MMN YETMEZLKLER2 Prof Dr Gksal Keskin 2017 2018

İMMÜN YETMEZLİKLER-2 Prof. Dr. Göksal Keskin 2017 -2018

Hümoral immün yetmezlikler-2 • Selektif Ig. A eksikliği • Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY) • X’e bağlı agammaglobulinemi • Hiper Ig. M ile birlikte olan immün yetmezlik • Selektif Ig. M eksikliği • Ig. G subgruplarının selektif eksikliği • X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom(Duncan sendromu)

HİPER Ig. M İLE BİRLİKTE OLAN İMMÜN YETMEZLİK • Serum Ig. M düzeyinde yükseklikle giden 2 tip immün yetmezlik tanımlanmıştır. • X’e bağlı geçiş gösteren hiper Ig. M sendromu • Otozomal resesif geçişli hiper Ig. M sendromu

A. X’e bağlı geçiş gösteren hiper Ig. M sendromu • İnsidansı bilinmiyor. • Bunlar erkek hastalardır. • 6 çeşit gen mutasyonu saptanmıştır. • B hücrelerinin üzerindeki defekt nedeni ile sadece Ig. M üretilir. • Hastalarda dolaşımdaki B hücre sayısı normaldir.

• X’ e bağlı geçiş gösteren hiper Ig. M sendromunun da farklı mekanizma ile oluşan 2 tipi tanımlanmıştır. • İlkinde; CD 40 ligand eksikliği: Anormal gen Xq 26 üzerindedir. Aktif T hücresi üzerindeki CD 40 ligandı (CD 154) bilindiği gibi B hücresi ile etkileşim için gereklidir. CD 154 üzerindeki mutasyon T ve B hücre sinyallerini bozar. B hücreleri üzerindeki CD 80 ve CD 86’nın upregülasyonunu veya Ig. D-CD 27+ memory B hücrelerinin aktivasyonunu bozar. Sonuçta CD 80/86 kostimulatörleri T hücreleri üzerindeki CD 28/CTLA-4 ile etkileşir ve T hücre sinyalleri bozulur. • İkincisinde ise NEMO eksikliği (nükleer faktör kappa B) vardır. Burada da B hücre sinyalleri bozulmuştur.

• KLİNİK: • Bu hastalarda ektodermal displaziye bağlı yüz, saç ve deri anormallikleri vardır • Diğer immünglobulinler yapılamadığı için Ig. M aşırı artmıştır. • Kapsüllü bakteriyel enfeksiyonlar sık görülür. • Hemolitik anemi, trombositopeni, geçici veya kalıcı nötropeni sıktır. • Malignite riski yüksektir. • TANI: • Tanıda Ig. M çok yüksek, Ig. A, G, E çok düşük saptanması çok önemlidir. Ig. M poliklonaldir. • TEDAVİ: Hastalığın tedavisi başarılı değildir. İmmünglobülin replasmanı, kemik iliği transplantasyonu, nötropeni varsa G-CSF verilmesi düşünülebilir.

B. Otozomal resesif geçiş gösteren hiper Ig. M sendromu • Bu hastalarda da B hücreleri çeşitli uyarıcı moleküller ve sitokinlere uyarıldıklarında Ig. A, G ve E üretemezler. B hücrelerinde defekt vardır. Literatürde 3 tipi tanımlanmıştır. Hepsinin tedavisinde immünglobülin replasmanı yapılır. 1. Sitidin deaminaz aktivasyon eksikliğine bağlı otozomal resesif geçiş gösteren hiper Ig. M sendromu: Mutasyonlu gen 12 p 13 üzerindedir. Bu özellikle germinal merkez B hücrelerinde exprese edilen sitidin deaminaz aktivasyonunu sağlar. Bu durumda terminal B diferansiyasyonu olmaz ve diğer antikorlar oluşmaz. 2. Urasil-DNA glikolaz eksikliğine bağlı otozomal resesif geçiş gösteren hiper Ig. M sendromu: Burada hedef DNA’da sistidin deaminaz ile sitozin urasile çevrilir, sonradan da urasil-DNAglikolaz ile uzaklaştırılır. Bunu kodlayan gende defekt vardır ve B hücrelerinde Ig sınıf değişimi bozulur. 3. CD 40 eksikliğine bağlı otozomal resesif geçiş gösteren hiper Ig. M sendromu: CD 40 20. Kromozomda kodlanır. CD 40 TNF ve “nerve growth factor receptor” ailesindendir. B hücreleri, makrofajlar ve dendritik hücrelerde exprese edilir. Aktif CD 4+ T hücreleri üzerindeki CD 40 ligandı ile etkileşirler. Bu bağlanma ile NF kappa B aktifleşir ve B hücreleri üzerindeki hafif zincir artırılır.

SELEKTİF Ig. M EKSİKLİĞİ • Çok nadir bir durumdur. • Etyolojisi ve patolojisi bilinmiyor • Cinsiyet ayrımı yoktur. • Ig. M düzeyi 0. 4 gr/L’nin altındadır. • Primer veya sekonder olabilir. • Sekonder vakalar daha sıktır ve en çok immünsüpresif tedaviler, otoimmün hastalıklar, kronik gastrointestinal sistem hastalıklarında görülür. • Primer vakalar çocuklarda gözlenir. • Ig. M yokluğunda Ig. A ve Ig. G’nin varlığı tam olarak açıklanamamaktadır

KLİNİK • Hastalar genelde asemptomatiktir. • Kapsüllü bakterilere hassasiyet nedeni ile sık enfeksiyon geçirirler. • Sepsis, • osteomyelit, • otoimmün hastalık, • diyare, dermatit, • sık üst solunum yolu enfeksiyonları • Ayırıcı tanıda diğer immün yetmezlikler mutlaka düşünülmelidir.

Ig. G SUBGRUBLARININ SELEKTİF EKSİKLİĞİ • Ig. G nin 4 alt grubu var • Ig. G normal olmasına rağmen Ig. G alt grublarında eksiklikler olması da birtakım klinik tablolarının gelişmesine yol açabilir. • Ig. G nin bir veya iki alt grubunda düşüklükler olabilir. • Bu vakalarda genelde ağır zincir gen delesyonu vardır • Klinik olarak bu vakalar asemptomatiktir.

• Çocuklarda Ig. G 2 eksikliğinde sık enfeksiyon hikayesi alınır. • Kapsüllü bakteriyel enfeksiyonlar ön plandadır. • Çünkü anti-polisakkarit antikorlar Ig. G 2 tipindedir. • Tanıda Ig. G alt tiplerinin ölçümleri yeterli değildir. Bunun nedeni Ig. G alt tiplerinin ölçümlerinde ortaya çıkan teknik hatalardır. • Bu nedenle klinisyenin deneyiminin de dikkate alınması gerekir. • Hastaların tedavisinde eğer diğer serum immünglobülinlerinde düşüklük yoksa intravenöz immünglobulin kullanılmaz. • Sadece varolan enfeksiyon tedavi edilmeye çalışılır.

X’E BAĞLI LENFOPROLİFERATİF SENDROM (DUNCAN SENDROMU) • Erkek çocuklarda gözlenir. • Genelde 5 yaş altında gözlenir. • Bu hastalarda defektif gen Xq 26 -q 27 üzerinde lokalize ve SH 2 DIA diye klonlanmıştır. • SH 2 DIA birçok dokuda exprese edilir ve immün sistemle ilişkilidir. • Bu gen tek SH 2 içeren yeni bir T hücre adaptör proteinini kodlar. • Bu protein ise SLAM (signaling lymphocytes activation molecule) denen yüksek afiniteli self-ligand için inhibitör görev yapar.

• SLAM T ve B hücrelerinin yüzeyinde yer alır. • Böylece T hücre proliferasyonu enfeksiyon (Ör EBV) geçince durur. Ancak bu durum hastalarda gerçekleşmez. • Bu da EBV infekte B hücrelerinden aşırı yanıta neden olur

• Bu hastalarda EBV enfeksiyonu fulminan seyredebilir veya B cell lenfomaya dönüşür ya da hastalarda hipogammaglobulinemi nedeni olur. • Bu hastalarda sistemik vaskülit ve hemofagositik lenfohistiositozis görülebilir. • Gen tedavisi bir umut olabilir