Prevencija i lijeenje sindroma hiperstimulacije ovarija OHSS Prof

Prevencija i liječenje sindroma hiperstimulacije ovarija (OHSS) Prof. dr. sc. Miro Kasum Klinika za ženske bolesti i porode Petrova 13, Zagreb 3. hrvatski kongres o reprodukcijskom zdravlju, kontracepciji i IVF-u, Šibenik, 15 -17. 05. 2014.

OHSS n Najozbiljnija komplikacija indukcije ovulacije n n Temeljni uzrok n n n Gonadotropini + HCG > Morbiditet > Mortalitet (1/50 000 -450. 000) > Kapilarna propusnost ovarija i mezotelnih površina > Tekućina iz intra- u ekstravaskularni prostor Povećani jajnici, Ascites, Hipotenzja, Hemokoncentra - cija, Elektrolitni poremećaji, Povećanje trbuha, Disfunkcija jetre i bubrega, Hidrotoraks, Tromboembolije n Delvigne et al. , , 2002

Klasifikacija Svrha: n Analiza pojavnosti pojedinih stupnjeva bolesti n Procjena i usporedba djelotvornosti prevencijskih mjera n Planiranje i standardizacija liječenja n n Rabau et al. 1967 n Schenker et Weinstein 1978 n Golan et al. 1989 n Navot et al. 1992 n Rizk et Aboulughar 1999 n Aboulghar et Mansour, 2003

Klasifikacija (I, II) (Rabau et al. 1967; Schenker et Weinstein 1978) n n 6 razina: 1, 2 -, 3, 4: prevencija, 5, 6: hospitalizacija Blagi n A E 2 < 1500 pg/ml n B E 2 > 1500 pg/ml, Jajnici < 6 cm n Umjereni n A E 2 > 4000 pg/ml, ascites, Jajnici 6 -12 cm n B Gastrointestinalni simptomi: Povraćanje, Proljev n Teški n A E 2 > 6000 pg/ml, Ovariji > 12 cm, Hidrotoraks, < Jetrene probe n B Hct > 45, Hiper(-koagulacija)viskoznost, Hipovolemija

Klasifikacija (III) (Golan et al. 1989) n Blagi n n n Umjereni n n 1 Uvećanje trbuha 2 Mučnina, Povraćanje, Proljev, Jajnici < 12 cm 3 Ascites (uzv) Teški n n 4 Ascites i hidrotoraks ( klinički) 5 Hemokoncentracija, Hiperkoagulacija, Poremećaj elektrolita, Oligurija/Anurija, Renalni zastoj, Hipovolemični šok, Jajnici > 12 cm

Klasifikacija (IV) (Navot et al. 1992) n n n n n Teški > Jajnici > Ascites +/– Hidrotoraks Oligurija Anasarka Hct > 45, L > 15 000 Kreatinin > 1 -1, 5 Kreatinin klirens < 50 ml/min. Na < 135, K > 5 m. Eq/min. > jetreni enzimi n n n n n Kritični >> Jajnici >> Ascites +/- Hidrotoraks Renalni zastoj Tromboembolije ARDS Hct > 55, L > 35 000 Kreatinine > 1. 5 Kreatinine klirens < 50 ml/min.

Klasifikacija (V) (Rizk et Aboulghar 1999) n n Umjereni > Jajnici, Ascites (uzv), Bol, Mučnina, Napuhanost trbuha. Teški n A >> Jajnici i ascites (uzv i klinički), Dispneja, Oligurija, Mučnina, Povraćanje, Proljev, Bolnost napuhanog trbuha, Hidrotoraks n B >>> Jajnici i ascites (klinički), Teška dispneja i oligurija, > Hct, > Kreatinin, >Jetreni enzimi n C ARDS, Renalni zastoj, Venska tromboza

Incidencija n Široko varira n n n Različite klasifikacije n Raznovrsnost indukcije ovulacije n Različitost doziranja n Samo indukcija ovulacije ili uz IVF CC Blagi do umjereni n n n HMG+HCG+IVF Blagi n n 20%-33% Umjereni n n 13, 5%-8% 3%-6% Teški n 0, 1% - 2 (5%)

Klinička slika n n n Blaga Povećanje volumena, opsega i napuhanosti donjeg trbuha, Mučnina; Povraćanje Srednja Ascites s većim opsegom i bolnost trbuha, Povećanje težine i ascitesa, Hemodinamska instabilnost (> RR, > Cp), Tahipneja, Dispneja, Oligurija Teška Anasarca, Anurija, Ileus, Smanjena periferna cirkulacija, ARDS, Pneumonija, Intraabdominalno krvarenje zbog rupture cističnih jajnika, Tromboembolija n PC ASRM Fertil Steril 2008

Rani i kasni oblik n n Kasni Rani < 10 dana (3 -7) nakon HCG n >10 dana (11 -17) iza HCG Razlozi: n > osjetljivost jajnika n Trudnoća n PCOS n n Egzogeni HCG n Blažeg intenziteta n Papanicolaouu et al. , 2005 > Multiple n Endogeni HCG n n Duže traje Teži oblik

Patofiziologija n H C G n Citokini n n n V E G F n Interleukini 1, 2, 6, 8, 10, 18; TNF-alfa E 2 OV-RAS PGL Adhezijske endot. molekule n VE-kaderin, Klaudin-5, Intracelularna adhezijska molekula-1, Intercelularna adhezijska molekula-1, von Willebrand faktor, E-selektin, Angiogenin, Endotelin-1

Citokini n > HCG n n Glavni triger > IL-2, IL-6, IL-8, TNGF-alfa n Dodatni medijatori n > LPA (lizofosfatidična kiselina) > IL-6, IL-8 n > kapilarna propusnost n n Chen et al. , 2008

VEGF n n + HCG - Glavni triger n Corpus luteum (Endotel, Granuloza) > VEGF - Glavni medijator (maksimum: 48 h n + VEGFR-2 (Flk 1/KDR) n > VE – Kaderin (4 x) n > Vaskularna propusnost n + VEGFR-1 (Flt 1) vs. Alfa-2 Makroglobulin n < free – VEGF n < VE - Kaderin n < Vaskularna propusnost Soares et al. , 2008

E 2 n n JE pokazatelj rizičnosti + HCG n > 4500 pg/ml n NIJE pokazatelj rizičnosti + HCG n < 29 -479 pg/ml n > kapilarna propusnost n n n > 4500 pg/ml n > gonadotropni adenom n n n Levy et al. , 1996 NIJE aktivan medijator - HCG < kapilarna propusnost n Garcia-Velasco et al. , 2006,

OVRAS n n n > HCG > Renin > Angiotenzin II n n n > Folikulogeneza > Steroidogeneza > Kapilarna propusnost > Hipovolemija > Sekundarni homeostatski odgovor > Aldosteron, Renin, Angiotenzin n Garcia-Velasco et al. , 2003, Manno et al. , 2008

Spontani OHSS n Trudnoća, 8 - 14 tjedana n Trudnoća, 8 – 14 tjedana n > Mutacije FSH- r n Uredni FSH- r n > Obiteljska sklonost n > FSH-r promiskuitet n > ”Cross”- reakcija >> H C G n n n H C G, T S H > Folikulogeneza > VEGF > VE-kaderin > Kapilarna propusnost n n Lovgren et al. , 2009 Kasum et al. , 2010 n n n >> T S H Hipotireoza primarna > VEGF > VE-kaderin > kapilarna propusnost n n PCO Multiple trudnoće Mola hidatidoza

Rizični ili predikcijski faktori n Primarni (s pacijentom) n Sekundarni (na dan h. CGa) n > AMH / > AFC n >3. 36 ng/m. L ; > 14 < životna dob n < 33 g Prethodni OHSS n Umjereni ili teški, + hospitalizacija PCO i PCO nalik n > 14 AFC Mutacije FSH-r n -s. OHSS n > srednjih i velikih folikula n > 15 -20; > 15 mm > E 2 ili nagli porast n >2 500 - 4000 pg/ml > aspiriranih oocita n > 15 - 20 > inhibin A > VEGF i VE-kaderin n n n n Humaidan et al. , 2010,

AMH/AFC n > Bazalne AMH vrijednosti (PCO /Normalne) n n Najveća predikcijska AMH vrijednost uz “cut-off” n n n 3, 36 ng/ml (senzitivnost 82%, specifičnost 89%) Najveća predikcijska AFC vrijednost uz “cut-off” n n 5, 3 vs. 1, 4 ng/ml > 14 folikula na oba jajnika (senzitivnost 82%, specifičnost 89%) Odlični markeri ovarijske rezerve/starosti Nisu dobri prediktori uspješne trudnoće Pouzdaniji prediktor OHSS nego dob ili BMI Bolji prediktori OHSS u kombiciji s E 2 nakon HCG Prevencija: n > Bazalne AMH, AFC => Blaži stimulacijki protokol n Tsung-Hsien et al. , 2008 ; Kwee et al. , 2007

Životna dob n n Rizičnost mlađe dobi je znakovita 27, 8 g. , 29, 7 g. , 30, 2 g. < 31, 5 g. , 33, 9 g. , 32 g. < 35 g > osjetljivost jajnika na gonadotropine u mlađih n n n > FSH-r > LH-r > Broj folikula > AMH > Inhibin B > VEGF n Enskog et al. , 1999

PCOS n Glavni rizični faktor n > LH, > E 2 n Hipertekalna stroma, hipoplazije granuloze > VEGF m-RNA, >Inhibin B, > AMH n n n n PCOS-like LH/FSH > 2 > Volumen jajnika > adrogen i hiperinzulinemija Nezreli i intermedijani (antralni) folikuli (> 35) Hiperprolaktinemija n Delvigne et Rozenberg, 2002

Tjelesna težina n Rizičnost leptosomnog habitusa n Nema pozitivne korelacije TT ni BMI nije koristan marker OHSS n n Navot et al. , 1988 Enskog et al. , 1999

Alergija Rizičnost imunološke osjetljivosti kod alergičnih n Patološki supstrat na jajnicima kod OHSS sliči izraženijoj upalno-imunološkoj reakciji n Znakovita zastupljenost alergičara n 50% vs. 21% n Predikcijska vrijednost alergije za OHSS n n Enskog et al. 1999

Prevencijske mjere n Primarne n Sekundarne n n n Prepoznavanje rizičnih faktora Individualizirana stimulacija ovulacije odabirom vrste i doze gonadotropina n n n Cancelling Coasting < Indukcija ovulacije < h. CG, alternative, antagonisti VEGF inhibitori DA, Ca glukonat Krioprezervacija zametaka EUFA Plazma ekspanderi Metformin, kortikosteroidi, pentoksifilin Konverzija na IVF P 4 za lutealnu podršku IVM

Odustajanje od stimulacije (Cancelling) n n n - HCG +Gn. Rh agonist Najstarija metoda Apsolutrno djelotvorno > Novčani troškovi > Razočarenje n Aboulghar et Mansour, 2003

Privremeni prekid stimulacije (Coasting) n “Kasni”- češći n n n Folikuli > 15 -20 > 16 mm E 2 > 4500 pg/ml -- Gonadotropini + Gn. Rh n n n < Nezreli folikuli < VEGF > Atrezija E 2 < 1000 -3000 pg/ml > 1 -2 dana n + HCG n Najčešća, jeftina i djelotvorna metoda “Rani”- rjeđi n n n -- Gonadotropini + Gn. Rh n n n Folikuli > 12 -15 mm E 2 > 3000 -4500 pg/ml < Nezreliji folikuli > Atrezija < VEGF E 2 < 1000 -3000 pg/ml + Gonadotropini + Gn. Rh+HCG n Garcia-Velasco et al. , 2006

Indukcija ovulacije n Gn. Rh analozi n n Gn. Rh agonisti < Gn. Rh antagonisti Gonadotropini n HMG < p-FSH n p. FSH = r-FSH n “Step-up” < “Step-down protokol n Dugi protokol < Blagi protokol u. HCG 10 000 IU < 5 000 IU Lutealno HCG < Progesteron n Whelan et Vlahos, 2000

Gn. Rh analozi n n Gn. Rh agonisti + gonadotropini n “flare-up” n > FSH, >LH n n “down-regulation” n < FSH n < LH n < prijevremene luteinizacije n n n Gn. Rh => stroma ovarija + HCG n > rizik OHSS n > trudnoće 34, 4% n Gn. Rh antagonisti + gonadotropini + Gn. Rh agonisti n “flare up” n > FSH, > LH Egzogeni r. LH n < rizik OHSS n n < VEGF < trudnoće 31, 1% n Asimakopoulos et al. , 2006

Novi algoritam n n Protokol s Gn. RH antagonistima n > 18 folikula (cut-off) Gn. RH agonisti kao trigeri ovulacije Prijenos blastocista n 1 embrij + ostale (FET) n 5. dan od aspiracije oocita Vitrifikacija svih embrija/oocita n 1. -2. dan od aspiracije oocita Onemogućuje nastanak OHSS n Utemeljen na broju folikula n 4 odlučne razine n Odluka o postupku 1. i 5. dan od aspiracije n n Papanikolaou EG, 2011

Bolesnice s Ca n n n n Posljednja prigoda za trudnoću prije onkološkog liječenja Tradicionalni COS n Kompletni IVF traje do 1 mjesec n Odgoda i ometanje Th n Moguća komplikacija OHSS Važnost prikladnog protokola COS Minimalno odgađanje Žurni IVF postupak Krioprezervacija oocita/embrija Uščuvanje plodnosti Obećavajući postupci n Kasum et al. . , 2014 n n n Gn. RH AA u lutealnoj fazi n Raniji nastup menzesa n Gonadotrpopini + IVF Random-start COS n Kasna folikulinska faza n Luteinska faza (Gn. Rh. AA + gonadotropini + Gn. RH A ) n < trajanje IVF postupka E R +, Ca dojke n Prirodan ciklus n Tamoksifen; + gonadotropini n Letrozol; + gonadotropini n < E 2 n > uspješnost

< HCG vs. alternative n < HCG n U HCG n 3300 -5000 IU n r HCG n 250 mcg n Minimalne ili kompromisne doze n Olakšavaju simptome n Manno et al. , 2007 n Alternative n Nativni Gn. Rh n Gn. Rh agonisti n Buserelin 0, 1 mg n Triptorelin(Decapeptyl)0, 2 mg n Leuprolid 1 mg n Uz Gn. Rh antagoniste n > FSH, >LH n Endogeni n Egzogeni (r LH 30 000 j. )

HCG antagonist/LH agonist n n + HCG antagonist n LH-r n n n LMW LH agonist n T/2 < HCG n < VEGF < VE-Kaderin < Glikosilacijska mjesta n < Ovulacija n < VEGF < VE-Kaderin n n < Propusnost kapilara > Trudnoća n Vardhana et al. , 2009 n n < Propusnost kapilara n van de Lagemaat et al. 2011

Inhibitori VEGF n Egzogena topiva fms like tirozine kinaza (s. Flt-1) n NEpoželjne nuspojave n n n < VEGF SU 5416 + VEGF R - 2 n n < Fosforilacija < Kinaze n n n n < Propusnost kapilara n < Angiogeneza < Rast folikula < Žuto tijelo < Endometrij < Implantacija < Rana trudnoća > Tromboembolija > Toksičnost n Manno et al. , 2007

Dopaminski agonisti (DA) n > DOZE do endotelnih stanica n > aktivacija DAR-2 n > internalizacija n n VEGFR-2 < VEGFR-2 na membrani < angiogeneza n n n > aktivacija DAR-2 n < fosforilacija VEGFR-2 n +VEGFR-2 na membrani n n < implantacija < corpus luteum < trudnoća < vaskularna permeabilnost < doze do endotelnih stanica (Th. : > PRL) + angiogeneza n n > implantacija > corpus luteum > trudnoća < vaskularna permeabilnost n Gomez R et al. , 2006

Cabergoline n n n IVF, ”high responders”, na dan h. CG + 0, 5 mg, 8 dana < pojavnost i umjereni OHSS n n IVF, ”high responders”, na dan aspiracije oocita + 0, 5 mg, 3 tjedna. < pojavnost ranog OHSS n n Álvarez et al. , 2007 Carizza C et al. , 2008 IVF, ICSI, , ”high responders”, na dan h. CG ili aspiracije oocita + 0, 25 -0, 5 mg, 4 -21 dana < pojavnost naročito ranog OHSS n Youssef MA et al. , 2010, Naredi N et al. , 2014

Nuspojave cabergolina n n najčešće korišten DAR-2 u prevenciji OHSS (T/2= 63 -69 h) nije primjenjivan u trudnoći povoljni učinci na rani i umjereni OHSS bez nepovoljnog utjecaja na koncepciju no, dugotrajnija primjena viših doza (2 -4 mg) dovodi do oštećenja srčanih zalistaka (> SE-r 5 -HT 2 b; Parkinson) n n kao i nižih doza (0, 5 mg) duže vremena (akromegailja) n n Schade R et al. , 2010 Izgi C et al. , 2010 ipak, dugotrajnija th s nižim dozama (prolaktinom) nije utvrdila patološki utjecaj na srčane zaliske n Drake W et al. , 2014, Seow et al. , 2013, Kalampokas et al. , 2013

Quinagolide n ne dovodi do oštećenja srčanih zalistaka n T/2=17 h nije primjenjivan u trudnoći IVF, ”high responders”, na dan h. CG, + 50 -100 -200 mcg/dan, -2 tjedna > doze, > nuspojave (digestivna, centralna) < pojavnost ranog OHSS za donore oocita ili FET ( > oocita ili embrija) n n n Busso C et al. , 2010

Bromocriptine n n najduže korišten u liječenju hiperprolaktinemije prednost jer se koristi i u trudnoći i kraćeg T/2 > doze, > nuspojave: mučnina, glavobolja i hipotenzija IVF, ”high responders”, h. CG, + 2, 5 mg < pojavnost teškog i kasnog OHSS n n n Spitzer et al. , 2011 IVF, ”high responders”, aspiracija oocita, 2, 5 mg rektalno, 16 dana < pojavnost i težinu (rani/umjereni), ali ne kasni OHSS n Sherwal et al. , 2010

Ca glukonat 10 ml 10% /200 ml fiziološke otopine /40 min. n 30 min nakon aspiracije jajnih stanica n + 1. , + 2. , +3. dan n Mehanizam: < renin, < angiotensin II, < VEGF n < pojavnost teškog OHSS (9, 2%)/Cabergoline (15, 4%) n Nova prevencijska strategija n n Yakovenko et al. , 2009, Gurgan et al. , 2011, Naredi et al. , 2013

Metformin n Metformin + HMG (PCOS i ostale) n n > Osjetljivost inzulinskih receptora < Inzulinsku rezistenciju < Inzulin < Ovarijske rezerva n n n < AMH < VEGF < Androgeni < E 2 < rizik OHSS n Elia et al. , 2013

Kortikosteroidi n Nemaju utjecaja na pojavnost OHSS n Metiprednisolon + HMG n 16 mg/dan n 6. dan stimulacije n < odustsajanje n < hospitalizacija n < troškove n n < rizik OHSS Tun et al. , 1999 n Lamas etal. , 2002

Rana jednostrana aspiracija folikula (EUFA ) n n n Punkcija folikula jednog jajnika 10 -12 h nakon HCG < Funkcija žutog tijela n n > Intrafolikularno krvarenje < Vazoaktivne tvari n 36 h nakon HCG aspiracija folikula drugog jajnika n Brz, jednostavan i djelotvoran postupak < svih simptoma unutar 5 -6 dana n n Tomažević et Meden-Vrtovec, 1996

Pentoksifilin < TNGF-alfa n < Volumen jajnika n < broj folikula n Ali, n n bez utjecaja na ascites n Serin et al. , 2002

Krioprezervacija embrija n n Izostavljanje ET svih + Gn. Rh agonisti 1 tjedan n n < rani oblik OHSS Krioprezervacija svih n < kasnog oblika OHSS n Angelo etal. , 2002 n Elektivni ET n 1 embrija n Blastocista 5. dan n Smrzavanje preostalih n n n Optimalne šanse za jednoplodnu trudnoću < Komplikacije težeg OHSS < Umjereni oblik OHSS

Potpora žutom tijelu n - HCG n + Progesteron n 50 mg amp. IM n 100 mg tbl. 3 x 2 vag. n 8% gel. vag. . n n Costabile et al. , 2000 PC ASRM, 2008

Konverzija na IVF n Indukcija ovulacije Prijeteći OHSS Prijelaz na aspiraciju svih folikula IVF n < teži oblik OHSS na 15% n n Aboulghra et al. , 2003

Plazma ekspanderi n n Albumin n Makromolekularna otopina n 5%-20% n 10 -50 g, n 250 ml 5% -1000 ml 5%. Hidroksietil n 1 litra 6% otopine škroba n n 2 h prije ili odmah nakon aspiracije < teški OHSS n Youssef et al. , 2011 n n n Albumin > Vezanje i inaktivacija vazoaktivih tvari n < Ascites n < Hemokoncetracija n < Hemodilucija n < umjererni i teži oblik n > Alergija, Ascites, HIV n Isikoglu et al. , 2007 Ne smanjuje teški OHSS n n Venetis et al. , 2011 Ne smanjuje teški OHSS n Yousseff et al. , 2011

In vitro maturacija oocita (IVM) n n n n n Aspiracija folikula i nezrelih oocita Inkubacija oocita 1 do 2 dana Nije standardni postupak IVF Naporna, zahtjevna tehnika i neprovodiva rutinski Ne može ga zamijeniti zbog slabije uspješnosti PR = 20% -50%) /IVM + krioprezervacija/ Privlačnu metodu u eliminaciji OHSS Do danas porođeno oko 1000 djece Važna uloga IVM u “high responders”, PCO, prirodni ciklus n Naredi et al. , 2014

Liječenje n n n n Diuretici Paracenteza Antibiotici Inhibitori aromataze Antikoagulancije Intenzivna skrb Operacijski zahvati Prekid trudnoće n Delvigne et al. , 2002

Diuretici n n n n Hipovolemija Oligurija + Infuzija plazma ekspandera < Viskoznost > Hemodilucija < Hct 38% + Furosemid 20 mg IV n Al-Shafav et al. , 2003

Paracenteza n n n > Učinkovitost konzervativnog liječenja > Ascites, Oligurija, Napuhanost, Bol, Dispneja Punkcija (Transvaginalno. -uzv ili transabdominalno) n < Ascites n < Vazodilatacijske i upalne tvari (VEGF) n > Diureza n < Simptomi n Smith et al. , 2009

Antibiotici n > Infekcije n n n Paracenteza Urin Hipoglubulinemije Imunodepresija L, CRP n Avecillar et al. , 2004

Inhibitori aromataze n n Prevenciji arterijske tromboze Nakon indukcije ovulacije Luteinska faza ciklusa 2, 5 mg tjedan dana n n Davateljica oocita Bolesnice s rakom Žene koje dobro reagiraju na stimulaciji ili imaju OHSS Kombinaciji s krioprezervacijom embrija n Garcia-Velasco et al. , 2009

Antikogulancije n n n n > E 2 > Hemokoncentracija n > Hct > Koagulabilnost n > Fibrinogen > Tromboembolizam Najozbiljnija komplikacija n 0, 2% - 10% (75% venske, 25% arterijske) + Heparin 5000 j. SC /12 h preventcijski + Plazma ekspanderi + Rehidracija n Bartkova et al. , 2008

Intenzivna n Cerebrovaskularni inzult n n n Renalna insuficijencija n n + MRI, MRA +Antikoagulancije + Dopamin Obostrani hidrotoraks n +Torakocenteza n PC ASRM, 2008

Operacijski zahvati n n n Laparoskopija Laparotomija n Ruptura na jajniku n Hemostaza n Resekcija n Torzija jajnika n Detorkviranje n Kastracija n Tromboza Prekid trudnoće n Delvigne et al. , 2003

Zaključak n Primarna prevencija OHSS n n Rizični faktori Individualizirani COS < pojavnost/težina n Liječenje OHSS n n Sekundarna prevencija n Raznovrsne mjere Tijekom stimulacije << pojavnost/težina n n < potreba < hospitalizacija < intenzivna skrb < operacijski zahvati < životna ugroženost > uspješnost IVF postupka