Hirsutism ve TEDAVS Prof Dr ptisam pek MDERRS

Hirsutism ve TEDAVİSİ Prof. Dr. İptisam İpek MÜDERRİS Erciyes Üniversitesi Tıp Fak. Kadın Hast. Ve Doğum

HİRSUTİZM • Aksiller ve pubik bölge dışındaki androjene duyarlı alanlarda (yüz, sırt, göğüs, alt abdominal bölge, kol ve bacaklarda) terminal kıllardaki artışa hirsutizm denir. v Kadınların %5’inde görülür.

• Kıl follikülü gelişimi 22. Gebelik haftasında tamamlanır ve bundan sonra yeni follikül gelişimi olmaz. • Irk ve etnik gruplar arasında sayı bakımından farklılık vardır. Kıl follikülünün büyüme paterni genetik olarak belirlenmiştir.

İki tip kıl vardır: VELLUS (TÜY) İnce, yumuşak, ve nonpigmentedir. Puberteden önce avuç ve tabanın dışında yaygın olarak görülmektedir. TERMİNAL KIL Erişkinde görülen kalın pigmente kıldır. Puberteden önce sadece kirpik ve saçta bulunur.

KIL SİKLUSU • Anagen (aktif büyüme) • Katagen (geçiş) • Telogen (istirahat) – Kıl folliküllerinde gelişim asenkrondur. Asenkron kıllar uzar – Senkronizasyon Alopesi – Anagen fazının süresi kılın uzunluğunu tayin eder (şaçlı deri)

Vellus kıl’ dan terminal kıl’a dönüşüm nelere bağlıdır. ? • Artmış androjen üretimine • Artmış 5 - a redüktaz enzim aktivitesine • Kıl follikülünün androjene karşı artan duyarlılığına

Fazla Kıl Büyümesi Hirsutizm: Kadında anormal terminal kıl artışı Hipertrikozis: Kadında vellus tip kıl fazla Virilizasyon: Hirsutizm + maskulinizasyon

HİRŞUTİZM v PCOS %72 - 82 v İdyopatik hiperandrojenemi % 6 - 15 v İdyopatik hirşutizm % 4 - 7 v Adrenal hiperplazi % 2 - 4 v Androjen-secreting tümör % 0. 2 v İatrojenik hirşutizm v Akromegali v Cushing sendromu v Hiperprolaktinemi v Tiroid disfonksiyonu

HORMONLARIN KIL GELİŞİMİNE ETKİSİ • ANDROJENLER--- Özellikle testosteron kıl büyümesini başlatır. Kılın kalınlılığını ve pigmentasyonunu arttırır, büyümesini hızlandırır. Vellusu kıl’ı terminal kıl’a çevirir. • ÖSTROJENLER--- Büyüme hızını yavaşlatır. İnce, daha az pigmente ve yavaş büyüyen kıl follikülleri ortaya çıkar. • PROGESTERON --- Kıl gelişimine direk etki yapmaz. Gebelik--- (Yüksek E ve P) kıl folliküllerinin büyüme senkronizasyonunu arttırır. Büyümede artış ve dökülme periodları başlayabilir.

o. Androjenler ------- Overde, adrenalde üretilmekte veya periferde dönüşüme uğramaktadır. o. Kıl follikülünde Testesteron 5 alfa redüktaz enzimi ile DHT dönüşür. o. DHT en güçlü androjenik aktiviteye sahip olanıdır, sonra testesteron gelir. o. ANDROJENİTE : o DHT >T > DHEA >AS > DHEAS

HAIR-AN • Hirsutizmli obez hastalardaki acantosis nigricans insülin resistansı ve hiperandrojenemi görülmektedir. • hiperinsülineminin değerli bir klinik markeridir. • Acantosis nigricans, glikoz metabolizmasının araştırılmasını gerektiren bir durumdur. • Hiperandrojenik kadınlardaki hiperinsülinemiye ciddi bir şekilde yaklaşmak şarttır.

İnsülin/ hiperandrojenemi vİnsulin LH ile sinerjik etki gösterir ve teka hücrelerinde androjen sentezini arttırır. (hem kendi hem de IGF-1 reseptörü aracılığı ile) v. P 450 c 17 sisteminde hiperaktivasyona yol açar vİnsulin hepatik SHBG sentezini inhibe eder free testosteron artar v. IGFBP-1 in hepatik üretimini azaltır. v. Serin fosforilasyonu ile 17 alfa hidroksilaz ve 17, 20 liyaz aktivite artışı androjen artışına katkıda bulunur.

Hiperinsülinemi kimlerde araştırılmalı • İrregüler mensleri olan özellikle hirsutizmi olan genç kadınlar • Halihazırda tanı almış aile ferdi var ise • Bel çevresi > 100 cm ♂ , 90 cm ♀ • 2 yıldan uzun oligomenore gösteren teenage ler

• HOMA= Homeostatic Model Assisstment • IR= Insülin Resistant

Hiperinsulinemi testi nasıl yapılmalı? • 2 saatlik 75 mg OGTT 2 SAATLİK GLUKOZ CEVABININ YORUMLANMASI Normal < 140 mg/d. L Bozulmuş 140– 199 mg/d. L NIDDM >200 mg/d. L 2 SAATLİK İNSÜLİN CEVABININ : YORUMLANMASI Insulin rezistans büyük olasılıklı 100– 150 µU/m. L Insulin rezistans 151– 300 µU/m. L Ciddi insulin resistance > 300 µU/m. L

HOMA-IR TETKİKİ NASIL YAPILIR • Hastadan 12 saatlik açlık kanı alınır • Şeker ve İnsülin düzeyi ölçülür • Açlık kan şekeri X Açlık insülin düzeyi/22. 5 (mmol/l) • Açlık kan şekeri X Açlık insülin düzeyi/405 (mg/dl) • HOMA-IR değeri 2. 5 mg/dl altında olmalı

Hirsutizm tedavisi • Üç grupta sınıflanır; • 1 - Androjen üretimini azaltmak için kaynağa yönelik medikal tedavi. • 2 - Hedef organda androjenik etkiyi bloke etmek amacıyla yapılan medikal tedavi. • 3 - Mekanik yöntemlerle kılların alınması.

Hirsutism Tedavisi • Ovarian Supresyon Adrenal Supresyon • OKS Glukokortikoidler Progestin • Gn. RH-a • Kilo verme • Antiandrojen Mekanik Yöntem • Spironolakton Depilatuar • Cyproterone Acetate Elektroliz • Flutamid Kozmetik ajan • Ketakonazol • 5 alfa Redüktaz İnh • Finasterid

FARMAKOLOJİK TEDAVİ v Oral Kontraseptifler, Medroksiprogesteron v Antiandrojen tedavi v Uzun etkili Gn. RH agonistleri v Glukortikoidler v Ketokonazol v Simetidin v İnsülin Duyarlaştırıcı İlaçlar( Metformin, Troglitazon) Cevap en erken 6 ayda

ORAL KONTRASEPTİFLER v LH inhibisyonu v SHBG yapımının arttırılması v Androjenik aktivitesi düşük projestinler ünorethindron ü desogestrel ünorgestimate

Doz • 30ϻg etinil estradiol ve 1 mg sentetik progestin. • Çok düşük doz estrojen içeren preparatlar uygun değil!!!!!

• Östrojenler anagen fazını uzatır • Tiroid hormonlar istirahat fazını uzatır • Hipotiroidizm vellus kıllarında artışa neden olur. • Gebelik hormonları aktif fazı uzatır saçlı deride kısmen senkronizasyona yol açarak postpartum geçici saç dökülmesi yapabilir.

Sık kullanılan KOK ler

ANTİ-ANDROJEN TEDAVİ v. Spiranolakton v. Siproteronasetat v. Flutamid v. Finasterid

Spiranolakton v. Aldesteron antogonisti v. DHT’nun reseptöre bağlanmasını bloke eder, v 5 α redüktazı doğrudan inhibe eder. v. Sitokrom P 450 sistemi yoluyla (17 -hydroksilaz ve 17, 20 -liyaz aktivitesi) steroid sentezini inhibe eder. v 50 -200 mg/gün dozlarında kullanılır. v. Anormal uterin kanamaya neden olabilir OK ile kombine edilmelidir.

Siproteron asetat v. Ticari olarak 35 g EE+ 2 mg CPA kombinasyon olarak bulunur Diane 35 v. Potent bir progestasyonel ajandır v. Gonadotropin sekresyonunu inhibe eder. LH sekresyonu inhibisyonu ile ovaryan testosteron üretimini azaltır v 5 α redüktazı inhibe eder. v. Androjen reseptörünü bloke eder. v. Testosteronun metobolik klerensini arttırır. v. Bulantı, bas ağrısı, kilo alımı, ödem, libido kaybı ve mastalji.

Flutamid v. Nonsteroidal androjen reseptör blokürü v. Pür antiandrojen. v. Androjen reseptörleri kompetetif inhibitörü v. Androjen üretimini azaltır, metabolizmasını arttırır. v 250 -750 mg/gün v. Hepatotoksitite !!!

Finasiterid • 5 α redüktaz inhibitörü • DHT düzeyini %60 azaltır.

Ketokanazol v. Ketokanazol; adrenal bezde ve overde sitokrom P 450’ye baglı 17 -20 desmolaz, 17β hidroksilaz, 11ß hidroksilaz enzimlerini inhibe eder. Androjen sentezini azaltir. v. Hepatotoksisite riski vardir. 400 mg/gün dozunda kullanılır. Günde 400 mg. ketokonazol sitokrom P 450 sistemini inhibe ederek androjen sentezini bloke eder. Hirsutismus üzerindeki etkisi belirgin iken, karaciğer enzimlerini değiştirerek yan etkilere yol açma insidansı yüksektir. Ketokonazol , en iyisi, karaciğer enzimlerini izleyerek kullanmak şartıyla son seçenek olmalıdır.

Gn. RH agonistleri v Gonadotropin salgılatıcı hormon (Gn. RH) hipofizden gonadotropinlerin salınımını düzenleyerek over steroid üretiminde rol alır. v Over androjen üretimi LH bağımlıdır. v Over kaynaklı şiddetli hiperandrojenizm olgularının diğer tedavilerle yeterli cevap alınamayan özel bir grubunda (PKOS veya hipertekozis) kullanılabilir v Bu tedavi ile neoplazm kaynaklı androjen artışı baskılanamaz ama bazı vaka yayınlarında kısmen cevap verdiği bildirilmektedir v Androjen salgılayan bir ovarian neoplazm olmadığı klinik ve radyolojik olarak ekarte edilmelidir.

Diğer İlaçlar • Simetidin (300 x 4 mg/gün dozda) hirsutismus tedavisinde kullanılmıştır fakat androjen reseptör blokerleri arasında en az güçlü olanıdır ve klinik sonuçlar hayal kırıcıdır. • Progesteron içeren deri kremi kullanımı etkilidir fakat sık uygulanması gerekir (metabolik klirensi çok hızlıdır) ve uygulama bölgesinde etkisi çok yoğundur. • Minoksidilin kıl folikülleri üzerinde nedeni bilinmeyen doğrudan stimüle edici etkisi vardır.

FG skorunda azalma (%) Pazos, F. Fertil Steril 1999; 71: 122.

Topical eflornithin v Ornitin dekarboksilazın irreverzibl inhibitörüdür (Kıl büyümesini ve proliferasyonunu sağlayan enzim) v Kılı ortadan kaldırmaz, kıl büyümesini yavaşlatır ve minyatürize eder v Tedavi süresi 8 haftadır v Yan etkileri: Yanma, batma, deride dikensi görünüm, isilik benzeri döküntü v Eflornithine fasiyal hirşutizmin topikal tedavisi için lisans almıştır

Adrenal kaynaklı hirsutizmde tedavi • Deksametazon, gece 0. 5 mg/gün, sabah kortizolü 3 mikrog/dl’yi geçmeyecek şekilde doz ayarlamaları yapılarak kullanılır. Bu düzey aşılırsa “Cushing Sendromu” gelişebilir. • Tümörlerde gerekli cerrahi ve medikal yaklaşım uygulanır.

Androjenik Semptomları Düzeltilmesinde LOD Yeri v. Konsensus yok v. Uzun süreli etkinlik avantajıdır. v. Daha fazla puncture veya overyan wedge rezeksiyon veya unilateral ooferektomi gerekli v. Diğer nedenle yapılmış operasyonlarda hirsutizmi olan vakalarda uygulanabilir. v. Premature overyan yetmezlik !!!

İdiopatik hirsutizm v 5 -a redüktaz aktivite artışı v Reseptör düzeyinde testosterona duyarlılık artışı v Biyokimyasal olarak tespit edilemeyen steroidojenik abnormallikler.

End Organ Hipersensitivitesi ( İdiopatik hirsutizm) • Ovulasyonları düzgün fakat hirsutismusu olan bazı hastalar vardır. Bu kategoriye giren hastalar önceleri idiopatik ya da familial hirsutismus olarak sınıflandırılırdı. • Bazı coğrafi bölgelerde ve etnik gruplarda daha sıktır. • Bu sorunun tek uygun açıklaması, muhtemelen 5 alfa redüktaz aktivitesinin artmış olmasından dolayı normal androjen düzeylerine karşı kıl foliküllerinin aşırı duyarlılığıdır. • Bu aşırı duyarlılık nedeniyle, normal androjen düzeyleri kıl büyümesini stimüle eder. • Bu olgularda bile, hirsutismus kombine oral kontraseptifle ovaryan süpresyona yanıt verir. • Bu grup hastalarda spironolakton da etkilidir. • Farmakolojik tedaviye klinik yanıt, dolaşımdaki 3 alfa AG düzeyleri ile orantılı olması, bu sorunun hedef organ kökenli oluşunu destekler. • Endokrin bir soruna bağlı hirsutismusun kontrolü önem taşırken, hedef organ hipersensitivitesi yalnızca kozmetik iyileşme amacıyla tedavi edilir. Bu grup hastalarda elektroliz oldukça yararlı olur. • OKS ye antiandrojen eklenebilir.

Maliyet analizi Bir aylık tedavi Spironolakton 100 mg : 10. 66 TL EE+ CPA : 10. 50 TL EE+ Dspr : 27. 9 TL 5 mg : 82 TL 2. 5 mg : 41 TL 250 mg : 34 TL 125 mg : 12 TL 62. 5 mg : 6 TL Finasterid Flutamid

Akne vulgaris • Özellikle ergenlik yaş grubundaki bireyleri etkileyen, etyolojisi multifaktöriyel olan, pilosebase birimin kronik inflamatuar bir hastalığı olup deride papül, püstül, komedon ve kistlerle seyreden kronik, sosyal ve psikolojik etkileri olan bir deri hastalığıdır.

AKNE Patogenez • Akne vulgaris nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte multifaktöriyel bir hastalıktır. v. Sebase gland hiperplazisi v. Değişmiş foliküler büyüme ve farklılaşma v. Pilosebase ünitte Propionibacterium acne kolonizasyonu v. Enflamasyon v. Pilosebase ünit ağzında blokaj.

AKNE Patogenez v. Artmış sebum üretimi başlıca androjenik seks hormonları tarafından kontrol edilir. v. Androjenler foliküler keratozisi artırır ve sebum yapımını etkiler. v. Sebum içermeyen akne yoktur. Androjenik P acne için besin kaynağıdır. v. Artmış sebum yapımı; ya artmış androjen miktarı veya Pilosebase ünitte androjenlere artmış duyarlılık sonucudur.

Treatment Options for Acne Treatment Comedonal acne Topical therapy Salicylic acid (Keralyt) X Tretinoin (Retin-A) X Azelaic acid (Azelex) X Benzoyl peroxide X Adapalene (Differin) X Tazarotene (Tazorac) X Antibiotics X* Systemic therapy Oral contraceptives X Erythromycin Tetracycline Doxycycline (Vibramycin) Minocycline (Minocin) Inflammatory acne X X X Nodulocystic acne X X X Isotretinoin (Accutane) X

Akne tedavisi ve KOK v. Azalmış androjen ve testosteron üretimi; LH süpresyonu sonucu serbest testosteron seviyesi %40 -50 azalır. v. SHBG artışı serbest androjenleri azaltır. v 5 α redüktaz aktivitesini inhibe ederek serbest testosteronun DHT’ na dönüşümünü azaltır v. Progesteron tipi testosteron yapımı, biyoaktiflik ve dönüşümde etkili olabilir.

Akne tedavisi ve KOK

KOK (firstline) v. Kontrasepsiyon isteniyorsa v. Klinik hiperandrojenemi belirtileri varsa veya ispatlanmış overyan veya adrenal hiperandrojenizm v. PCOS v. Premenstruel akne alevlenme epizodları olan seksüel aktif teenage ve yetişkin kadınlarda