistem gözden çıkarılır Elips şeklinde, yumuşak ve biyolojik açıdan inert olan ocusert 0. 2 mm eninde 13. 4 mm genişliğindedir Kullanımı sırasında korneada aşınma, konjunktivada reaksiyon veya herhangi bir göz inflamasyonu yapmaz 118

Sistem üç tabakadan oluşur İçteki depo bölümündeki pilokarpin, aljinik asit içinde dağıtılmıştır. Pilokarpinin salım hızını kontrol eden alt ve üst membran tabakalar poli(etilenvinilasetat)tan yapılmıştır 119

Sistemin göz içinde kolay görülebilmesi için, depo bölümünün çevresinde yine poli(etilen vinil asetat)tan yapılmış ve titanyum dioksit içeren yuvarlak beyaz renkte bir halka vardır Pilo-40 sistemi membranın geçirgenliğini artırmak için çok az miktarda di(2 -etilhekzil) ftalat içerir Ocusert® steril bir sistemdir ve koruyucu madde içermez Ticari pilokarpin damlalarına göre Ocusert® çok daha nötral p. H'da (p. H 7. 4) hazırlandığı için pilokarpinin %50'den fazlası iyonize olmamış durumdadır Dolayısıyla korneadan absorpsiyonu kolay olur Ocusert® ile ilgili problemler pahalı olması ve hastaların uyum sürelerinin uzun olmasıdır 120

İMPLANTLAR Polimerler kullanılarak hazırlanan matrix sistemlerdir Osmotik kontrollü olanları da vardır İmplantların, insertlerden farkı göze cerrahi bir işlemle yerleştirilmeleridir (Bazı kaynaklarda insert ve implantlar terimleri karışık kullanılmış tam bir ayırım yapılmamıştır. Burada anlatılan implantlar sadece göze cerrahi işlemle yerleştirilenlerdir) Gözde parçalanan veya parçalanmayan polimerlerden hazırlanabilirler Parçalanmayan polimerlerden hazırlanan implantlar salım sona erince cerrahi işlemle gözden çıkarılırlar 121

YAPAY GÖZYAŞI PREPARATLARI Gözyaşının yetersiz olması, ya da fizyolojik özelliklerindeki bazı bozuklukların bulunması sonucu ortaya çıkan kuru göz hastalığının tedavisi genellikle hastanın yakınmalarının azaltılmasına yöneliktir Bu amaçla kullanılan preparatlar, kuru göz tedavisinin temelini oluşturur 122

� Kuru Göz Hastalığı Kuru göz hastalığı genel ifadesiyle, normal gözyaşı salgısının azalması veya tamamen kesilmesi ya da gözyaşı filminin dayanıklılığındaki herhangi bir bozukluk sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır Göz kapaklarının iç bölümünü kaplayan ve göz küresinin ön bölümünü örten ince, şeffaf membran, konjunktiva, gözyaşı bezinden gelen gözyaşı ile ıslak ve temiz tutulur 123

Sulu Tabaka Eksikliği Buna klinikte “keratokonjunktivitis sikka”(KKS) adı verilir Bu durumda gözyaşı salgılanması azalmış ve gözyaşı filminde mukoz lifler artmıştır � Gözde yanma, batma gibi rahatsızlıklar görülür � Gözün açılıp kapanması zorlaşır � Lipitle karışmış müsin yenilenemez ve gözyaşı filminin dayanıklılığı azalır � Ciddi vakalarda, keratit, göz kızarması ve ışığa karşı duyarlılık görülür 124

Sulu Tabaka Eksikliği � Daha ileri aşamalarda kornea ülserleri ve enfeksiyonları ortaya çıkar � Bu nedenle, yapay gözyaşı formülasyonunun, ıslatıcı özellik taşıması ve epitel ile gözyaşı filminin lipit tabakasına zarar vermeden, filmi dayanıklı hale getirmesi sonucu tedavi değeri artar 125

Kuru göz hastalığının tedavisini şu şekilde sınıflandırmak mümkündür: 1 - Azalan Gözyaşının Yerine Konması � Ozmotik Sistemler: Pompa şeklinde tasarlanan ozmotik sistemlerde, matriks içerisindeki yapay gözyaşı sıvısının, uzun bir süreyle göze taşınması amaçlanmıştır � İnsertler � Sürekli Salım Sağlayan İnfüzyon Sistemleri 2 - Kontakt Lenslerle Göz Yüzeyi Neminin Korunması Amaç, kornea yüzeyindeki değişikliklerin yumuşak kontakt lenslerle önlenmesidir. Su taşıyan kontakt lensler, epitel üzerinde nemli bir yüzey oluştururlar 126

3 - Özgün İlaç Tedavisi � Antienflamatuar , � Göz Dokularının Yüzey Tedavisi, � Östrojenlerle Tedavi, � Gözyaşı Salgılanmasının Uyarılması 4 - Mukus Artıklarının Giderilmesi ve Gözyaşı Viskozitesinin Azaltılması 5 - Gözyaşı Kaybının Önlenmesi 6 - Cerrahi Tedavi 127

Yapay Gözyaşı Formülasyonları Kuru göz hastalığının tedavisinde, hastalar tarafından en çok tercih edilen preparat şeklinin, damla halinde uygulanabilecek, viskozitesi düşük, çözelti ve berrak jel tipi preparatlar olduğu, klinik araştırmalarla belirlenmiştir 128

Yapay Gözyaşı Preparatlarının Formülasyon Ölçütleri Reolojik Davranış ve Viskozite Islatıcı ve Film Oluşturucu Özellik Ozmolarite p. H Mukomimetik ve Mukoadhezif Özellikler 129

GÖZ PREPARATLARINDA BİYOYARARLILIK 130

Göz preparatlarında biyoyararlılık Göze uygulanan ilaçların biyoyararlılığı üzerindeki çalışmalarda, çeşitli farmasötik şekillerin uygulanmasının ardından, hayvanlarda göz dokularında miktar tayinleri yapılarak, insanlarda doz-yanıt ilişkileri belirlenerek gözde ilaç absorpsiyonları incelenmiştir Hızlı drenaj, gözün yaşarması ve gözyaşının sirkülasyonu nedeni ile bir çoğu su bazlı sistemler olan oküler etkin madde taşıyıcı sistemler gözden çabuk uzaklaşmakta ve bu nedenle biyoyararlanımları düşük olmaktadır 131

Göz preparatlarında biyoyararlılık Oküler emilim başlıca kornea ve konjunktivadan olmaktadır. Etkin maddeler kornea epitel hücreleri içinden difüze olurlar, sınırlı olmakla birlikte bazı maddeler epitel hücreler arasından geçebilmektedir Etkin maddenin korneadan geçiş hızı ile yapısı ve fizikokimyasal özellikleri arasında ilişki vardır Lipit çözünürlüğü fazla olan madde için stroma, sudaki çözünürlüğü fazla olan etkin madde için ise kornea epiteli hız sınırlayıcı membran gibi davranır 132

Göz preparatlarında biyoyararlılık Dolayısıyla lipofil özellikteki etkin maddeler kornea epitelinden kolayca geçerken, hidrofil etkin maddeler için kornea epiteli bir engel oluşturmaktadır Kısmen lipofil maddelere ise kornea epiteli %50, stroma ve endotelyum %25 direnç gösterir Göz preparatlarında biyoyararlılık, göze uygulanan ilacın korneadan absorpsiyonunun hız ve derecesidir 133

Oküler Absorpsiyonu Etkileyen Faktörler 1 - Uygulamaya ilişkin etkenler Çözelti tipi göz preparatlarında absorpsiyonu değiştiren uygulamaya bağlı etkenler v Damlatma hacmi v Damla sayısı v Uygulama sıklığı v Hastanın ilacı en doğru biçimde kullanması 134

Oküler absorpsiyonu etkileyen faktörler 2 - Fizyolojik etkenler v Korneanın yapısı v Proteine bağlanma v İlaç metabolizması, v Gözyaşı üretimi ve lakrimal drenaj 135

OKÜLER DOZAJ FORMLARINDA STERİLİTE Oküler kullanım amacıyla hazırlanan her farmasötik dozaj şeklinin valide edilmiş koşullar altında sterilitesinin sağlanması gerekmektedir Sterilizasyon yöntemleri sistemin özelliğine göre çeşitlilik gösterebilir � USP de belirtilen sterilizasyonu, kuru sterilizasyonu, iyonize yöntemler hava kısaca buhar sterilizasyonu, radyasyon ile gaz yapılan sterilizasyon, filtrasyon ve aseptik koşullarda hazırlama 136

Oküler Dozaj Formlarında Sterilite � BP ise, otoklav ile sterilizasyon, 60°C’den yüksek sıcaklıklarda kuru hava sterilizasyonu, filtrasyon, gamma ışınları gibi iyonize radyasyon ile yapılan sterilizasyon ve etilen oksit ile sterilizasyon yöntemlerini belirtmiştir Nihai ambalajın özellikleri de göz önüne alınarak bu sterilizasyon yötemlerinden bir kaçı birlikte kullanılabilmektedir 137

138