11 Elektrofilnie supstitucije supstituisanih arena Brzina Regioselektivnost 1

11 Elektrofilnie supstitucije supstituisanih arena • Brzina • Regioselektivnost 1

Mogući proizvodi EAS monosupstituisanih benzena 2

Ako benzenski prsten nekog aromata već sadrži supstituent, položaj dalje supstitucije određen je karakterom tog supstituenta. Supstituenti na benzenovom prstenu se dele na: 1) Aktivirajuće (elektron-donori) reakcije EAS brže u odnosu na benzen. 2) Dezaktivirajuće (elektron-akceptori) reakcije EAS sporije u odnosu na benzen.

Elektronski uticaj supstituenata određen je međusobnim dejstvom induktivnog i rezonancionog efekta. Induktivni efekat se prostire kroz s-skelet i predstavlja pomeranje elektronskih parova veza pod uticajem supstituenata; brzo se smanjuje sa rastojanjem. Rezonancioni efekat nastaje preklapanjem orbitala konjugovanog sistema.

Induktivni donori i akceptori D (donor): – CH 3, alkil grupe A (akceptor): –CF 3, -NR 2, -OR, -X (F, Cl, Br, J)

Rezonancioni donori • Supstituenti koji su u konjugaciji sa benzenovim prstenom i sadrže bar jedan elektronski par koji može da bude delokalizovan u prstenu. Neki rezonancioni donori Istovremeno ispoljavaju elektron privlačni induktivni efekat: Koji efekat preovlađuje? Zavisi od elektronegativnosti heteroatoma i od sposobnosti preklapanja odgovarajućih p orbitala sa aromatičnim p sistemom. Jači je rezonancioni efekat Preovlađuju slabe e--akceptorske osobine (negativni induktivni efekat)

Rezonancioni donori Diriguju ulazak drugog supstituenat u orto i para položaj Donacija elektrona benzenovom prstenu rezonancijom

Rezonancioni akceptori diriguju ulazak drugog supstituenta u meta položaj • Sadrže dvostruku ili trostruku vezanu d+ krajem za benzen. rezonancioni efekat i induktivnog efekta deluju u istom smeru: smanjuju elektronsku gustinu u prstenu

Kako se određuje da li supstituent ispoljava donorske ili akceptorske osobine? ØRekacija elektrofilne supstitucije će biti brža ukoliko je aren bogatiji eletronima. Elektron-donori aktiviraju prsten ØRekacija elektrofilne supstitucije će biti sporija ukoliko je aren siromašniji eletronima. Elektron-akceptori dezaktiviraju prsten Ključna pitanja vezana za prisustvo supstituenata u benzenovom prstenu: 1) Kakav je njegov efekat na brzinu elektrofilne aromatične supstitucije? 2) Kakav je njegov uticaj na regioselektivnost elektrofilne aromatične supstitucije?

Razlika u stepenu i brzini elektrofilne aromatične supstitucije toluena, benzena i trifluormetilbenzena. CF 3 trifluormetilbenzen CH 3 benzen toluen Brzina nitrovanja toluena je 20 -25 puta veća nego kod benzena (metil grupa aktivira prsten) Brzina nitrovanja trifluormetilbenzena je 40000 puta manja nego kod benzena (trifluormetil grupa deaktivira prsten)

Osim na brzinu supstituenti utiču i na regioselektivnost elektrofilne aromatične supstitucije. Nitrovanje toluena CH 3 NO 2 HNO 3 + acetanhidrid 63% + NO 2 3% 34% NO 2 o- and p-nitrotoluen zajedno čine 97% produkta metil grupa je orto-para dirigujuća

Osim na brzinu supstituenti utiču i na regioselektivnost elektrofilne aromatične supstitucije. Nitrovanje trifluorbenzena CF 3 NO 2 HNO 3 + H 2 SO 4 6% + NO 2 91% 3% m-nitro(trifluormetil) benzen čini 91% produkta trifluormetil grupa je meta dirigujuća NO 2

Grupe koje odaju elektrone induktivnim efektom su aktivirajuće i orto i para dirigujuće. toluen o-bromtoluen m-bromtoluen p-bromtoluen 39% < 1% 60%

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle orto napada elektrofila (E+) na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. orto napad

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle orto napada elektrofila (E+) na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. orto napad CH 3 H + H H 2 o E H H

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle orto napada elektrofila (E+) na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. orto napad CH 3 H + H H 2 o CH 3 E H H + H 2 o E H H

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle orto napada elektrofila (E+) na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. orto napad CH 3 H + H H 2 o CH 3 E H H + H 2 o CH 3 E H H H + H E H H H 3 o

Alkil-grupa je elektron-donorska po svom induktivnom efektu i stabilizuje elektronsku šaržu na C-atomu benzenovog prstena na kome se nalazi metil-grupa. orto napad CH 3 H najznačajnija rezonanciona struktura intermedijer sličan tercijarnom karbokatjonu, u kojoj metil grupa, pored induktivnog učestvuje i hiperkonjuacionim efektom + H E H H H

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle para napada elektrofila (E+) na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. para napad

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle para napada elektrofila (E+) na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. para napad CH 3 H H H + H E H 2 o

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle para napada elektrofila (E+) na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. para napad CH 3 H H H + H E H 2 o

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle para napada elektrofila (E+) na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. para napad CH 3 H H + E H 2 o CH 3 H H H + H H 3 o E

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle para napada elektrofila (E+) na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. para napad CH 3 H H CH 3 H + H E H 2 o H CH 3 H + H H H 3 o E H H + H H 2 o E H

Alkil-grupa je elektron-donorska po svom induktivnom efektu i stabilizuje elektronsku šaržu na C-atomu benzenovog prstena na kome se nalazi metil-grupa. para napad CH 3 H H + H H najznačajnija rezonanciona struktura. H H E intermedijer sličan tercijarnom karbokatjonu, u kojoj metil grupa, pored induktivnog učestvuje i hiperkonjuacionim efektom

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle meta napada elektrofila (E+ na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. meta napad

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle meta napada elektrofila (E+ na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. meta napad CH 3 H H + H H H 2 o E

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle meta napada elektrofila (E+ na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. meta napad CH 3 H CH 3 + H H 2 o E H H H + H H 2 o E

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle meta napada elektrofila (E+ na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. meta napad CH 3 H CH 3 + H H 2 o E H H CH 3 + H 2 o E H H H + H 2 o H E

Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle meta napada elektrofila (E+ na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije. Meta napadom se dobija intermedijer kod koga ni jedna rezonanciona struktura nije značajnije stabilizovana. Sve tri rezonantne strukture su sekundarni karbokatjoni, ni u jednoj metil grupa ne učestvuje hiperkonjuacionim efektom. CH 3 H + H H 2 o CH 3 meta napad E H H CH 3 + H 2 o E H H H + H 2 o H E

Stabilniji intermedijer nastaje relativno brzo, preko prelaznog stanja niske energije (Hammond-ov princip). Komparativni energetski dijagram Ea Ea Ea benzen orto napad Ea para napad meta napad

Zašto dva favorizovana proizvoda, orto i para, ne nastaju u istim količinama? Orto napad elektrofila (naročito voluminoznog) u odnosu na supstituent (i ovog puta, naročito ako je voluminozan) je sterno nepovoljniji od para napada. toluen 1 : 1. 5

Zašto dva favorizovana proizvoda, orto i para, ne nastaju u istim količinama? Orto napad elektrofila (naročito voluminoznog) u odnosu na supstituent (i ovog puta, naročito ako je voluminozan) je sterno nepovoljniji od para napada. Terc-butilbenzen 1 : 10

Grupe koje induktivno privlače elektrone su dezaktivirajuće i meta dirigujuće. H 3 C C+ F 3 C C+ ØTrifluormetil-grupa je jako induktivno elektron-privlačna grupa, što je posledica prisustva elektronegativnih F atoma. ØBenzen postaje dezaktiviran i reakcija je vrlo spora. ØSamo zagrevanjem do reakcije dolazi isključivo u meta položaju.

Prisutni iduktivno privlačni supstituent destabilizuje karbokatjone dobijene elektrofilnim napadom na svako mesto u prstenu. orto napad CF 3 H + H H CF 3 E H + H H H + H E H H H

CF 3 H + H E H H H Mali doprinos ove rezonancione strukture jer se pozitivna šarža nalazi na C atomu za koji je vezan supstituent sa –I.

para napad CF 3 H H CF 3 H + H H E H CF 3 H H + H H H E Jako destabilizovan katjon jer se u jednoj od struktura pozitivna šarža nalazi na C atomu za koji je vezan supstituent sa –I H

Destabilizujući efekat elektron-privlačnog supstituenta se oseća i u meta položaju, ali u manjem obimu jer se ni u jednoj strukturi pozitivna šarža ne nalazi na C atomu za koji je vezan supstituent sa –I. CF 3 H CF 3 + H H E H H CF 3 + H H H E manje destabilizovan katjon H + H H E

Zaključak: CF 3, usporava supstituciju a kada se vrši diriguje je u meta položaju. Komparativni energetski dijagram Ea Ea benzen orto napad para napad meta napad

Grupe koje odaju elektrone rezonancijom su aktivirajuće i orto i para dirigujuće. O O • • OH • • OR • • OCR • • NHR • • NR • NHCR 2 2 • Rezonancione strukture anilina Doprins rezonancije nadmašuje induktivni efekat

Halogenovanje anilina i fenola ne samo da se vrši bez prisustva katalizatora već je ovu reakciju teško zaustaviti u fazi monosupstitucije. anilin fenol 2, 4, 6 -tribromanilin 2, 4, 6 -tribromfenol

Kontrola monosupstitucije se postiže modifikacijom amino i hidroksilne grupe. Odnosno prevođenjem u N-feniletanamid i metoksibenzen (anizol). I ove dve grupe su orto i para dirigujuće ali umereno aktivirajuće. N-feniletanamid (acetamid) N-(2 -nitrofenil)acetamid o-nitroacetamid N-(3 -nitrofenil)acetamid 21% m-nitroacetamid tragovi N-(4 -nitrofenil)acetamid p-nitroacetamid 79%

Kontrola monosupstitucije se postiže modifikacijom amino i hidroksilne grupe. Odnosno prevođenjem u N-feniletanamid i metoksibenzen (anizol). I ove dve grupe su orto i para dirigujuće, ali umereno aktivirajuće. anizol p-bromanizol 90%

Anilin Aktivirajuća priroda ovih supstituenata i regioselektivnost se objašnjava rezonancionim strukturama intermedijernih katjona. Slobodni elektronski par na azotu rezonancijom stabilizuje intermedijerne katjone u orto i para (ali ne i u meta) položaju. orto napad Jako stabilizovan katjon Vrlo zastupljena struktura (N i C imaju oktet)

Anilin Aktivirajuća priroda ovih supstituenata i regioselektivnost se objašnjava rezonancionim strukturama intermedijernih katjona. Slobodni elektronski par na azotu rezonancijom stabilizuje intermedijerne katjone u orto i para (ali ne i u meta) položaju. meta napad Slobodni elektronski par ne može direktno da budu uključeni u stabilizaciju karbokatjona

Anilin Aktivirajuća priroda ovih supstituenata i regioselektivnost se objašnjava rezonancionim strukturama intermedijernih katjona. Slobodni elektronski par na azotu rezonancijom stabilizuje intermedijerne katjone u orto i para (ali ne i u meta) položaju. para napad Jako stabilizovan katjon Vrlo zastupljena struktura (N i C imaju oktet)

Alkoksibenzen Napad elektrofila na orto položaj daje karbokatjone koji se stabilizuju delokalizacijom nesparenih elektronskih parova kiseonika i p elektronskog sistema prstena. orto napad Jako stabilizovan katjon Vrlo zastupljena struktura (N i C imaju oktet)

Grupe koje privlače elektrone rezonancijom su jako dezaktivirajuće i meta dirigujuće. O O O —COH —COR —CCl

karbonilna grupa Nekoliko hiljada puta sporija od benzena

orto napad para napad meta napad Nestabilni intermedijeri Najstabilniji intermedijer C+ atom je susedan karbonilnoj grupi C+ atom nije susedan karbonilnoj grupi Napadom u meta položaj izbegava se pozitivno naelektrisanje u susedstvu elektron-privlačne karbonilne grupe. Prisutni elektron-privlačni supstituent destabilizuje karbokatjone dobijene elektrofilnim napadom na svako mesto u prstenu.

Karboksilna grupa o-nitrobenzoeva kiselina p-nitrobenzoeva kiselina m-nitrobenzoeva kiselina 18, 5% 1, 5% 80%

Halogeni elementi su dezaktivirajući i orto i para dirigujući Halogeni elementi induktivno privlače elektrone, ali su rezonantni donori. Indutivni efekat preovlađuje, pa su zato dezaktivirajući prema elektrofilnoj aromatičnoj supstituciji.

Bez obzira što je slab, elektron-donirajući efekat se oseća jedino u orto i para položaju (na isti način kao kod OH i NH 2 supstituenata) orto napad + stabilniji katjon Vrlo zastupljena struktura

para napad stabilniji katjon Vrlo zastupljena struktura

meta napad manje stabilan katjon

Nitrovanje hlorbenzena Cl Cl NO 2 HNO 3 + + H 2 SO 4 NO 2 30% 1% 69% Brzina je oko 30 puta manja nego kod benzena

Klasifikacija supstituenata • ako benzenski prsten nekoga aromatskog spoja već sadrži supstituent, položaj daljnje supstitucije određen je karakterom tog supstituenta • supstituente možemo podeliti na – aktivirajuće orto-para-dirigujuće i – deaktivirajuće meta-dirigujuće – halogeni su supstituenti koji su orto-para-dirigujući, ali deaktiviraju prsten prema elektrofilnoj supstituciji benzen deaktivirajući meta-dirigujući orto-para dirigujući deaktivatori orto-para dirigujući aktivatori

Efekat na brzinu supstituent orjentacija Vrlo snažno aktivirajuće -NH 2, amino -NHR, alkilamino -NR 2, dialkilamino -OH, hidroksil o- i pdirigujući Snažno aktivirajuće -NHCOR, acilamino -OR, alkoksi -OCOR, aciloksi o- i pdirigujući Aktivirajuće -R, alkil -Ar, aril -CH=CH 2, alkenil o- i pdirigujući Standard za poređenje -H

Efekat na brzinu supstituent Standard za poređenje Dezaktivirajuće Snažno dezaktivirajuće Vrlo snažno dezaktivirajuće orjentacija -H -X, (F, Cl, Br, I) -CH 2 X -CHO, formil -COR, acil -COOH, karboksi -COOR, estarska -COCl, acil-hlorid -CN, nitril -SO 3 H, sulfonska -CF 3, trifluormetil -NO 2, nitro o- i pdirigujući mdirigujući

Uticaji dva supstiuenat na regioselektivnost i brzinu elektrofilne aromatične supstitucije kod benzena su aditivni 1. Ukoliko dve grupe kontrolišu isti položaj direkcioni efekat se pojačava 4 -nitrotoluen Nitrovanje 1, 3 -benzendikarboksilne kiseline

2. Ukoliko su direkcioni efekti grupa suprotni jedan drugom, jače aktivirajuća grupa će imati dominantan efekat. 4 -metifenol

3. Dalja supstitucija se vrlo teško dešava između dve grupe koje su u meta položaju, zbog sternih smetnji. nepovoljno m-hlortoluen m-bromizopropilbenzen

4. Ako dve grupe imaju isti efekat (aktivirajući ili deaktivirajući) nastaje smeša proizvoda sličnih količina. Nitrovanje 1, 2 -benzendikarboksilne kiseline 50, 5% 49, 5% Jedan od proizvoda, iako su proizvodi podjednako dezaktivirani, zbog sternih smetnji je u malom višku.

Kumulativni efekat CH 3 O O O CCH 3 Al. Cl 3 + CH 3 COCCH 3 99%

Više aktivirajući supstituent kontroliše regioselektivnost NHCH 3 Br Br 2 CH 3 COOH Cl Cl

Kada su supstituenti približno iste jačine supstitucija se vrši u manje sterno ometenom položaju. CH 3 NO 2 HNO 3 H 2 SO 4 C(CH 3)3 88 %

Kada su supstituenti približno iste jačine supstitucija se vrši u manje sterno ometenom položaju. CH 3 HNO 3 CH 3 H 2 SO 4 CH 3 NO 2 98%

Sinteza m-bromoacetofenona Br O CCH 3

Sinteza m-bromoacetofenona Br Koji supstituent treba prvo uvesti? O CCH 3

Sinteza m-bromoacetofenona Br para Ako se prvo uvede Br, p-bromoacetofenon je glavni produkt. O CCH 3 meta

Sinteza m-bromoacetofenona Br O CCH 3 O O CH 3 COCCH 3 Al. Cl 3 Br 2 O CCH 3 Al. Cl 3

H H 1 H H 2 H H Dva mesta za elektrofilnu aromatičnu supstituciju Svi ostali položaji su ekvivalentni

O CCH 3 O CH 3 CCl Al. Cl 3 90% Brže je na C-1 nego na C-2

E H + + Napad na C-1 karbokatjon je stabilizovan allilnom rezonancom benzenoidni karakter prstena je očuvan

+ E H E + Kada je napad na C-2 da bi se karbokatjon stabilizovao allilnom rezonancijom, benzenoidni karakter drugog prstena je narušen. H

Elektrondonorske grupe (pozitivan induktivni, rezonancioni i hiperkonjugacioni efekt): -brže reakcije i -orto i para proizvodi dominiraju 79

Aril-halogenidi: -sporija reakcija ali -dominiraju orto i para proizvodi w Negativni induktivni efekat-smanjuje elektronsku gustinu u odnosu na benzen- reakcija je sporija. w Pozitivnim rezonancionim efektom su stabilizivani o- i pcikloheksadienilni katjoni - o- i p-proizvodi dominiraju 80

U delokalizaciji o- i p-katjona aril-halogenida učestvuje i halogen. Veća stabilizacija u odnosu na m-katjon 81

U delokalizaciji o, i p-katjona benzena supstituisanih grupama sa + R efektom učestvuje i supstituent. Veća stabilizacija u odnosu na m-katjon 82

Relativne brzine nitrovanja položaja supstituisanih benzena. Brzina supstitucije para položaja je jednaka ili veća u odnosu na brzinu supstitucije orto položaja, a oba položaja se supstituišu značajno brže u odnosu na meta položaj 83

Što su supstituenti voluminozniji to je manji procenat orto proizvoda 84

Kod polisupstituisanih benzena brzina i regioselektivnost je rezultat uticaja svih supstituenata na stabilnost intermedijernih katjona 85

Elektrofil se vezuje za atom najveće elektronske gustine i najmanjih sternih smetnji 86

Jako aktivirajući supstituenti – bez katalizatora i polisupstitucija 87

Monobromovanje-ograničena količina reagensa i blaži uslovi 88

Metoksi i hidroksilna grupa dovoljno aktiviraju da halogenovanje ide bez katalizatora 89

Sa katalizatorom-polisupstitucija 90

Jako dezaktivirajuće grupe-alkilovanje i acilovanje ne ide čak i sa katalizatorom 91

Tip uticaja supstituenta zavisi od sredine. Amino grupa u kiseloj sredini ili kompleksirana sa Lewis-ovim kiselinama u je dezaktivirajuća 92

Direktno nitrovanje anilina i sekundrnih aril-amina nije moguće, događa se oksidacija amino grupe. Amino grupa se štiti acetilovanjem 93

Tercijarni aril-amini su otporni na oksidaciju pa je moguće direktno nitrovanje, i to pod blažim reakcionim uslovima od uslova za nitrovanje benzena 94