LATA RUHSATLANDIRMA Farmastik Teknoloji Anabilim Dal 1 http

İLAÇTA RUHSATLANDIRMA Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı 1

http: //www. saglik. gov. tr 2

http: //www. titck. gov. tr 3

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNLER RUHSATLANDIRMA YÖNETMELİĞİ Sağlık Bakanlığından, 19 0 cak 2005 – Sayı 25705 * Beşeri: insanlıkla ilgili, insani 4

1. BÖLÜM AMAÇ KAPSAM DAYANAK ve TANIMLAR 5

AMAÇ Yönetmeliğin amacı, beşeri tıbbi ürünlerin istenen etkinlik ve güvenilirliğe, gereken kaliteye sahip olmalarını sağlamak üzere, ruhsatlandırma işlemlerinde uygulanacak usul ve esaslar ile ruhsatlandırılmış beşeri tıbbi ürünlere ilişkin uygulamaları belirlemektir. 6

KAPSAM Bu Yönetmelik, beşeri kullanım için endüstriyel olarak üretilen veya ithal edilen beşeri tıbbi ürünler ile bunlar için ruhsat başvurusunda bulunan ve/veya ruhsat verilmiş olan gerçek ve tüzel kişileri kapsar. 7

Ancak, Majistral formül ismiyle anılan her türlü ürün, Ofisinal formül ismiyle anılan her türlü ürün, Araştırma ve geliştirme çalışmalarında kullanılması amaçlanan tıbbi ürünler, Yetkili üretici tarafından ileri işlemlerde kullanılması amaçlanan yarı mamul ürünler, Kapalı kaynak halinde hazırlanan her türlü radyonüklidler, İnsan kaynaklı tam kan, plazma veya kan fraksiyonları, Bu Yönetmeliğin kapsamı dışındadır. 8

TANIMLAR Bakanlık: Sağlık Bakanlığını, Kanun: 1262 sayılı İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Kanununu, Beşeri Tıbbi Ürün/Ürün: Hastalığı tedavi etmek ve/veya önlemek, bir teşhis yapmak veya bir fizyolojik fonksiyonu düzeltmek, düzenlemek veya değiştirmek amacıyla, insana uygulanan doğal ve/veya sentetik kaynaklı etkin madde veya maddeler kombinasyonunu, * İspençiyari: eskiden “eczacılık” anlamında kullanılan sözcük 9

TANIMLAR Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürün: Bakanlıkça onaylanmış, kullanıma hazır şekilde, özel bir ambalajda ve belirli bir isim ile pazara sunulan beşeri tıbbi ürünü, Madde: Kaynağı insan, hayvan, bitki, kimyasal olabilen her türlü maddeyi, İmmünolojik ürün: Aktif ve pasif bağışıklık sağlamak için kullanılan ajanları içeren tüm aşılar, toksinler ve serumlar ile allerjen bir ajana karşı kazanılan spesifik immünolojik cevabı değiştirmek veya tanımlamak niyeti ile kullanılan allerjen ürünlerden oluşan beşeri tıbbi ürünleri, 10

TANIMLAR Radyofarmasötik: Tıbbi amaçla kullanılmak üzere hazırlanan ve kullanıma hazır olduğunda, yapısında bir veya birden fazla radyonüklid içeren ürünü, Radyonüklid: Çekirdeği kendiliğinden bozunmaya uğrayarak, bir veya birden çok iyonlaştırıcı radyasyon yayınlayan radyoaktif nitelikli atomu, Radyoaktif madde: Bir veya birden çok iyonlaştırıcı radyasyon yayınlayarak çekirdekleri kendiliğinden bozunmaya uğrayan alaşım, karışım, çözelti veya bileşik formunda radyonüklid içeren maddeleri, 11

TANIMLAR Radyonüklid jeneratör: Yavru bir radyonüklidden elüsyon yoluyla veya diğer bir yöntemle elde edilen radyofarmasötik ürünü, radyofarmasötiklerde kullanılan sabit bir ana radyonüklidle birleştiren her türlü sistemi, Radyonüklid kit: Bitmiş radyofarmasötik, genellikle kullanımdan önce radyonüklidle birleşmiş veya yeniden oluşturulmuş her türlü preparatı Radyonüklid prekürsör: Uygulamadan önce bir başka maddenin radyoaktif işaretlenmesi için üretilen herhangi başka bir radyonüklidi, 12

TANIMLAR Kan Ürünü: İnsan kanı veya plazmasından endüstriyel yöntemlerle kamu yada özel kurumlar tarafından elde edilen ve özellikle albumin, immünoglobulin ve koagülasyon faktörleri gibi ürünleri içeren kan bileşenlerine dayalı tıbbi ürünleri, Etkin Madde: Beşeri tıbbi ürünlerde kullanılan farmakolojik aktif maddeleri, Yardımcı Madde: Bir ürünün terkibinde yer alan, etkin madde ve maddeler dışında kalan maddeleri, 13

TANIMLAR Başlangıç Maddeleri: Bir ürünün üretiminde kullanılan, ambalaj malzemeleri dışındaki her türlü maddeleri, Bitmiş Ürün: Bütün üretim aşamalarından geçmiş, son ambalajı içinde kullanıma hazır ürünü, Ruhsatlandırma: Bir ürünün, pazara sunulabilmesi için Bakanlıkça yapılan inceleme ve onay işlemlerini, 14

TANIMLAR Ruhsat: Bir ürünün belli bir formül ile belirli bir farmasötik form ve dozda, kabul edilen ürün bilgilerine uygun olarak üretilip pazara sunulabileceğini gösteren, Bakanlıkça düzenlenen belgeyi, Plazma: Kanın hücrelerinden ayrıldığı ve içinde sadece kan proteinleri bulunan sıvı kısmını, Seri: Bir ürünün üretim sırasında tek bir üretim döngüsünde elde edilen ve homojenliğin sağlandığı miktarı, 15

TANIMLAR TAEK: Türkiye Atom Enerjisi Kurumunu, Spesifik Aktivite: Bir radyoaktif maddenin birim kütlesinin Curie veya Becquerel cinsinden ifade edilen aktivite yoğunluğunu, Gümrük Birliği Alanı: Türkiye ile Avrupa Birliği arasında Gümrük Birliğini tesis eden 1/95 sayılı Ortaklık Konseyi Kararının 3. maddesinin 3. bendinde tanımlanan Gümrük Birliği Gümrük Alanını, 16

TANIMLAR Orijinal Tıbbi Ürün: Etkin madde/maddeler açısından bilimsel olarak kabul edilebilir etkinlik, kalite ve güvenliğe sahip olduğu kanıtlanarak, dünyada pazara ilk defa sunulmak üzere ruhsatlandırılmış/izin verilmiş ürünü, Jenerik Tıbbi Ürün: Etkin maddeler açısından orijinal tıbbi ürün ile aynı kalitatif ve kantitatif terkibe ve aynı farmasötik forma sahip olan ve orijinal tıbbi ürün ile biyoeşdeğerliliği uygun biyoyararlanım çalışmaları ile kanıtlanmış tıbbi ürünü 17

TANIMLAR Üretim Yeri: Ürünün pazara sunulmak üzere serbest bırakıldığı yeri, Ortak Pazarlanan (Co-marketing) Ürün: Ruhsatlı veya ruhsat başvurusu yapılmış veya birlikte ruhsat başvurusunda bulunulan ürün ile aynı kalitatif ve kantitatif terkibe ve aynı farmasötik forma sahip olan, aynı üretim yerinde üretilen, ticari ismi hariç her açıdan bire bir aynı olan ürünü ifade eder. 18

2. BÖLÜM RUHSAT BAŞVURUSU 19

BAŞVURU Türkiye sınırları dahilinde yerleşik bulunan gerçek veya tüzel kişiler, bir ürünü pazara sunmak amacıyla ruhsat alabilmek için gereken bilgi ve belgeleri, her bir farmasötik form için bu Yönetmelikte öngörüldüğü şekilde hazırlayarak Bakanlığa sunar. 20

RUHSAT BAŞVURUSUNDA BULUNABİLECEK KİŞİLER Ürünü pazara sunmak üzere ruhsat almak isteyen; Gerçek kişilerin; eczacılık, tıp veya kimya bilim dallarında eğitim veren okullardan birisinden mezun olmaları ve Türkiye’de mesleğini icra etme yetkisine sahip olmaları, Tüzel kişilerin; yukarıda belirtilen vasıfları taşıyan ve başvuruya konu ürün veya ürünler hakkında bilgi birikimi ve deneyimi olan birini “yetkili kişi” sıfatıyla istihdam etmeleri, şarttır. 21

RUHSAT BAŞVURUSUNDA SUNULMASI GEREKEN BİLGİ VE BELGELER Bir ürüne ruhsat almak isteyen gerçek veya tüzel kişiler, Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’ nin Ek-1' ine uygun olarak hazırlanmış bilgiler ve aşağıda sayılan hususların gerçekleştirildiğine dair belgeler ile birlikte Bakanlığa başvuruda bulunur. 22

a) Başvuru sahibinin bu Yönetmeliğin yedinci maddesinde belirtilen mesleklerden birine mensup olduğunu gösteren diplomasının noter onaylı örneği, b) Başvuru sahibinin başvuruyu yapmaya yetkili olduğunu gösteren onaylı belge, c) Başvuru sahibinin tüzel kişi olması durumunda, şirketin kuruluş amaçlarını, ortaklarını ve sorumlu kişilerin görev ve unvanlarını belirten ticaret sicil gazetesinin aslı veya sureti, d) Başvuru sahibinin adı veya firma adı, daimi adresi, elektronik posta adresi, telefon ve faks numarası, e) Üreticinin adı, daimi adresi, telefon ve faks numarası, 23

f) Ürünün adı, g) Ampirik kimyasal formülün dışında, ürünün bileşenlerinin günlük terminolojideki kantitatif ve kalitatif özellikleri, şayet varsa Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen uluslararası mülkiyeti haiz olmayan ismi (INN), h) Üretim metodunun tanımı, ı) Terapötik endikasyonlar, kontrendikasyonlar ve advers etkileri, i) Dozu, farmasötik formu, uygulama metodu ve yolu, raf ömrü, ambalaj miktarı, 24

j) Ürünün saklama koşulları, hastalara uygulanması, söz konusu ürünün çevre için yarattığı potansiyel riskler de göz önünde bulundurularak atık ürünün imha şeklinin belirtilmesi, k) Üretici tarafından kullanılan kontrol metotlarının tanımı (bileşenlerin ve bitmiş ürünün kantitatif ve kalitatif olarak analizi, sterilite testleri, pirojen maddeler, ağır metallerin bulunup bulunmadığına dair testler gibi özel testler, stabilite testleri, biyolojik ve toksisite testleri, üretim işleminin ara aşamasında yürütülen kontroller), l) Fiziko-kimyasal, biyolojik veya mikrobiyolojik testlerin sonuçları, m) Toksikolojik ve farmakolojik testlerin ve klinik araştırmaların sonuçları, 25

n) Ürünün ithali/lisanslı üretimi durumunda orijin firma tarafından düzenlenen ve geçerlilik süresini de gösteren ürüne ait orijinal kısa ürün bilgileri (KÜB), kullanma talimatı ve ambalaj örnekleri, o) Ürünün ithali durumunda, ithalatı yapan gerçek veya tüzel kişinin söz konusu ürünün Türkiye’ye ithali, ruhsatlandırılması ve satışı konusunda yetkili tek temsilci olduğunu veya eğer varsa ortak pazarlama yetkisini gösteren orijin firma tarafından düzenlenmiş belge ve Türkçe tercümesi, ö) Ürünün lisans altında üretilmesi durumunda, üretimi yapan gerçek veya tüzel kişinin, söz konusu ürünü Türkiye’de üreterek satabilecek yetkili tek temsilci olduğunu veya eğer varsa ortak pazarlama yetkisini gösteren orijin firma tarafından düzenlenmiş belge ve Türkçe tercümesi, 26

p) Üreticinin, Bakanlık yahut ilgili ülkenin yetkili otoritesi tarafınca onaylanmış İyi Üretim Uygulamaları çerçevesinde üretim yapabileceğini gösterir GMP belgesi, r) Başvuru sahibinin üretici olmaması durumunda, 23/10/2003 tarihli ve 25268 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliğinde belirtilen şartlara sahip bir üretici ile yaptığı noter onaylı fason üretim sözleşmesi, s) Başvurusu yapılan ürün için, ruhsat başvurusu yapılmış diğer ülkelerin listesi ile birlikte ürünün pazara sunulduğu diğer ülke veya ülkelerin yetkili otoritelerince verilmiş onaylı Farmasötik Ürün Sertifikaları, 27

t) 24/7/1985 tarihli ve 85/9727 sayılı Bakanlar Kurulu Kararı ile yürürlüğe konulan Radyasyon Güvenliği Tüzüğü, 10/9/1997 tarihli ve 23106 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan Radyoaktif Maddenin Güvenli Taşınması Yönetmeliği, 24/3/2000 tarihli ve 23999 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan Radyasyon Güvenliği Yönetmeliği ile 2/9/2004 tarihli ve 25571 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan Radyoaktif Madde Kullanımında Oluşan Atıklara İlişkin Yönetmelik hükümleri de dikkate alınarak uygulanabilir halde tıbbi ürünün çevre açısından oluşturabileceği risklerin tanımı, u) Bir radyonüklid jeneratörün ruhsatlandırma başvurusunda yukarıda belirtilenlere ek olarak, elüe edilecek nüklit preparatın kalitesini ve bileşimini etkileyebileceği için sistemin ve sistemi oluşturan bileşenlerin detaylı tanımının ve elüat veya süblimenin kantitatif ve kalitatif özelliklerinin bildirilmesi, 28

ü) Ambalaj ve etiketlemeye ilişkin mevzuatta belirtilen kısa ürün bilgileri ve bu doğrultuda hazırlanmış kullanma talimatı ve ürüne ait pazara sunulacak boyut ve dizaynda iç-dış ambalaj taslak örnekleri ile ithal/lisanslı üretilen ürünlerde bunların diğer ülke yetkili otoriteleri tarafından onaylanmış orijinal kısa ürün bilgileri, kullanma talimatı ve ambalaj örnekleri, v) Başvurusu yapılan ürün diğer ülkelerin yetkili otoritesi tarafından reddedilmiş, geri çekilmiş, askıya alınmış ise veya başvuru sahibi tarafından geri çekilmiş ise, bu ülkelerin listesinin, ürünün söz konusu ülkede ruhsatlandırılmış adı, yapılan işlemlerin tarihi ve gerekçesi ile birlikte belirtilmesi. Yukarıda yer alan bilgilerden güncellenenlerin Bakanlığa bildirilmesi zorunludur. 29

y) Farmakovijilans uygulamaları kapsamında ürün güvenliği sorumlusunun özgeçmişi, adresi, telefon ve faks numarası ve bu kişinin görevini tanımlayan belge, z) Beşeri tıbbi ürünlerin tanıtımına ilişkin yönetmelik kapsamında bilim servisini tanımlayan belge ve bu servisin adresi, telefon ve faks numarası, aa) Ortak pazarlanan ürün başvurularında, ortak pazarlama yapacak gerçek veya tüzel kişilerin ortak pazarlama konusundaki yazılı onayları ile birlikte yalnızca Modül 1 bilgileri. * Farmakovijilans: advers etkilerin ve beşeri tıbbi ürünlere bağlı diğer muhtemel sorunların saptanması ve değerlendirilmesi. 30

Kısaltılmış Başvuru Aşağıdaki hususlardan birinin kanıtlanması şartıyla, başvuru sahibi toksikolojik ve farmakolojik testlerin ve klinik araştırmaların sonuçlarını sunmak zorunda değildir: 31

1) Tıbbi ürünün esas itibariyle Türkiye’de daha önce ruhsatlandırılmış bir tıbbi ürüne temelde benzer olması ve orijinal tıbbi ürüne ilişkin pazarlama ruhsatı sahibinin, söz konusu başvurunun incelenmesi amacıyla orijinal tıbbi ürün dosyasında bulunan toksikolojik, farmakolojik ve/veya klinik referansların kullanılmasına rıza göstermesi, 32

2) Tıbbi ürünün bileşen veya bileşenlerinin, detaylı bilimsel bibliyografi yoluyla tespit edilen, makul düzeyde etkinlik ve kabul edilebilir güvenilirlikle yerleşmiş bir tıbbi kullanımının olması, 33

3) Tıbbi ürünün, yürürlükteki mevzuat hükümleri uyarınca ruhsatlandırılmış ve veri imtiyazı süresini doldurmuş bir tıbbi ürüne temelde benzer olması. 34

Özel Durumlarda Ruhsatlandırma Aşağıdaki özel durumlarda ruhsatın verilmesini takiben daha ileri çalışmaların yürütülmesi ve tıbbi ürünle ilgili advers etkilerin bildirilmesi koşuluyla Bakanlığın kararı çerçevesinde ruhsat verilebilir: 35

1) Söz konusu ürünün terapötik endikasyonlarının, başvuru sahibinin ayrıntılı kanıt sağlayamayacağı kadar az olması, 2) Mevcut bilimsel verilerin ışığı altında ayrıntılı bilgilerin sağlanamaması, 3) Bu tür bilgileri toplamanın kabul gören etik ilkelere aykırı olması, 36

Kısa Ürün Bilgileri Beşeri tıbbi ürünün farmasötik, klinik ve farmakolojik özelliklerine ve ruhsat başvurusu sahibine ilişkin bilgileri içerecek şekilde ve bu Yönetmeliğe dayanılarak yayınlanacak olan kılavuza uygun olarak sunulmalıdır. 37

Uzman Raporları Ruhsat sahibi, Bakanlığa başvuruda bulunurken ruhsat dosyasının kimyasal, farmakolojik, biyolojik, toksikolojik ve klinik kısımlarının her biri için ilgili uzmanlarca imzalanmış uzman raporlarını sunar. 38

3. BÖLÜM RUHSAT BAŞVURUSUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ ve RUHSATLANDIRMA 39

Ön İnceleme Başvuru dosyasının Bakanlığa ulaşmasından itibaren 30 (otuz) gün içinde gerekli değerlendirme yapılarak durum başvuru sahibine bildirilir. Başvurunun eksik bulunması halinde başvuru sahibi eksikliklerini 30 (otuz) gün içinde tamamlar. Eksikliklerin tamamlanarak Bakanlığa sunulmasından sonra yapılacak ikinci ön inceleme de 30 (otuz) gün içinde sonuçlanır. 40

Başvurunun İadesi 1) Başvuru sahibinin Kanun ve bu Yönetmeliğin 7 nci maddesinde belirtilen niteliklere sahip olmaması, 2) İkinci ön incelemeye tabi tutulan ve eksikliği tamamlanmamış olan başvuru olması, 41

Ruhsatlandırma Süresi Bakanlık, ön incelemesi tamamlanmış eksiksiz bir ruhsat başvurusunu, ruhsatlandırma koşullarının yerine getirilip getirilmediğini inceleyerek, bu başvurunun kabul edilmesini takiben 210 (ikiyüzon) gün içinde sonuçlandırır. Ancak, Bakanlığın başvuru sahibinden talep ettiği hususların temin edilmesi için gereken süre ve olağanüstü haller bu süreye dahil edilmez. 42

Ruhsatlandırma Kriterleri 1) Öngörülen kullanım şartlarındaki etkinliğinin kanıtlanmış olması, 2) Güvenilirliğin kanıtlanmış olması, 3) Resmi Gazete ile kaldırılmış 4) Uygun teknik ve farmasötik özelliklere sahip olması 43

Başvuruların Değerlendirilmesi 44

Ruhsat Talebinin Reddi a)Normal kullanım şartlarında, potansiyel riskin tedavi etkisinden fazla olduğunun, b)Terapötik etkisinin yetersiz olduğu veya bunun yeterli şekilde kanıtlanamadığının, c) Resmi Gazete ile kaldırılmış d) Resmi Gazete ile kaldırılmış e) Kalitatif ve kantitatif formülünün, bildirilen kontrol yöntemleri uygulandığında sonuç alınamadığı veya beyan edilen spesifikasyonlarının kabul edilebilir limitlerin dışında bulunduğu hususunda ikaz edilmesine rağmen ikinci kez yapılan kontrollerde de uygunsuzluğun devam etmesi durumlarında. 45

Bildirim ve İtiraz Red kararı alındığında gerekçeli olarak başvuru sahibine bildirilir. Karara 30 gün içinde yazılı olarak itiraz etme hakkı vardır. Bu süre içinde itiraz edilmez ise, başvuru belgeleri sahibine iade edilir. Yapılan itiraz 90 gün içinde Bakanlık tarafından değerlendirilir ve sonuç bildirilir. 46

Ruhsatın Verilmesi Aynı formül ve farmasötik şekildeki ürün için aynı gerçek veya tüzel kişiye, farklı bir ticari isimle de olsa ikinci bir yerli veya ithal ruhsatı verilemez. Bakanlıkça ruhsat verilen ürünlerin isimleri, ruhsat sahibinin adı soyadı ve ruhsat numarası ile birlikte Resmi Gazete’de ilan edilir. 47

Ruhsatın Geçerlilik Süresi 5 yıl 48

Ruhsatın Askıya Alınması a) Normal kullanım şartlarında zararlı etkilerinin ortaya çıkması b) Terapötik etkisinin olmadığının tesbiti veya yetersiz olduğunun tesbiti, c) Ruhsata esas olan formülasyondan farklı bir formülasyon ile üretilmesi d) Ruhsata esas formül, doz, farmasötik form, ambalaj ve kısa ürün bilgilerinde Bakanlığın bilgisi ve/veya onayı dışında değişiklik yapılması 49

Ruhsatın Askıya Alınması (devam) e) Üretim ve kontrol yöntemleri bakımından bilimsel ve teknik ilerlemelerin dikkate alınmaması, f) Piyasa kontrolleri sonucunda yapılan uyarıların dikkate alınmaması, g) Ambalaj ve etiketleme ilgili mevzuat hükümlerine uyulmaması, h) Ürünle ilgili Bakanlık talimatlarına ve uyarılarına cevap verilmemesi, 50

Ruhsatın Askıya Alınması (devam) i) j) k) l) Ruhsatlandırma için sunulan bilgi ve belgelerde yanlışlık olduğunun tespit edilmesi, Ruhsatlandırıldıktan sonra 3 yıl içinde fiili olarak pazara sunulmaması, Firma tarafından sunulan gerekçelerin Bakanlık tarafından uygun bulunması, Farmakovijilans uygulamaları çerçevesinde ulaşan bildirimlerin Bakanlık tarafından yapılan risk/yarar değerlendirilmesi sonucunda ruhsatın askıya alınmasına karar verilebilir. 51

Ruhsatın İptali a) 22. maddede sayılan hallerden bir veya birkaçı sebebiyle ruhsatı askıya alınan ürünler hakkında ruhsat sahibi tarafından en geç 6 ay içinde askıya alınma gerekçesinin aksini ispatlayan bilgi ve belgelerin sunulmaması, b) Ruhsat sahibinin talebi ve Bakanlığın uygun görmesi durumunda üretimden veya ithalattan vazgeçilmesi, 52

4. BÖLÜM ÇEŞİTLİ ve SON HÜKKÜMLER 53

Ek-1 TIBBİ ÜRÜN RUHSAT BAŞVURUSUNDA SUNULMASI GEREKEN BİLGİ ve BELGELER 54

Giriş ve Genel İlkeler (1) Bu Yönetmelik hükümlerine göre ruhsat başvuru dosyasında yer alması gereken bilgi ve belgeler, bu Ek’te belirtilen gerekler uyarınca Bakanlığa sunulmalıdır. Başvuru dosyası hazırlanırken, Ortak Teknik Dokümanın (CTD) kılavuzu takip edilmelidir. 55

(2) Bilgi ve belgeler beş modül olarak sunulmalıdır: Modül 1 İdari Bilgiler Modül 2 Kalite Bilgileri, Klinik Dışı ve Klinik Özetler, Modül 3 Kimyasal, Farmasötik ve Biyolojik Bilgiler Modül 4 Klinik Dışı Raporlar Modül 5 Klinik Çalışma Raporları 56

(3) CTD’nin Bakanlığa sunumu, her türlü ruhsat başvurularında tam ya da kısaltılmış başvuru olduğuna bakılmaksızın geçerlidir. Bu ayrıca yeni kimyasal maddeler, radyofarmasötikler, plazmadan elde edilen ürünler, aşılar ve bitkisel tıbbi ürünler de dahil olmak üzere her türlü ürün için uygulanır. 57

(4) Başvuru sahipleri, ruhsat başvuru dosyasını oluştururken, Bakanlık tarafından beşeri tıbbi ürünlerle ilgili yayımlanmış olan diğer mevzuatı da dikkate almalıdırlar. 58

(5) Dosyanın kalite bölümü (kimyasal, farmasötik ve biyolojik), genel monograflar ve genel bölümler dahil tüm monograflar Avrupa Farmakopesine uygun olmalıdır. Üretim süreci, “Beşeri Tıbbi Ürünler İmlathaneleri Yönetmeliği” ve aynı Yönetmeliğe dayanılarak hazırlanmış olan kılavuzda belirtilen ilkelere uygun olmalıdır. 59

(6) Ürünün lehine olsun ya da olmasın, bahsi geçen ürünün değerlendirilmesiyle ilgili bütün bilgiler tıbbi ürünün başvurusu sırasında sunulmalıdır (farmakotoksikolojik veya klinik test ya da başvuruda bahsedilmeyen terapötik endikasyonlarla ilgili tamamlanmış araştırmalar vb. ). 60

(7) Türkiye’de yürütülen bütün klinik araştırmaların “İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik” gereklerine tam olarak uyması gerekir. İlgili klinik araştırmaların Yönetmelikte belirtilen esaslar uyarınca belirlenmiş iyi klinik uygulamalar ve etik ilkelerin temelinde tasarlanması, uygulanması ve rapor edilmesi gerekir. 61

(8) Klinik dışı (farmakotoksikolojik) çalışmalar, “İyi Laboratuvar Uygulamaları Prensipleri ve Test Laboratuvarlarının Belgelendirilmesine Dair Yönetmelik” ile “İyi Laboratuvar Uygulamalarının Denetlenmesi ve Çalışmaların Kontrolüne Dair Yönetmelik” hükümlerine uygun olarak yürütülmelidir. 62

(9) Deneysel ve diğer bilimsel amaçlar için hayvanlar üstündeki tüm testler, hayvanların korunmasını sağlamak ile ilgili yasal düzenlemeler çerçevesinde yapılmalıdır. 63

(10) Yarar/risk değerlendirmesini izlemek amacıyla, ilk başvuruda bulunmayan herhangi yeni bir bilgi ve tüm farmakovijilans bilgileri Bakanlığa sunulmalıdır. 64

Bu ek dört farklı bölüme ayrılmıştır BÖLÜM I Modül 1 ila 5 65

BÖLÜM II “Özel başvurular” için, örneğin yerleşik tıbbi kullanım, tamamen benzer ürünler, sabit kombinasyonlar, benzer biyolojik ürünler, istisnai durumlar ve karma başvurular içerir. 66

BÖLÜM III Biyolojik tıbbi ürünler (Plazma Ana Dosyası, Aşı Antijen Ana Dosyası), radyofarmasötik, bitkisel tıbbi ürünler ve “Özel başvuru gerekleri” ile ilgilidir. 67

BÖLÜM IV “İleri tedavi tıbbi ürünleri” ile ilgilidir ve gen tedavisi tıbbi ürünlerinin (insan otolog ya da allojenik sistemini veya ksenojenik sistemi kullanan) ve hem insan hem de hayvan orijinli hücre tedavisi tıbbi rürnleri ile ksenojenik transplantasyon tıbbi ürünlerinin özel gereklerini içerir. 68

RUHSATLI ÜRÜNLER ŞUBESİ 69

Başvuru Şekli: Firma talep yazısı (antetli) ve içerisinde talebini ilgilendiren belge ve bilgiler bulunan ilk müracaatta verilmiş olan barkod numaralı dosya ile işlemler yapılır. 70

a- Ruhsatlı ürün ile ilgili bir başvuru yapıldığında, ürünün ruhsata esas dosyası elektronik ortamda kayıtlı ise, bilgisayar ortamında salt okunur şekilde görüntülenir. Elektronik ortamda olmayan dosyalar ise arşivden çıkarılır. 71

b- Gelen başvuru ile ilgili evraklar ruhsata esas dosya ile elektronik ortamda ilişkilendirilir. c- Başvuru ile ilgili bilgi ve belgeler değerlendirilmeye alınır. 72

RUHSATLI ÜRÜNLER ŞUBESİNDE YAPILAN İŞLEMLER 73

RUHSATLI ÜRÜNLER ŞUBESİNDE YAPILAN İŞLEMLER 1. 2. 3. 4. 5. Şubeye giren evrakların listelerinin yapılması, sınıflandırılması ve takibi Komisyon toplantılarının düzenlenmesi, gerekli hazırlıkların yapılması ve çalışmaların takibi Ruhsat yenilemesi (geçerlilik süresinin uzatılması) (KÜB) Tip Değişiklikler: Tip IA ve Tip IB Küçük Değişiklikler, Tip II Büyük Değişiklikler, Prospektüs değişiklikleri /Hasta kullanım talimatı- Dış ambalaj etiket işlemleri 74

RUHSATLI ÜRÜNLER ŞUBESİNDE YAPILAN İŞLEMLER (devam) 6. Numune işlemleri 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Zayii ruhsat işlemleri Satış izinleri Barkod onayı Ruhsat iptalleri ve askıya alma Ruhsat şerhleri İhraç isim şerhleri Mahkeme yazıları Kurumlar ve Genel Müdürlüğümüz Daire Başkanlıkları arası yazışmalar 75

RUHSATLI ÜRÜNLER ŞUBESİNDE YAPILAN İŞLEMLER (devam) 15. Fiyat formu işlemleri TÜFAM (Türkiye Farmakovijilans Merkezi)’dan gelen kararlara ait işlemler 17. Komisyonlarca alınan prensip kararlarının ilgili Kurum ve Kuruluşlar ile Firmalara ve Genel Müdürlüğümüz İlgili Daire Başkanlıklarına bildirilmesi 18. Diğer işlemler Ayrıca tüm aşamalarda sorgulama ve rapor alınabilmesi gerekmektedir. 16. 76

1 - Şubeye giren evrakların listelerinin yapılması, sınıflandırılması ve takibi Bilgisayar ortamında Daire Başkanlığına sevk edilen Başvuru evraklarının Ruhsatlı Ürünler Şubesine yine bilgisayar ortamında Daire Başkanlığı tarafından sevki yapıldığında hangi evrağın hangi personele verildiği, ne aşamada olduğu, varsa sevki yapılan ilgili yerler istenilen tarih aralığında sorgulanabilir ve listelenebilir olmalıdır. 77

2 - Komisyon toplantılarının düzenlenmesi, gerekli hazırlıkların yapılması ve çalışmaların takibi Bilgisayar ortamında ilgili komisyonlara sevki yapılan ve otomatik olarak komisyon sırasına giren başvuru evrakları ilgili dosyaları ile ilişkilendirilerek ilgili komisyon değerlendirilmesine alınır. Komisyonlarda; auygunluk kararı, bret kararı, ceksik bilgi ve belge isteme kararı, ddiğerleri (evrakla ilgili dosyanın bulunamaması, komisyon üyelerinin toplanamaması/eksik toplanması, komisyon üyelerinin incelemeyi/karar vermeyi ertelemesi v. b. ) Komisyonlardaki işlem hareketleri a ve b işlemleri yapılmamışsa ilk giren ilk çıkar mantığına göre düzenlenir. 78

3 - Ruhsat yenilemesi (geçerlilik süresinin uzatılması) (KÜB) Evrak talep yazısı ve bu talebi ilgilendiren bilgi ve belgelerle başvuru yapılır. Başvuru sahibi Yönetmelik uyarınca Kısa Ürün Bilgilerini sunar. Bu başvuru evraklarında bulunması gerekenler: - Kısa ürün bilgileri (KÜB) - Prospektüs/Hasta Kullanım Talimatı - İç Dış ambalaj örnekleri - Ruhsatname aslı - Farmakovijilans (TÜFAM’dan bu bilgiler kontrol edilecek) 79

3 - Ruhsat yenilemesi (geçerlilik süresinin uzatılması) (KÜB) (devam) Yapılan işlemler: Gelen bu bilgiler, dosyada mevcut eski KÜB, Prospektüs/Hasta Kullanım Talimatı, İç Dış ambalaj örnekleri ile karşılaştırılır. Eğer Ruhsatlandırılmış veya ruhsatlandırma başvurusu yapılmış beşeri tıbbi ürünlerdeki değişikliğe ait başvuru formu (varyasyon kılavuzu) doğrultusunda başvurulması gereken bir değişiklik saptanır ise Varyasyon kılavuzu doğrultusunda başvurulması istenir. 80

3 - Ruhsat yenilemesi (geçerlilik süresinin uzatılması) (KÜB) (devam) Eğer firmadan gelen tüm belge ve bilgiler eksiksiz ve uygun ise: Ruhsatnameye şerh verilir eğer Ruhsatnamenin aslı gönderilmemiş ise istenir. Bu şerh ile birlikte geçerlilik süresi de şerhte belirtilen tarihe kadar uzatılmış olur (5 yıl veya 10 yıl ilave edilir). Firmaya bilgisayar ortamında üretilen bir yazı ekinde ruhsatname aslı gönderilir. 81

3 - Ruhsat yenilemesi (geçerlilik süresinin uzatılması) (KÜB) (devam) Eğer firmadan gelen belge ve bilgiler eksik ise: 1. Ruhsatnamenin aslı eksik, diğer bilgiler tam ve uygun ise; firmadan ruhsatname aslı istenir. 2. KÜB eksik, diğer bilgi ve belgeler tam ise; firmadan KÜB istenir. 3. Ruhsatname aslı, KÜB tam ve uygun, prospektüs, iç dış ambalaj örnekleri eksik ise; ruhsatnameye şerh verilir. Bu şerhle birlikte geçerlilik süresi de şerhte belirtilen tarihe kadar uzatılmış olur. Firmaya ruhsatname aslı gönderilir. 82

3 - Ruhsat yenilemesi (geçerlilik süresinin uzatılması) (KÜB) (devam) Eğer firmadan gelen belge ve bilgiler eksik ise: 4. Farmakovijilans ile ilgili bilgi eksik ise, ruhsat yenilemesi için sonuç beklenir. Sonuç olumlu gelirse; ruhsat yenilemesi yapılır. Olumsuz gelirse; yönetmeliğin 22. maddesi doğrultusunda ruhsatın askıya alınması kararı verilebilir ya da ruhsat geçerlilik süresi uzatılmaz. 83

Kalite ilgili verilen bilgiler yeterli ise ruhsatnameye şerh verilir. Bu şerhle birlikte geçerlilik süresi de uzatılmış olur. Eğer kalite ilgili bilgiler yetersiz ise, ruhsatnameye şerh verilmez ve değişikliklerle ilgili olarak varyasyon kılavuzu doğrultusunda başvurulması bilgisayarda üretilen bir yazı ile istenir. 84

4 - Tip Değişiklikler: Tip IA ve Tip IB Küçük Değişiklikler, Tip II Büyük Değişiklikler, * Tip IA değişiklikleri başvuru evrakının teslim tarihinden itibaren 14 gün içerisinde TİTCK tarafından değerlendirilir. Firma 14 gün sonunda TİTCK tarafından cevap beklemeksizin Tip IA değişikliğini uygulamaya geçirebilir. * Tip IB değişiklikleri başvuru evrakının teslim tarihinden itibaren 30 gün içerisinde TİTCK tarafından değerlendirilir. Firma 30 gün sonunda TİTCK tarafından cevap beklemeksizin Tip IB değişikliğini uygulamaya geçirebilir. 85

4 - Tip Değişiklikler: Tip IA ve Tip IB Küçük Değişiklikler, Tip II Büyük Değişiklikler, * Tip II değişiklik, başvuru evrakının teslim tarihinden itibaren 60 gün içerisinde TİTCK tarafından değerlendirilir ve görüş bildirilir. * Endikasyon değişikliği veya ilavesi olma durumunda değerlendirme süresi 90 güne kadar uzatılabilir. 86

ÖZET 1. Grup (Tip IA): Şube tarafından değerlendirilir, 2. Grup (Tip IB): Şube/ Teknoloji (Tip Komisyonunda ve Tip + BY/BE) Komisyonunca değerlendirilir. 3. Grup (Tip II): Şube / Prospektüs Komisyonu / Teknoloji Komisyonu / Ana Komisyonca değerlendirilir. 3. Grup (Beşeri Grip Aşıları): Şube / Prospektüs Komisyonu / Teknoloji Komisyonu / Ana Komisyonca değerlendirilir. 87

Yeni Ruhsat Başvurusu Gerektiren Haller (İlave Başvuru Gerektiren Değişiklikler) a) Etkin madde/maddelerde değişiklikler: 1. Etkin madde/maddelerin, etkinlik/güvenilirlik özelliklerinin önemli derecede farklı olmadığı, aynı terapötik gruba sahip farklı bir tuzu/ester kompleksi/türevi ile değiştirilmesi, 2. Etkinlik ve güvenilirlik özellikleri önemli derecede değişmeyen farklı bir izomer karışımı ile değiştirilmesi, 3. Biyolojik bir maddenin veya biyoteknoloji ürününün molekül yapısı değişik olan çok az farklı olan bir madde ile değiştirilmesi, 4. Radyofarmasötik için yeni bir ligand veya bağlantı mekanizması, 5. Etkinlik ve güvenlik özelliklerinin önemli derecede farklı olmadığı bitkisel ilaç preparatında bitkisel drog oranının veya ekstraksiyon solvanının değiştirilmesi. 88

Yeni Ruhsat Başvurusu Gerektiren Haller (İlave Başvuru Gerektiren Değişiklikler) b) Doz, farmsötik formları ve uygulama yolunda değişiklikler: 1. Biyoyararlanımda değişiklik, 2. Farmakokinetikte değişiklik (Örn: salım hızında değişiklik), 3. Yeni doza potens ilavesi veya değişiklik, 4. Yeni farmasötik form ilavesi veya değişiklik, 5. Yeni uygulama yolu ilavesi veya değişikliği. 89

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNLERİN RUHSAT MÜRACAATI DEĞERLENDİRME KRİTERLERİ 1. 2. Dosyalar Bakanlığa sunulduktan sonra 30 gün içinde tam olup olmadıkları değerlendirilir. Eksik varsa firmaya bildirilir. Firma cevap vermez eksik tamamlamazsa dosya iade edilir. Eğer firma 30 gün içinde eksikleri tamamlayıp tekrar sunar ise 30 günlük “ikinci ön inceleme” başlar ve sonuçlandırılır. 2. ön incelemede de eksikler tamamlanmamış ise dosya iade edilir. İade sonrası yapılan başvurulur yeni başvuru olarak değerlendirilir. Bilgi ve belgeleri tam olan ruhsat dosyasının 210 günlük ruhsatlandırma süreci başlar. Süreç başlama tarihi firmaya yazılı olarak bildirilir. 90

ORİJİNAL ÜRÜN RUHSAT BAŞVURU MÜRACAATLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ 1. 2. * Bütün modülleri içeren, bilgi ve belgeler yönünden eksiksiz olan dosya için incelemenin başladığını belirtir yazı firmaya bildirilir ve dosya ruhsatlandırma bilimsel komisyonuna sevk edilir. Başvuru sahibi fiyat değerlendirmesi için müracaatta bulunabilir. Fiyatlandırma süreci, tanınan 210 günlük ruhsatlandırma sürecinin dışındadır. Fiyatlandırma işlemleri sonuçlanmayan ürünler için satış iznine müracaatta bulunulamaz. 91

ORİJİNAL ÜRÜN RUHSAT BAŞVURU MÜRACAATLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ (devam) 3. • - Başvuru Ana Komisyon’da uygunluk alması halinde, başvuru Teknolojik açıdan değerlendirmeye alınır. Ayrı sunulan BY/BE dosyaları 210 günlük ruhsatlandırma süresinin haricinde tutulur. - Ana Komisyon’dan red kararı çıkarsa başvuru sahibine bildirilir. Sahibinden 30 gün içinde cevap gelmediği takdirde ruhsat dosyası sahibine iade edilir. 92

ORİJİNAL ÜRÜN RUHSAT BAŞVURU MÜRACAATLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ (devam) • - Başvuru sahibinin red kararına 30 gün içinde itiraz etmesi durumunda başvuru Ruhsatlandırma Bilimsel Komisyonu’nda 90 gün içinde değerlendirilir ve nihai karar verilir. Bu değerlendirme sırasında gerekli görülür ise firmaya sözlü açıklama ve savunma hakkı verilebilecektir. İtiraz kabul edilmez ise dosya iade edilir. İtiraz kabul edilir ise dosya teknolojik açıdan değerlendirmeye alınır. 93

ORİJİNAL ÜRÜN RUHSAT BAŞVURU MÜRACAATLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ (devam) - Ana Komisyon eksik bilgi isterse, firma bildirimden itibaren 30 gün içinde cevap vermelidir ve gelen cevap 90 gün içinde değerlendirilir. - Çıkan sonuç olumlu ise, Teknolojik değerlendirmeye alındığı firmaya bildirilir. - Çıkan sonuç red ise bu karar firmaya bildirilir, dosyalar başvuru sahibine iade edilir ve bu karara itiraz edilmez. * Bundan sonra yapılacak başvurular yeni ruhsat başvurusu olarak değerlendirilecektir. 94

ORİJİNAL ÜRÜN RUHSAT BAŞVURU MÜRACAATLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ (devam) 4. Başvuru sahipleri, teknolojik değerlendirme aşamasında olan başvuruları için paralel işlem yapılması amacıyla, yetkili kişi tarafından onaylı, analiz sonucu ne olursa olsun herhangi bir hak talep etmeyeceğini belirtir bir taahhütname ile Modül 1’in başvuru formu ve Modül 3 kalite bilgilerinin yer aldığı analiz dosyasını Bakanlığa, yeterli miktardaki numuneyi de analiz yaptırılmak üzere RSM’ye gönderir. 95

ORİJİNAL ÜRÜN RUHSAT BAŞVURU MÜRACAATLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ (devam) 5. Teknolojik incelemesi olumlu sonuçlanan dosya RSM’de devam etmekte olan analizleri sonuçlanması beklenmeden KÜB ve kullanma talimatı yönünden ilgili komisyonda, ambalaj, etiket ve isimle ilgili değerlendirme ise ilgili şubelerde değerlendirmeye alınır * Sözkonusu değerlendirmelerde eksiklik durumunda, eksikler tamamlanana kadar başvuru sahibiyle yazışmalar devam eder. 96

MUTLU SON * RSM analiz raporu olumlu gelmiş, Teknoloji, BY/BE, Amblaj/etiket, KÜB, kullanma talimatı, ismi uygun bulunan başvurunun ruhsat harcı ve barkodu ruhsat düzenlemesi amacıyla başvuru sahibinden istenir. Ruhsatlandırmayı takiben Bakanlıkça BY/BE gerektiren ürünler için BY/BE Sertifikası düzenlenir. 97

CTD Common Technical Documan (=Ortak Teknik Doküman) 98

BAŞVURU SAHİPLERİNE BİLDİRİ Başvuru Sahiplerine Bildiriler aşağıdaki ciltlerde yayımlanmıştır: Ruhsatlandırma prosedürleri ile ilgili olan Cilt 2 A Başvuru dosyasının sunum ve formatı ile ilgili olan Cilt 2 B -CTD’ de, kalite, güvenlik ve etkinlik açılarından revize edilmiş ICH CTD kılavuzunu içerir (bkz, http: //ich. org). Ruhsatlandırma kılavuzları ile ilgili olan Cilt 2 C 99

CTD CTD, üç ICH bölgesi olan Avrupa, ABD ve Japonya’ daki ruhsatlandırma makamlarına sunulacak başvuruların planlı şekilde sunumu için uluslararası çapta üzerinde uzlaşmaya varılan bir formattır. CTD’ nin hedefi, zaman ve kaynak tasarrufunda bulunmak ve ruhsatlandırma incelemelerini ve iletişimi kolaylaştırmaktır. 100

CTD CTD, elde edilen veriler için uygun bir format sunmaktadır. Başvuru sahipleri kılavuzda belirtildiği gibi, Ortak Teknik Doküman’ ın genel yapısını değiştirmemelidir. Ancak, klinik dışı ve klinik özetlerde, başvuru sahipleri, sonuçların anlaşılmasını ve değerlendirilmesini kolaylaştırmak üzere, teknik bilgilerin mümkün olan en iyi tablo sunumunu vermek gerekirse bireysel formatları değiştirebilir. 101

CTD sunumu prosedüre tam ve kısaltılmış başvuru olduğuna bakılmaksızın, tüm ruhsat başvurusu türleri için geçerli olacaktır. CTD formatı, tüm ürün türleri için geçerli olacaktır (radyofarmasötikler, aşılar, bitkisel ürünler, vs. ). 102

Ruhsat Başvurularının Sunumu: Başvuru dosyalarının içeriğine ilişkin mevcut şartlar, Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’ nin 8. maddesine ve Ek I’ e uygun olarak sunulmalıdır”. Başvuru sahiplerinin, son güncellenmiş bilgileri doğrulamak üzere, aşağıda verilen web adreslerine başvurmaları önerilmektedir: http: //www. saglik. gov. tr. http: //pharmacos. eudra. org/F 2/eudralex/vol/home. htm 103

Başvurunun sunumu Ortak Teknik Doküman beş modüle ayrılmıştır. Modül 1 Modül 2 Modül 3 Modül 4 Modül 5 104

Modül 1 İdari, ulusal bilgiler sunulmuştur. Bu modül, idari veriler açısından ulusal gereksinimleri içermektedir (örn. başvuru formu, önerilen kısa ürün bilgileri, etiketlendirme ve kullanma talimatı vs. ). 105

Modül 2 Uygun kalifikasyonlara (niteliklere) ve deneyime sahip kişiler (uzmanlar) tarafından hazırlanması gereken, yüksek düzeydeki özetleri içermektedir (Kaliteye İlişkin Genel Özet, Klinik Dışı Genel Bakış/ Özetler ve Klinik Genel Bakış/ Özetler). 106

Modül 3 Kimyasal, farmasötik ve biyolojik dokümantasyon sunmaktadır. Bu bilgilerin Kılavuz M 4 Q’ da belirtildiği gibi yapılandırılmış olması gerekmektedir. 107

Modül 4 İlaç/ etkin madde ve bir ilaç/ tıbbi ürün üzerinde gerçekleştirilen toksikolojik ve farmakolojik Testlere ilişkin dokümantasyon Klinik Dışı Yazılı Özetlerde (Modül 2 den) ve Klinik Dışı Çalışma Raporları tarafından (Modül 4) sağlanması gerekir. 108

Modül 5 İlaç/ tıbbi ürün ile ilgili yürütülen Klinik Çalışmalara ilişkin dokümantasyon, Klinik Yazılı Özetlerde (Modül 2’den) ve Klinik Çalışma Raporlarından (Modül 5) temin edilmesi mümkündür. 109

İLAÇ RUHSATLANDIRILMASI 2. Bölüm Doç. Dr. Müzeyyen DEMİREL 110

Kullanma Talimatı: “X” tıbbi ürünün (ticari) adı yerine geçmektedir. X nedir ve ne için kullanılır X’ i <almaya> <kullanmaya> başlamadan önce X nasıl <alınmalı> <kullanılmalı> Olası yan etkileri X’ in saklanması 111

Kullanma Talimatı: Diğer bilgiler {(Ticari) adı, dozu ve farmasötik formu} {Etkin madde}<Etkin madde ve diğer bileşenleri hakkında bilgiler> {Ruhsat Sahibi} <{İmalatçı}> bilgileri bulunur. 112

KÜB (Kısa Ürün Bilgisi) – Ürün Özellikleri Özeti 1. Tıbbi Ürünün Adı 2. Kalitatif ve Kantitatif Bileşimi 3. Farmasötik Formu 113

KÜB (Kısa Ürün Bilgisi) – Ürün Özellikleri Özeti 4. Klinik Özellikleri 4. 1 Terapötik Endikasyonları 4. 2 Dozaj ve Uygulama Yöntemi 4. 3 Kontrendikasyonlar 4. 4 Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler 4. 5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri 4. 6 Gebelik ve Laktasyon 4. 7 Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler 4. 8 İstenmeyen etkiler 4. 9 Doz aşımı 114

KÜB (Kısa Ürün Bilgisi) – Ürün Özellikleri Özeti 5. Farmakolojik Özellikleri 5. 1 Farmakodinamik Özellikleri 5. 2 Farmakokinetik Özellikleri 5. 3 Klinik Öncesi Güvenilirlik Verileri 115

KÜB (Kısa Ürün Bilgisi) – Ürün Özellikleri Özeti 6. Farmasötik Özellikleri 6. 1 Yardımcı Maddelerin Listesi 6. 2 Geçimsizlikler 6. 3 Raf ömrü 6. 4 Özel Saklama Önlemleri 6. 5 Ambalajın Yapısı ve İçeriği 6. 6 Kullanıma Hazırlama ve İmha Talimatları 116

KÜB (Kısa Ürün Bilgisi) – Ürün Özellikleri Özeti 7. 8. 9. 10. Ruhsat Sahibi Pazarlama Ruhsat Numarası İlk Ruhsat Tarihi/Ruhsat Yenileme Tarihi Küb’ ün Revizyon Tarihi 117

Dış Ambalaj Üzerinde veya Dış Ambalaj Yoksa İç Ambalaj Üzerinde Yer Alacak Ayrıntılar {Yapı/Tip} 1. Tıbbi Ürünün Adı 2. Etkin Madde/Maddelerin Bildirimi 3. Yardımcı Maddelerin Listesi 4. Farmasötik Formu ve İçeriği 118

Dış Ambalaj Üzerinde veya Dış Ambalaj Yoksa İç Ambalaj Üzerinde Yer Alacak Ayrıntılar {Yapı/Tip} 5. Uygulama Yöntemi ve Yolu/Yolları 6. Tıbbi Ürünün Çocukların Göremeyeceği ve Erişemeyeceği Yerde Saklanması Gerektiğine İlişkin Özel Uyarı 7. Eğer Gerekliyse, Diğer Özel Uyarılar 8. Son Kullanım Tarihi 119

Dış Ambalaj Üzerinde veya Dış Ambalaj Yoksa İç Ambalaj Üzerinde Yer Alacak Ayrıntılar {Yapı/Tip} 9. 10. Özel Saklama Koşulları 11. 12. Pazarlama Ruhsat Sahibinin Adı Ve Adresi Kullanılmayan Tıbbi Ürünlerin ya da Eğer Gerekirse, Bu Tıbbi Ürünlerden Oluşan Atık Maddelerin İmha Edilmesi için Özel Önlemler Pazarlama Ruhsat Numarası/Numaraları 120

Dış Ambalaj Üzerinde veya Dış Ambalaj Yoksa İç Ambalaj Üzerinde Yer Alacak Ayrıntılar {Yapı/Tip} 13. İmalatçının Seri Numarası 14. Beşeri Tıbbi Ürünün Genel Sınıflandırması 15. Kullanıma ait Bilgiler 121

MODÜL 1 122

Modül 1 İdari Bilgiler Modül 1 İçindekiler Tablosu 1. 0 Kapak Yazısı 1. 1 Kapsamlı İçindekiler Tablosu 1. 2 Başvuru Formu 1. 3 Ürün Bilgisi 1. 3. 1 KÜB, Ambalaj, Etiket ve Kullanma Talimatı 1. 3. 2 Taslaklar 1. 3. 3 Örnekler 1. 3. 4 Okunabilirlik Testi 1. 3. 5 Halen Üye Devletlerde Onaylanmış Bulunan KÜB’ leri 123

Modül 1 (devam) 1. 4 – Uzmanlar Hakkında Bilgi 1. 4. 1 Kalite 1. 4. 2 Klinik Dışı 1. 4. 3 Klinik 1. 5 – Farklı Başvuru Tipleri İçin Spesifik Gereklilikler 1. 5. 1 Bibliyografik Başvurulara İlişkin Bilgi 1. 5. 2 Kısaltılmış Başvurulara İlişkin Bilgi 1. 6 - Çevresel Risk Değerlendirmesi 1. 6. 1 Non-GDO (Genetiği Değiştirilmemiş Organizmalar) 1. 6. 2 GDO (Genetiği Değiştirilmiş Organizmalar) 124

MODÜL 2 125

Modül 2 Ortak Teknik Doküman (CTD) Özetleri Modül 2. 1 Ortak Teknik Doküman İçindekiler Tablosu (Modül 2 – 5) Modül 2. 2 Giriş Modül 2. 3 Genel Kalite Özeti Modül 2. 4 Klinik Dışı Genel Özet Modül 2. 5 Klinik Genel Özet Modül 2. 6 Klinik Dışı Özet Modül 2. 7 Klinik Özet 126

Modül 2. 1 Ortak Teknik Doküman İçindekiler Tablosu (Modül 2 – 5) Modül 2: Ortak Teknik Doküman Özetleri CTD İçindekiler Tablosu (Modül 2 – 5) CTD Giriş Genel Kalite Özeti Klinik Dışı Genel Özet Klinik Genel Özet Yazılı ve Çizelgeli Klinik Dışı Özet Farmakoloji Farmakokinetik Toksikoloji Klinik Özet Biyofarmasötik ve İlgili Analitik Yöntemler Klinik Farmakoloji Araştırmaları Klinik Etkinlik Klinik Güvenilirlik Bireysel Araştırmaların Özetleri 127

Modül 3: Kalite Modül 3 İçindekiler Tablosu Veri Kitlesi Anahtar Literatür Referansları Modül 4: Klinik Dışı Araştırma Raporları Modül 4 İçindekiler Tablosu Araştırma Raporları Literatür Referansları Modül 5: Klinik Araştırma Raporları Modül 5 İçindekiler Tablosu Tüm Klinik Araştırmaların Çizelgeli Listesi Klinik Araştırma Raporları Literatür Referansları 128

MODÜL 3 129

Modül 3 Kalite Kimyasal etken madde/maddeler ve biyolojik tıbbi ürünler için kimyasal farmasötik ve biyolojik dokümantasyon 3. 1 Modül 3 İçindekiler Tablosu 3. 2 Veri Grubu 130

3. 2. S ETKİN MADDE (İSİM, ÜRETİCİ) 3. 2. S. 1 Genel Bilgiler (isim, üretici) 3. 2. S. 1. 1 Nomenklatür (isim, üretici) 3. 2. S. 1. 2 Yapı (isim, üretici) 3. 2. S. 1. 3 Genel Özellikler (isim, üretici) 3. 2. S. 2 Üretim (isim, üretici) 3. 2. S. 2. 1 Üretici(ler) (isim, üretici) 3. 2. S. 2. 2 Üretim Sürecinin ve Süreç Kontrollerinin Tanımı (isim, üretici) 3. 2. S. 2. 3 Materyallerin Kontrolü (isim, üretici) 3. 2. S. 2. 4 Kritik Adımlar ve Ara Maddelerin Kontrolleri (isim, üretici) 3. 2. S. 2. 5 Proses Validasyonu ve/veya Değerlendirme (isim, üretici) 3. 2. S. 2. 6 Üretim Prosesi Gelişimi (isim, üretici) 131

3. 2. S. 3 Karakterizasyon (isim, üretici) 3. 2. S. 3. 1 Yapının ve Diğer Özelliklerin Açıklanması (isim, üretici) 3. 2. S. 3. 2 Safsızlıklar (isim, üretici) 3. 2. S. 4 Etkin Maddenin Kontrolü (isim, üretici) 3. 2. S. 4. 1 Spesifikasyon (isim, üretici) 3. 2. S. 4. 2 Analitik Prosedürler (isim, üretici) 3. 2. S. 4. 3 Analitik Prosedürlerin Validasyonu (isim, üretici) 3. 2. S. 4. 4 Seri Analizleri (isim, üretici) 3. 2. S. 4. 5 Spesifikasyonun Geçerliliği (isim, üretici) 3. 2. S. 5 Referans Standartlar veya Materyaller (isim, üretici) 3. 2. S. 6 Kapak Sistemi (isim, üretici) 132

3. 2. S. 7 Stabilite (isim, üretici) 3. 2. S. 7. 1 Stabilite Özeti ve Sonuçlar (isim, üretici) 3. 2. S. 7. 2 Onay sonrası Stabilite Protokolü ve Stabilite Taahhüdü (isim, üretici) 3. 2. S. 7. 3 Stabilite Verileri (isim, üretici) 133

3. 2. P. MÜSTAHZAR (İSİM, DOZAJ FORMU) 3. 2. P. 1 Müstahzarın Tanımı ve Kompozisyonu (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2 Farmasötik Gelişim (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 1 Müstahzar bileşenleri (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 1. 1 Etkin madde (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 1. 2 Yardımcı Maddeler (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 2 Müstahzar (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 2. 1 Formülasyon Gelişimi (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 2. 2 Eksez-Doz (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 2. 3 Fizikokimyasal ve Biyolojik Özellikler (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 3 Üretim Proses Gelişimi (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 4 Kapak Sistemi (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 5 Mikrobiyolojik Özellikler (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 2. 6 Geçimlilik (isim, dozaj formu) 134

3. 2. P. 3 Üretim (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 3. 1 Üretici/Üreticiler (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 3. 2 Seri Formülü (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 3. 3 Üretim Prosesinin ve Proses Kontrollerinin tarifi (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 3. 4 Kritik Basamakların ve Ara Maddelerin Kontrolleri (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 3. 5 Proses Validasyonu ve/veya Değerlendirme (isim, dozaj formu) 135

3. 2. P. 4 Yardımcı Maddelerin Kontrolü (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 4. 1 Spesifikasyonlar (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 4. 2 Analitik Prosedürler (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 4. 3 Analitik Prosedürlerin Validasyonu (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 4. 4 Spesifikasyon doğrulanması (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 4. 5 Beşeri veya Hayvan Kaynaklı Yardımcı Maddeler (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 4. 6 Yeni Yardımcı maddeler (isim, dozaj formu) 136

3. 2. P. 5. Müstahzarın kontrolü (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 5. 1 Spesifikasyon/spesifikasyonlar (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 5. 2 Analitik Prosedürler (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 5. 3 Analitik Prosedürlerin Validasyonu (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 5. 4 Seri Analizleri (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 5. 5 Safsızlıkların Karakterizasyonu (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 5. 6 Spesifikasyon/ların Doğrulanması (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 6 Referans Standartlar veya Materyaller (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 7 Kapak Sistemi (isim, dozaj formu) 137

3. 2. P. 8 Stabilite (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 8. 1 Stabilite Özeti ve Sonuç (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 8. 2 Onay sonrası Stabilite Protokolü ve Stabilite Taahhüdü (isim, dozaj formu) 3. 2. P. 8. 3 Stabilite Verileri (isim, dozaj formu) 138

3. 2. A İLAVELER 3. 2. A. 1 Tesisler ve Ekipman (isim, üretici) 3. 2. A. 2 Beklenmedik Ajanların Güvenlik Değerlendirmesi (isim, dozaj formu, üretici) 3. 2. A. 3 Yardımcı maddeler Modül 3. 2. R Bölgesel Bilgiler - AB için. Modül 3. 3 Literatür Referansları 139

MODÜL 4 140

MODÜL 5 141