HCV BULA ve TEDAV Prof Dr Selim Grel

HCV; BULAŞ ve TEDAVİ Prof. Dr. Selim Gürel Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji B. D.

HCV Epidemiyoloji • Ülkemizde; kan donörlerinde yapılan çalışmalarda %0. 3 -1. 8, sık transfüzyon uygulanan hematolojik hastalığı olanlarda %6 -18, hemodiyaliz hastalarında %14 -61 oranında Anti-HCV pozitifliği var • Organ transplantasyonunda %28 -48 oranında HCV bulaşmakta • En sık görülen Genotip 1 b Uzun Ö, Viral Hepatitler: Epidemiyoloji, Güncel Bilgiler Işığında İnfeksiyon Hastalıkları, 2002, s: 564 Bozdayi M et al. Arch Virol, 2004

HCV Bulaş Yolları(I) • Parental yol ile bulaş HCV vakalarının 1/3 ila 2/3’sini oluşturmakta • Perkutan temas: HCV ile infekte kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu, kontamine iğne ve aletlerle temas • Yeterli sterilize edilmemiş aletlerle dövme, piercing, sünnet yapılması Thomas HC, Lemon S, Zuckerman AJ. Viral Hepatitis, 2005 p: 407

HCV Bulaş Yolları(II) • Nozokomiyal: hemodiyaliz esnasında, sağlık çalışanlarına iğne batması sonucu, sağlık çalışanından hastaya cerrahi sırasında • Cinsel yolla: mukozal hasar varlığında, çok eşlilik, uyuşturucu kullanımı • Vertikal geçiş: Yüksek viremik anneden bebeğe (%4) Thomas HC, Lemon S, Zuckerman AJ. Viral Hepatitis, 2005 p: 407 -417

HCV Bulaş Yolları(III) Sarılmak, kucaklamak, emzirmek, aynı çatal-bıçak gibi ortak mutfak malzemelerini kullanmakla, öksürmekle, hapşurmakla bulaşmaz Thomas HC, Lemon S, Zuckerman AJ. Viral Hepatitis, 2005 p: 407 -417

HCV Risk Grupları(I) • Uyuşturucu kullanım öyküsü • 1990 öncesi kan ve kan ürünleri transfüzyonu veya organ transplantasyonu yapılmış olanlar • Steril olmayan aletlerle dövme, piercing, manikür-pedikür yaptırmış olanlar • Hemodiyaliz hastaları • HCV hastasının kanı ile kontamine kişisel eşyalarının kullanımı (diş fırçası, jilet gibi) Wong T, Lee SS. Hepatitis C: a review for primary care physicians, CMAJ 2006; 174: 649 -659

HCV Enfeksiyonunun Doğal Seyri HCV ile karşılaşma Ortalama kuluçka süresi 6 -8 haftadır Akut enfeksiyon Hastaların %15 -50’si enfeksiyondan kurtulmaktadır Hastaların %50 -85’inde kronik enfeksiyon görülmektedir Enfeksiyondan 20 -30 yıl sonra, hastaların %2 -20’sinde siroz gelişir Karaciğer yetmezliği veya karaciğer dekompanzasyonu (Hastaların %2 -5’si / yıl) Karaciğer nakli Hepatosellüler Korsinom (Hastaların %1 -4’ü / yıl) Ölüm Wong T, Lee SS. Hepatitis C: a review for primary care physicians, CMAJ 2006; 174: 649 -659

HCV İnfeksiyonunun Klinik Tanısı • • HCV %60 -75 asemptomatik Semptomatik hastalarda; halsizlik, yorgunluk, iştah kaybı, karın ağrısı, sarılık, hafif hepatosplenomegali, makulopapüler döküntü, eklem ağrısı gibi spesifik olmayan bulgu ve belirtilere rastlanabilir. Wong T, Lee SS. Hepatitis C: a review for primary care physicians, CMAJ 2006; 174: 649 -659

Hepatit C klinik nonspesifik semptomlar % Semptomatik hastaların çok azında hasta sarılık tablosu ile gelir. ALT artışından sonra en sık görülen şikayetler halsizlik, yorgunluk gibi nonspesifik semptomlardır.

HCV testi Kimlere Yapılmalı? • • • Açıklanamayan anormal ALT düzeyi olan kişilerde Daha önce uyuşturucu kullanmış kişiler 1990 öncesi kan ve kan ürünleri almış, organ transplantasyonu yaptırmış kişiler Hemodiyaliz hastaları Karaciğer hastalığı olanlar HCV-pozitif kanla iğne batması ya da mukozal temas HCV-pozitif anneden doğan bebeklerde HIV hastalarında Hemofili hastalarında Strader DB et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C Hepatology 2004: 39; 1147 -71

HCV İnfeksiyonunun Lab. Tanısı • Biyokimyasal göstergeler • Karaciğer enzimlerinde artış (ALT, AST) • Serolojik göstergeler Anti-HCV • Moleküler tanı yöntemleri • HCV-RNA RT-PCR • • Karaciğer biyopsisi Strader DB et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C Hepatology 2004: 39; 1147 -71

• Klinik tanının doğrulanması • Fibroz ve nekroenflamasyonun şiddetinin değerlendirilmesi 1, 2 HCV Enfeksiyonunda Karaciğer Biyopsisinin Rolü • Olası konkomitan hastalıkların araştırılması (örn. alkolik KC hastalığı, NASH)1, 2 1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests. • Tedavinin değerlendirilmesi 1

HCV Tedavi amaçları Ø HCV’nin yok edilmesi (Virüsün eradikasyonu) Ø Hepatik inflamasyonu azaltmak Ø Kronik hepatitten siroza ilerlemeyi geciktirmek Ø HCC gelişme riskini azaltmak Ø KC tx gereksinimini azaltmak Ø Bulaşmayı engellemek Ø Yaşam kalitesini artırmak Ø Yaşam süresini uzatmak 1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG ve ark. Medscape HIV/AIDS e. Journal. 2002; 8(1).

Kronik hepatit; histolojik aktivite (iltihap-nekroz)

Kronik hepatit: fibrozis – evre (“stage”) 1 -4

Kalıcı Viral Yanıt % Daha önce tedavi imkanı olmayan kronik hepatit C tedavisi günümüzde mümkün 1990 2006 1. Mc. Hutchison ve ark. N Engl J Med. 1998. 2. Poynard ve ark. Lancet. 1998. 3. Zeuzem ve ark. N Engl J Med. 2000. 4. Lindsay ve ark. Hepatology. 2001. 5. Fried ve ark. N Engl J Med. 2002. 6. Manns ve ark. Lancet. 2001. 7. Hadziyannis ve ark. Ann Intern Med. 2004.

Kronik HCV Tedavisi • PEGİNTERFERON ALFA-2 a (180 µg/hafta) + RİBAVİRİN (1000 -1200 mg/gün iki doz) 24 -48 hafta (Ribavirin 75 kg 1000 mg/gün) (Ribavirin > 75 kg 1200 mg/gün) • PEGİNTERFERON ALFA-2 b (1, 5 µg/hafta) + RİBAVİRİN (800 -1200 mg/gün iki doz) 24 -48 hafta

TEDAVİ İÇİN GENEL GÖRÜŞ BİRLİĞİ OLAN HASTALAR • Yaş >18 yıl • ALT yüksek • Karaciğer biyopsisinde belirgin fibrozis • Klinik olarak kompanse karaciğer hastalığı • Biyokimyasal parametreler -Hb; erkek >13 gr/dl, kadın >12 gr/dl, PNL>1500 /ul, Plt >75000/ul, -kreatinin <1. 5 mg/dl, INR<1. 5, t bilirubin <1. 5 mg/dl, albumin >3. 4 gr/dl • Daha önce hepatit C için tedavi edilmemiş olmak • Ciddi psikiyatrik sorunu olmamak • Tedaviye istekli olmak ve uyum göstermek

HASTAYA GÖRE KARAR (“INDIVUDIALIZED”) • Devamlı normal ALT’liler • “relapser” veya “nonresponder” • Biyopsi: Fibrozis yok veya çok hafif (Metavir <2) • Akut C hepatitliler • HIV koinfeksiyonlular • 18 yaşından küçükler • Ekstrahepatik hastalık (mikst kriyoglobulinemi-vaskülit) • Diyaliz / böbrek yetersizliği hastaları • Dekompanse siroz • Karaciğer transplant hastaları • Halen uyuşturucu ilaç ve alkol alma alışkanlığı olan aktif tedaviyi kabul eden hastalarda

MEVCUT TEDAVİ KONTRENDİKE • Ciddi psikiyatrik hastalık (majör depresyon vb) • Böbrek, kalb, akciğer transplant alıcıları • İnterferon ve ribavirin ile alevlenen otoimmun hast. • Tedavisiz tiroid hastalıkları (hipertiroidi, hipotiroidi) • Gebelik ve yetersiz gebeliği önleyici tedbir • Ciddi hipertansiyon ve/veya iskemik kalb hastalığı, kalb yetersizliği, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kontrol edilemeyen diabetes mellitus • 3 yaşın altında olmak • İlaçlara karşı aşırı duyarlılık hali

D B A ya ve t iy e in s C şı zu dı do D B A V B R 0 ğı rlı Irk ğı t. A cu Vü i oj ol is t es i vi y Se H LT A Ya ş ü ük ra l. Y (1 ) Vi ip ıç ng aş la B ot en G Wald Ki-Kare Tedaviye Yanıtı Etkileyen Faktörlerin Önemi 180 160 140 120 100 80 60 40 20 Roche data on file

Anti-HCV pozitif Kantitatif HCV-RNA bak Eğer genotip 1 ise KC bx yap Fibrozis yok ise izle Portal fibrozisden fazlası varsa tedavi PEG İFN + RİBA 12. Haftada kantitatif HCV-RNA bak HCV-RNA 2 Log Düştüyse Ted. 48 Haftaya Tamamla HCV-RNA 2 Log Düşmediyse Tedaviyi Durdur Kalitatif HCV-RNA 48. Haftada Bak (Tedavi Sonu Cevap) 72. Haftada HCV-RNA Bak (kalıcı Cevap İçin)

Anti-HCV pozitif Kantitatif HCV-RNA bak Eğer genotip 2 -3 ise İsteğe Bağlı KC bx PEG İFN + RİBA 800 mg 24 Hafta 24. Haftada kalitatif HCV-RNA bak HCV-RNA (+) İse Tedavi başarısız HCV-RNA (-) İse 48. Haftada kalitatif HCV-RNA bak (Kalıcı Cevap İçin)

PegİFN-alfa 2 a + ribavirin: Kalıcı cevap 100 84% 80 SVR (%) 66% 60 60% 40 20 0 n= 134 90 96 48 hafta Tüm hastalar 48 hafta Genotip 1 24 hafta Genotip 2/3 1. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

Kombine tedavide 12. Haftada Öngörebilme Erken Viral Yanıt* Evet SVR %86 %67 (n = 390) (n = 261) %14 %3 Tüm hastalar (N = 453) Hayır (n = 63) (n = 2) *HCV RNA negatif veya PCR’de ³ 2 log 10 düşüş. . Fried MW DDW 2001.

Hızlı Viral Cevap kalıcı cevap için en önemli göstergedir Kalıcı yanıt(%) 100 90 87% 80 70 60 50 40 30 20 10 0 52% n=120 n=82 HCV RNA <50 IU/m. L 4. haftada ≥ 2 log drop in HCV RNA 4. haftada RVR = HCV RNA <50 IU/m. L 4. haftada Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425

4. ve 12. Haftalardaki cevaba göre kalıcı cevap oranları PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 1000/1200 mg/day for 48 weeks N=569 SVR: 5% SVR: 87% No EVR 20% SVR: 27% p. EVR 22% RVR 16% c. EVR 42% SVR: 68% Marcellin P, et al. 58 th AASLD 2007; Abstract 1308

SVR (%) Parsiyel cevaplılarda 72 haftalık tedavi daha faydalıdır 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 48 hafta 72 hafta 69% 52% 46% 44% 33% 16% n= 46 46 31 25 Berg et al. Tera. Vic-4 RBV 800 mg/day 25 16 Ferenci et al. * RBV 1000/1200 mg/day Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0 -196

Tedavisi güç hastalarda doz artırılması cevabı artırıyor PEG-IFN alfa 2 a + RBV 80 70 SVR (%) 60 47% 50 40 28% 30 36% 32% 20 10 0 n= 46 47 47 47 180 g + RBV 1200 mg 180 g + RBV 1600 mg 270 g + RBV 1200 mg 270 g + RBV 1600 mg Treatment-naive, genotype 1, high viral load, weight >85 kg VR = HCV RNA <50 IU/m. L Fried M, et al. 57 th AASLD 2006; Abstract 3350

Ribavirin • Başlangıç dozu kalıcı cevap üzerine etkilidir • Bunun yanında yüksek doz daha fazla yan etki demektir • Yan etkiler oluşursa dozu azaltmadan devam etmek mümkün mü ?

RİBA dozu düşerse kalıcı cevapta azalır 80 62 a 67 62 SVR, % 60 57 40 33 20 Toplam RİBA Dozu % olarak 0 n= Total >97 >80– 97 >60 – 80 0 – 60 427 245 81 68 33 Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 124 -129.

Toplam RİBA dozu 13. haftadan sonra azaltılırsa ETR 90 SVR 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=325 >97% >80 -97% >60 -80% Toplam RİBA dozu 0 -60 % P= 0. 0107 Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007

Ribavirin • Bu yüzden RİBA dozunu tedavi boyunca azaltmadan idame ettirmek oldukça önemlidir

ÖZET: Hepatit C • Hepatit C – düşündüğünüzden daha sık! • Non-spesifik semptomlar ; ALT bak • Artmış ALT düzeyi; Anti-HCV testi • Yüksek risk gruplarına özel dikkat göster! • Akut C hepatiti mutlaka tedavi edilmeli • Kronik Hepatit C Tedavisi mevcut ama zor, sabır ve deneyim gerektirir!