KIRURKO LIJEENJE SINDROMA POLICISTINIH JAJNIKA Martina unj Teo

KIRURŠKO LIJEČENJE SINDROMA POLICISTIČNIH JAJNIKA Martina Šunj, Teo Budimir, Jelena Marušič Klinički bolnički centar Split

KLINIČKA SLIKA PCOS heterogena DOMINIRAJU: ü povišeni androgeni ü poremećaj ovulacije ü ultrazvučno policistični jajnici

ETIOLOGIJA I PATOGENEZA nejasne Etiologija - genetski uzrokovan Patogeneza - višak androgena Vink JM. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2000 -4, Kahsar-Miller MD. Fertil Steril 2001; 75: 53 -8 Legro RS. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 149566 -60, Franks S, Mc. Carthy MI, Hardy K. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors. Int J Androl. 2006; 29(1): 278 -85.

DEFINICIJA SINDROMA ü na osnovu kliničkih simptoma ü isključenje bolesti koje se slično manifestiraju -bolesti štitnjače -hiperprolaktinemiju -gonadotropinom -neklasičnu kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju -Cushingov sindrom -virilizirajuće tumore -hipotalamičke amenoreje -akromegaliju -glukokortikoidnu rezistenciju -inzulinsku rezistenciju -hipertekozu ESHRE/ASRM Rotterdam PCOS Consensus. Hum Reprod. 2004; 19: 41 -47.

DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI Nema jedinstvenog dijagnostičkog kriterija za PCOS U uporabi tri kriterija: ü NIH kriterij (engl. US National Intitute of Health – NIH) ü Rotterdamski kriterij (engl. European Society for Human reproduction and Embriology ESHRE i engl. American Society for Reproductive Medicine ASRM) ü AES kriteriji (engl. Androgen Excess and PCOS Society – AES) U Republici Hrvatskoj koristi se Rotterdamski kriterij Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Fertil Steril 2004; 81(1): 19 -25. Azziz R. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the Rotterdam criteria are premature. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(3): 781 -5. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, i sur. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(11): 4237 -45

ROTTERDAMSKI KRITERIJ (engl. European Society for Human reproduction and Embriology – ESHRE, engl. American Society for Reproductive Medicine – ASRM) ü Oligo/anovulacija ü Hiperandrogenizam/hiperandrogenemija ü Policistični izgled jajnika (UZV) ESHRE/ASRM Rotterdam PCOS Consensus. Hum Reprod. 2004; 19: 41 -47.

INCIDENCIJA ü Rotterdam kriteriji 15 -22%, ~ 300 milijuna žena ü Hrvatska 18, 4%, 200 tisuća (Šimunić i sur. ) ü adolescentnoj dobi (25 %) ü starenjem se ublažava se hiperandrogenemija

PCOS je vodeći uzrok neplodnosti i najčešći endokrini poremećaj žena reprodukcijske dobi REPRODUKCIJSKI POREMEĆAJI neplodnost, spontani pobačaji, gestacijski dijabetes, hipertenzija , preeklampsija, disfunkcijska krvarenja, hiperplazija, Ca endometrija METABOLIČKI debljina, inzulinska rezistencija, intolerancija glukoze tip 2 dijabetes, dislipidemija, hipertenzija, kardiovaskularne bolesti OSTALI akne, hirzutizam, apneja u spavanju, masna jetra, depresija PCOS najveći zdrastveni rizik žena reprodukcijske dobi Haakova L i sur. Hum Reprod 2003; 18: 1438 -1443. Ehrmann DA i sur. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 48 -53.

REPRODUKCIJSKI POREMEĆAJI Poremećena folikulogeneza i steroidogeneza ü anovulacija ü sufertilnost ü rani gubitak trudnoće (30 -50%) - hipersekrecija LH - hiperinzulinemija - androgeni Goldenberg N, Glueck C. Medical therapy in women with polycystic ovarian syndrome before and during pregnancy and lactation. Minerva Ginecol 2008; 60(1): 63 -75.

U novije vrijeme ü ü pronalaženje obilježja kojima se može predvidjeti ovulacijski odgovor na različite tretmane definiranje takvih kliničkih karakteristika pomoć u izboru najpovoljnijeg tretmana (Zhang, 2010) Zhang H, Legro RS, Zhang J, Zhang L, Chen X, Huang H, i sur. Decision trees for identifying predictors of treatment effectiveness in clinical trials and its application to ovulation in a study of women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2010; 25(10): 2612 -21.

Liječenje neplodnosti kod PCOS: Indukciji ovulacije treba prethoditi liječenje štetnih životnih stilova, uključujući pretilosti i fizičku neaktivnosti. I. Prva linija: Klomifen citrat II. Druga linija: Gonadotropini ili laparoskopski drilling (LOD) III. Treća linija: IVF Osnovni princip - koristiti najmanju moguću dozu (lijeka ili doze energije)-monoovulacija (balen, 2006) ESHRE/ASRM Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome, 2008.

PRISTUP LIJEČENJU (indukciji ovulacije) trebao bi biti: ü individualan ü odstupanja od prve, druge ili treće linije liječenja – u dobro definiranih podskupine Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome, ESHRE/ASRM-2008

KIRURŠKO LIJEČENJE PCOS ü 1935. Klinasta resekcija jajnika (Stein i Lenenthal) - visoka stopa ovulacije - stopa trudnoća niska Pretvorilo endokrini u mehanički uzrok neplodnosti ü 1984. laparoskopski drilling (8 -15 uboda, 300 W, 2 -4 s) ü laser (CO 2, argon, KTP ili Nd-YAG) - inferiorniju u odnosu na elektrokauterizaciju Felemban A, Tan SL, Tulandi T. Laparoscopic treatment of polycystic ovaries with insulated needle cautery: a reappraisal. Fertil Steril 2000; 73(2): 266 -9.

PREDNOSTI Laparoskopskog ovarijskog drilinga (LOD) ü monoovulacija bez rizika OHSS ili višeplodnih trudnoća ü nema intezivnog UZV praćenja (Balen, 2006) ü jedan tretman 22% manji trošak ü manji rizik od pobačaja ü učinak do 9 godina (Balen, 2006) (Farquhaf, 2004) (Gjoannaess, 1989) (Amer, 2002) ü procjena zdjelice i prohodnosti jajovoda (Amer, 2006) ü stupanj toplinske štete odrediti prema veličini jajnika (Naether, 1994) Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome, ESHRE/ASRM-2008; Fernandez H, Morin-Surruca M, Torre A, Faivre E, Deffieux X, Gervaise A. Ovarian drilling for surgical treatment of polycystic ovarian syndrome: a comprehensive review. Reprod Biomed Online. 2011; 22(6): 556 -68. ; Roy KK, Baruah J, Moda N, Kumar S. Evaluation of unilateral versus bilateral ovarian drilling in clomiphene citrate resistant cases of polycystic ovarian syndrome. Arch Gynecol Obstet. 2009; 280(4): 573 -8.

LOD RIZICI ü rizici zahvata minimalni (Balen, 2006) Dugoročni rizici ü priraslice (Mercorio F, 2008) ü razaranje normalnog tkiva (Cochrane review, 2011) - smanjenje rezerve jajnika - prijevremeno zatajenje

PREPORUKA za LOD koristit minimalnu učinkovitu energiju Cochrane review, 2011

PREDIKTORI USPJEHA ZA LOD üLH razina> 10 IU / l (Armar, 1990) ünormalan BMI ükraće trajanje neplodnosti < 3 godine (Abdel. , 1993. ; Gjonnaess , 1994. ) Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome, ESHRE/ASRM-2008

OTPORNE NA LOD ü BMI ≥ 35 kg/m 2 ü testosteron ≥ 4, 5 nmol / l ili FAI ≥ 15) i/ili ü dugog trajanja neplodnosti (>3 godine) (Amer, 2009. ) Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome, ESHRE/ASRM-2008

LOD učinak ovisi o uništenju tkiva jajnika ü Bilateralni LOD ü Unilateralni LOD Fernandez H, Morin-Surruca M, Torre A, Faivre E, Deffieux X, Gervaise A. Ovarian drilling for surgical treatment of polycystic ovarian syndrome: a comprehensive review. Reprod Biomed Online. 2011; 22(6): 556 -68. ; .

BILATERALNI LOD ü energijom 1200 J - optimalna reakcija statistički značajna stopa ovulacije 67% (Amer SA. , 2003) ü energijom prilagođenom volumenu (do 2160 J) stopa ovulacije 87, 9% (Zakherah MS, 2011) ü nedostatak bilateralnog LOD ü ü priraslice-posebno na lijevom jajniku potencijalno smanjenje rezerve jajnika: - veće uništenje tkiva - većeg broja uboda - veće doze energije Fernandez H, Morin-Surruca M, Torre A, Faivre E, Deffieux X, Gervaise A. Ovarian drilling for surgical treatment of polycystic ovarian syndrome: a comprehensive review. Reprod Biomed Online. 2011; 22(6): 556 -68. ; Amer SA, Li TC, Cooke ID. A prospective dose-finding study of the amount of thermal energy required for laparoscopic ovarian diathermy. Hum Reprod. 2003; 18(8): 1693 -8.

Postoperativne priraslice Učestalost postoperativnih priraslica (19%-43% i do 82%) ü za stjenku zdjelice (81, 9%) ü jajovod (8, 4 %) ü omentum (7, 2 %) ü debelo crijevo (2, 4 %) üstopa priraslica je veća kod korištenja lasera ü lijevi jajnik (64 %) ü desni jajnik (36 %) Mercorio F, Mercorio A, Di Spiezio SA, Barba GV, Pellicano M, Nappi C. Evaluation of ovarian adhesion formation after laparoscopic ovarian drilling by second-look minilaparoscopy. Fertil Steril 2008; 89(5): 1229 -33.

Smanjenje rezerve (engl. DOR) i prijevremenog zatajenja jajnika (engl. POF) ü zbog razaranja tkiva jajnika-većim brojem uboda i dozama energije (DOR, POF) ü rezerva jajnika - bazen primordijalnih folikula ü smanjenje rezerve - folikularno osiromašenje i pad kvalitete jajne stanice Fernandez H, Morin-Surruca M, Torre A, Faivre E, Deffieux X, Gervaise A. Ovarian drilling for surgical treatment of polycystic ovarian syndrome: a comprehensive review. Reprod Biomed Online 2011; 22(6): 556 -68. Kandil M, Selim M. Hormonal and sonographic assessment of ovarian reserve before and after laparoscopic ovarian drilling in polycystic ovary syndrome. BJOG 2005; 112(10): 1427 -30. Sills ES, Alper MM, Walsh AP. Ovarian reserve screening in infertility: practical applications and theoretical directions for research. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 146(1): 30 -6.

REZERVA JAJNIKA I PCOS U PCOS čini se veća rezerva jajnika: ü patofizioloških mehanizama - dovode od visoke aktivnosti jajnika ü tri puta veći broj anatralnih folikula ü broj primordijalnih folikula nije povećan ü povišene vrijednosti AMH i AFC - kompenzatorni mehanizam ü PCOS - rezerva jajnika smanjuje se s dobi Sills ES, Alper MM, Walsh AP. Ovarian reserve screening in infertility: practical applications and theoretical directions for research. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009.

REZERVA JAJNIKA I LOD Laparoskopskim uništenjem tkiva pretjerana aktivnost svodi se na fiziološke razine : (Amer SA, 2003; Malkawi HY, 2003) ü količina toplinske energije - presudna za liječenje i očuvanje rezerve (Api M, 2009) ü nakon LOD prijevremeno zatajenje jajnika (Kandil M, 2005) - akutnog zatajenja jajnika - 16000 J (Kandil M, 2005) - DOR - 960, 1600 J, 16000 J (Dabirashrafi H, 1989) - ne nakon unilateralnog drilinga i klomifen citrata (Kandil M, 2005; Weise HC, 1991) ü doza energije i broj uboda trebao prilagoditi svakom pacijentu (Api M, 2009) üdugoročno praćenje nakon LOD - ocjena učinaka u dobi menopauze (Sills ES, , 2009)

UNILATERALNI LOD ü potiče aktivnosti oba jajnika (Balen, 1994) ü nije određena optimalna doza energije ü korist: minimaliziranje postoperativnih priraslica manje oštećenje jajnika kraće trajanje zahvata Fernandez H, Morin-Surruca M, Torre A, Faivre E, Deffieux X, Gervaise A. Ovarian drilling for surgical treatment of polycystic ovarian syndrome: a comprehensive review. Reprod Biomed Online. 2011; 22(6): 556 -68. ;

UNILATERALNI LOD energijom prilagođenom volumenu jajnika ü energijom 60 J/cm 3 (Balena-640 J, Youssef-640 J i Royy-600 J) ü „drilling” jednog (desnog) jajnika ü različit broj uboda i količina energije (600 -720 J) (5 -6 uboda) ü broj uboda Np = (60 J/cm 3)/30 W x 4 s ü unilateralni (60 J/cm 3) - 73%, bilateralni (1200 J) - 49% (ARR, − 0. 25; 95% (CI), − 0. 44 to − 0. 03; P = 0. 014) Sunj M, Canic T, Baldani DP, Tandara M, Jeroncic A, Palada I. Does unilateral laparoscopic diathermy adjusted to ovarian volume increase the chances of ovulation in women with polycystic ovary syndrome? Hum Reprod 2013.

UNILATERALNI LOD energijom prilagođenom volumenu jajnika Pacijentice s većim desnim jajnikom imaju veće šanse za ovulaciju bez obzira na metodu koja se koristi ü unilateralni (desno-lijevo) (100 / 36%; ARR, -0. 64, 95% CI, -0, 84 do -0, 37; P = 0, 004) ü bilateralni (desno-lijevo) (88 / 33%; ARR, -0, 55; 95% CI, -0, 73 do - 0. 28; P = 0, 002) Sunj M, Canic T, Baldani DP, Tandara M, Jeroncic A, Palada I. Does unilateral laparoscopic diathermy adjusted to ovarian volume increase the chances of ovulation in women with polycystic ovary syndrome? Hum Reprod 2013.

ZAŠTO DESNI JAJNIK ? ? pretpostavka je da se ovulacija događa iz svakog jajnika isti broj puta Studije na malom broju pacijentica (Baker and Spears, Review 1999) ü suprotne strane (Dukelov, 1977; Hodgen, 1982; Marinho, 1982; Gougeon, 1984) ü iste strane (Werlin, 1986) ü izmjenično (Clark, 1978; Fukuda, 1996) PREDNOST DESNE STRANE: ü 572 ciklusa neplodnih žena- 54, 5% ovulacija s desne strane (Check, 1991) ü 1057 ciklusa plodnih i 1033 ciklusa neplodnih žena - 9 godina (Fukuda, 2000) 55% - ovulacija desno - omjer trudnoća kod plodnih i neplodnih žena iz desnog jajnika po ukupnom broju trudnoća (64, 6%) - češće iz desnog jajnika - stopa implantacije veća-ovulacija desno - koncentracija testosterona i estradiola 7. dan nakon ovulacije veća kod ovulacije desno - MEHANIZAM PREDNOSTI DESNE STRANE NEPOZNAT : (Fukuda, 2000) ü Anatomska asimetrija, vaskularizacija ü Ili iz zasad nepoznatog razloga ocite iz desnog jajnika ima bolji plodni potencijal ISTI AUTOR – TRENUTNO VELIKA STUDIJA - PLODNI POTENCIJAL I RAZVOJ EMBRIJA IZ LIJEVE I DESNE STRANE JAJNIK Jarvela I, Nuojua-Huttunen S, Martikainen H. Ovulation side and cycle fecundity: a retrospective analysis of frozen/thawed embryo transfer cycles. Hum Reprod 2000; 15(6): 1247 -9 .

VEĆI DESNI JAJNIK ü 20 -29 godina - veći desni jajnik - srednja razlika (95% CI) 0, 52 cm - veći broj folikula u desno (srednja razlika 1, 5) ü 30 -39 godina - razlika se izjednačava (0, 19%) 3 ü Razlika u vaskularizaciji: - vena desnog jajnika uljeva se u donju šuplju venu - lijevog u bubrežnu venu Jokubkiene L, Sladkevicius P, Valentin L. Number of antral follicles, ovarian volume, and vascular indices in asymptomatic women 20 to 39 years old as assessed by 3 -dimensional sonography: a prospective cross-sectional study. J Ultrasound Med 2012; 31(10): 1635 -49. Deb S, Kannamannadiar J, Campbell BK, Clewes JS, Raine-Fenning NJ. The interovarian variation in three-dimensional ultrasound markers of ovarian reserve in women undergoing baseline investigation for subfertility. Fertil Steril 2011; 95(2): 667 -72.

ASINHRONIJA AKTIVNOSTI IZMEĐU JAJNIKA nije svojstvena samo za ljude ü Ptice, kitovi, činčile - lijevi jajnik aktivan, desni u stanju mirovanja (kad se ukloni lijevi, desni postaje aktivna gonada) (Fukuda, 2000) ü Krave - desno češće ovulacije (Nation, 1999) ü Miševi - stopa ovulacije i trudnoće veća iz desnog jajnika (Wiebold, 1987)

Potrebno još istražiti ü različit bazalni mehanizam djelovanja ? ü da li je bitna strana ü primjena optimalne energije na volumen jajnika

ZAKLJUČAK ü pretjerana aktivnost jajnika - fiziološke razine - LOD jednog/oba jajnika ü povećanje doze energije - uništava reprodukcijsku funkciju ü nedovoljna doza energije - zahvat neučinkovit ü DOR ili POF - rizik vjerojatno nizak ü snižavanje parametara nakon LOD (1200) - normalizacija funkcije ü preporuka odabir najmanje agresivne metode ü energija prilagođena volumenu - bolja opcija za LOD ü unilateralni LOD prilagođenom dozom - veća stopa ovulacije, minimaliziranje priraslica - endokrine promjena - ovulacija na oba jajnika - manja doza energije (manje oštećenja tkiva)

HVALA