NEFROPATIA NADCINIENIOWA EPIDEMIA CZY KAZUISTYKA Tomasz Stompr Klinika

NEFROPATIA NADCIŚNIENIOWA EPIDEMIA CZY KAZUISTYKA? Tomasz Stompór Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych UWM Wojewódzki Szpital Specjalistyczny OLSZTYN

Potencjalny konflikt interesów Honoraria za wykłady, opłaty zjazdowe, grupy ekspertów, granty: Apotex, Astellas, Baxter - Gambro, Fresenius, GE Healthcare, Novartis, Polpharma, Servier

SPRAWCA OFIARA

Mechanizmy uszkodzenia nerek w nadciśnieniu • utrata zdolności autoregulacyjnych tętniczki doprowadzającej • „przenoszenie” ciśnienia systemowego na śródkłębuszkowe w przedziale 80 – 160 mm. Hg SBP • uszkodzenie śródbłonka kapilar kłębuszkowych – albuminuria • rytmiczne rozciąganie (stretching) struktur kłębuszkowych

• prawidłowa autoregulacja mikrokrążenia nerkowego powoduje, że kłębuszek zmienia swoją objętość w cyklu skurcz – rozkurcz o ok. 0. 4% • w modelach nefropatii cukrzycowej i nadciśnieniowej objętość może się zmieniać o 7 do 30%!!!

Cykliczny stretching komórek kłębuszka (śródbłonka, mezangialnych, podocytów) prowadzi do: • aktywacji osi RAA • wzrostu syntezy TGFβ i TGFβ R I, II i III, CTGF • wzrostu syntezy VEGF, zwiększającej przepuszczalność kapilar kłębuszkowych i prowadzącej do białkomoczu • aktywacji szeregu kinaz białkowych, w tym m. in. PKC i MAPK • wzrostu ekspresji czynników transkrypcyjnych (z czynnikiem jądrowym κB na czele)

Konsekwencje morfologiczne i czynnościowe • stopienie wypustek stopowatych podocytów • uszkodzenie kapilar kłębuszkowych z zapadaniem się pętli (tuft collapse) • nasilona synteza macierzy mezangialnej z globalnym lub ogniskowym stwardnieniem kłębuszka • zanik naczyń okołocewkowych (ukrwionych „wtórnie” z tętniczki odprowadzającej) • zanik cewek nerkowych i nasilone włóknienie śródmiąższowe

Koncepcja alternatywna (uzupełniająca) • adaptacyjny przerost błony wewnętrznej tętniczek mikrokrążenia nerkowego w odpowiedzi na nadciśnienie („nerkowa reakcja Eisenmengera”…) • postępujące zwężenie światła ze zmniejszeniem przepływu i niedotlenieniem kłębuszków • te same „efektory” uszkodzenia: RAAS, ROS, cytokiny prozapalne i czynniki wzrostu • identyczne konsekwencje morfologiczne

Mennuni S, et al. J Human Hypertens. 2013

Być może większość „losów nerkowych” jest zdeterminowana już przy urodzeniu? Luyckx VA, et al. Lancet 2013

Dodatkowy czynnik uszkadzający • białkomocz kłębuszkowy jako „efektor” zmian cewkowo śródmiąższowych Według niektórych badaczy: upośledzona resorpcja białka jako konsekwencja defektu funkcji lizosomów cewkowych – primum movens w nefropatii nadciśnieniowej

Marcantoni C, …, Fogo A. Kidney Int. 2002

„znikające kłębuszki” Marcantoni C, …, Fogo A. Kidney Int. 2002

Na 1 milion populacji ogólnej CZĘSTA WŚRÓD BIAŁYCH, BARDZO CZĘSTA WŚRÓD CZARNYCH!!!. . . (? ) Kopp JB. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013

Nadciśnienie tętnicze jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju ESRD • Tozawa M, et al. , OKINAWA Study Hypertension 2003 N= 98, 759

Nadciśnienie tętnicze jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju ESRD Tozawa M, et al. , OKINAWA Study, Hypertension 2003 N= 98, 759

Nephroangiosclerosis – brak takiego rozpoznania aż do 75 roku życia, potem (po 75 r. ż. ) ok. 20%, a ogół dializowanych: 30 – 40%? ? ? !!! NIE WIERZĘ W TO… Esposito C, et al. , J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012

Jeżeli nefropatia nadciśnieniowa jest taka częsta, to dlaczego nie widać jej w rejestrach biopsyjnych? Może jest w „innych”, ale „inne” to łącznie 4. 4 – 6. 9% (podobne dane wynikają z innych rejestrów) Zhou F, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011

A co mówią biopsje osób zdrowych…? Rule AD, et al. , Ann Intern Med. 2010

Wróćmy do definicji choroby… • Nefropatia nadciśnieniowa: cechy uszkodzenia nerek (białkomocz, redukcja GFR) u chorych z wieloletnim (źle kontrolowanym) nadciśnieniem tętniczym, u których nie stwierdzono innej choroby nerek

KTO rozpoznając HTN-CKD wyklucza TE przyczyny, zwłaszcza na etapie zaawansowanej PCh. N? !

SPRAWDZAM … • reprezentatywna grupa pacjentów dializowanych w USA • nadciśnienie jako przyczyna ESRD: 37% – 22% pacjentów rasy kaukaskiej – 44% AA • zastosowano retrospektywnie kryteria Schlessingera lub AASK celem weryfikacji rozpoznania – 1. 5% ogółu pacjentów spełniło kryteria Schlessingera (22% miało takie rozpoznanie) – 13. 5% pacjentów spełniło kryteria AASK (44% miało takie rozpoznanie) • wśród osób mających rozpoznanie nefropatii nadciśnieniowej wnikliwa analiza wykazała, że mieli oni: DN, Pyelo, acute GN, RCC, Ig. AN, HIVAN, MMN i inne) Zariff L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000

The worst scenario… „ 30% pacjentów dializowanych ma schyłkową chorobę nerek z powodu nefropatii nadciśnieniowej” …oznacza to ok. 6000 pacjentów dializowanych z tego powodu… …a w Polsce na nadciśnienie choruje ok. 10, 5 miliona ludzi… … a więc w najgorszym wypadku 0. 06% z nich ma schyłkową chorobę nerek (+ pacjenci po RTx; łącznie maksymalnie ~0. 1%) + bliżej niezidentyfikowana liczba: – wcześniejsze stadia PCh. N wywołane nadciśnieniem – przedwczesne zgony spowodowane nie-nerkowymi powikłaniami nadciśnienia, które nie pozwolą dożyć do niewydolności schyłkowej

Kryteria rozpoznania nefropatii nadciśnieniowej nie mogą być spełnione, ponieważ: ü nie wykonuje się biopsji ze wskazania „podejrzenie nefropatii nadciśnieniowej” ü u większości osób z nadciśnieniem i uszkodzeniem nerek nie można z całą pewnością wykluczyć obecności innej choroby (nie prowadzi się dostatecznie wnikliwej diagnostyki biopsyjnej, obrazowej, laboratoryjnej, serologicznej) ü sekwencja „HTN – spadek GFR” jest w wielu przypadkach trudna do ustalenia

„ 30% pacjentów rozpoczyna leczenie nerkozastępcze z powodu nefropatii nadciśnieniowej” • rozpoznanie „schyłkowej niewydolności nerek spowodowanej nefropatią nadciśnieniową” jest ekwiwalentem braku rozpoznania… • …podobnie, jak co najmniej 30% chorych z cukrzycą i niewydolnością nerek nie ma nefropatii cukrzycowej • 30 – 50% pacjentów trafia do leczenia nerkozastępczego < 4 miesięcy przed rozpoczęciem dializ • w tych „ostatnich” 4 miesiącach nie można już zazwyczaj rozpoznać choroby nerek • w Wielkiej Brytanii, Finlandii, Austrii nadciśnienie tętnicze jest uznawane za przyczynę ok. 5 – 10% przyczyn ESRD

1. 4. 2: Poszukaj przyczyny PCh. N (not graded? ? ? !!!) • przeanalizuj „kontekst kliniczny”, uwzględniając wywiad (także wywiad rodzinny w kierunku chorób nerek), czynniki socjalne i środowiskowe, leki, badanie przedmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych, rozpoznanie histopatologiczne

Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS • warianty genu UMOD - uromodulina – specyficzny produkt grubościennego odcinka ramienia wstępującego pętli Henlego • czynnik antylitogenny • główny sprawca tworzenia wałeczków w nefropatii wałeczkowej (MM) • kontrola aktywności ko-transportera sodowo – potasowo – chlorkowego (NKCC) w ramieniu wstępujący pętli Henlego jako uzasadnienie wpływu na regulację ciśnienia – dokładny mechanizm uszkodzenia nerek w związku z wariantami UMOD nieznany

Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS • warianty genu MYH 9 – izoforma A łańcucha ciężkiego typu II miozyny – istotny składnik cytoszkieletu podocytów – odgrywa istotną rolę w utrzymaniu prawidłowej struktury podocytów – wypustek stopowatych – dokładny mechanizm uszkodzenia nerek w związku z wariantami MYH 9 nieznany – promocja uszkodzenia podocytów w nadciśnieniu?

Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS • warianty genu APOL 1 – apolipoproteiny 1 – białko zidentyfikowane w nerce w podocytach, cewkach proksymalnych, śródbłonku naczyń nerkowych – nie przypisano mu konkretnej roli w fizjologii lub patologii nerek – prawdopodobny udział w procesach autofagii komórek, procesu kluczowego z punktu widzenia naprawy uszkodzeń komórki

Czynniki genetyczne w nefropatii nadciśnieniowej: GWAS • korelacje pomiędzy wariantami genów UMOD, MUH 9 i APOL 1 oraz podatnością na uszkodzenie nerek i progresją uszkodzenia u chorych rasy Czarnej; brak lub słabe korelacje u osób innych ras • warianty genu APOL 1 odpowiedzialne za nadciśnienie warunkują także odporność na zakażenie świdrowcami (Trypanosoma)

Warianty APOL 1 odpowiedzialne za nadciśnienie częste u osób rasy Czarnej, jako ewolucyjnie KORZYSTNE z punktu widzenia przeżycia Afrykańczyk w naturalnych warunkach bytowania ma małe szanse na nadciśnienie i nefropatię nadciśnieniową; bardzo dużą – na choroby zakaźne i pasożytnicze

Parsa A, et al. N Engl J Med. 2013 AASK

AASK Parsa A, et al. N Engl J Med. 2013

AASK Parsa A, et al. N Engl J Med. 2013

2. 2: Czynniki sprzyjające progresji • przyczyna PCh. N • stadium (poziom e. GFR i albuminurii) • hiperglikemia • dyslipidemia • palenie papierosów • wiek, płeć, rasa • otyłość • podwyższone ciśnienie tętnicze • choroby serca i naczyń • ekspozycja na substancje nefrotoksyczne

3. 1. 1 – 3. 1. 8: Hamowanie progresji PCh. N • indywidualizuj wartości docelowe ciśnienia tętniczego • weź pod uwagę ryzyko hipotonii ortostatycznej • stopniowo zwiększaj terapię hipotensyjną, zwłaszcza u osób starszych, uwzględniając ryzyko zaburzeń elektrolitowych, pogorszenia czynności nerek, hipotonii ortostatycznej i działania uboczne leków w całości not graded

3. 1. 1 – 3. 1. 8: Hamowanie progresji PCh. N • u pacjentów z PCh. N (DN i non-DN) docelowe wartości ciśnienia tętniczego to ≤ 140 i ≤ 90 mm. Hg, o ile AER< 30 mg/d (rekomendacja – 1 B) • u pacjentów z PCh. N (DN i non-DN) docelowe wartości ciśnienia tętniczego to ≤ 130 i ≤ 80 mm. Hg, o ile AER ≥ 30 mg/d (sugestia – 2 D) [sugestia, której nie podzielają zalecenia ESC/ESH 2013] • u pacjentów z DN i UAER 30 – 300 mg/d sugeruje się [2 D] stosowanie ACEi lub ARB • u pacjentów z PCh. N (DN i non-DN) i UAER >300 mg/d rekomenduje się [1 B] zastosowanie ACEi lub ARB

3. 1. 1 – 3. 1. 8: Hamowanie progresji PCh. N • nie ma leczenia pierwszego wyboru (innego, niż w nadciśnieniu w ogóle, spośród 5 grup leków hipotensyjnych), o ile UAER w DN nie przekracza 30 mg/d i w non-DN – 300 mg/d • CIEKAWOSTKA: KDIGO nie ustosunkowuje się do wartości e. GFR, przy której należy wyłączyć lub przy której nie należy włączać ACEi lub ARB

Leczenie nefropatii nadciśnieniowej AASK JEDNO JEDYNE BADANIE, w którym badano wpływ terapii hipotensyjnej na progresję nefropatii nadciśnieniowej

AASK: mocna strona! • badanie „główne” poprzedzono „pilotażowym” badaniem biopsyjnym, w trakcie którego u kilkunastu chorych spełniających kryteria kliniczne w ponad 90% potwierdzono obecność nefropatii nadciśnieniowej wg kryteriów histopatologicznych

Wright JT, et al. JAMA 2002; 288: 2421

Agodoa LY, et al. JAMA 2001; 285: 2719

MAP 92 mm. Hg vs 102 – 107 mm. Hg Złożony punkt końcowy: - podwojenie SCr - ESRD - zgon Appel JT, et al. N Engl J Med. 2010

AASK • interwencja terapeutyczna miała charakter prewencji WTÓRNEJ zdarzeń „nerkowych” • badania dotyczące prewencji pierwotnej zdarzeń nerkowych w nadciśnieniu NIE ISTNIEJĄ (i najprawdopodobniej nie są możliwe do przeprowadzenia z uwagi na zbyt małą oczekiwaną częstość zdarzeń)

Co wiemy? • dziesiątki badań, w których analizowano wpływ leczenia hipotensyjnego na wystąpienie „nerkowych” punktów końcowych u pacjentów z: – nadciśnieniem i PCh. N (bez zdefiniowania choroby) – nadciśnieniem i cukrzycą – nadciśnieniem i chorobami układu sercowo – naczyniowego • stosunkowo rzadko badania z predefiniowanymi „nerkowymi” punktami końcowymi • stosunkowo często punkt końcowy definiowano jako albuminuria de novo lub przyrost albuminurii

Czy leczenie hipotensyjne • zmniejsza progresję choroby nerek • redukuje śmiertelność – wśród chorych z nefropatią nadciśnieniową – badanie AASK – wśród chorych z PCh. N?

Leczenie hipotensyjne (dążenie do niższych wartości ciśnienia) ma działanie nefroprotekcyjne (zapobiega zmniejszeniu GFR o ≥ 50%, podwojeniu SCr lub wystąpieniu ESRD)… ale wyłącznie u chorych z białkomoczem (>0. 22 g/g lub 300 mg/d) … nie wpływa na częstość „zdarzeń” sercowo – naczyniowych i śmiertelność Lv J, et al. , Can Med Assoc J. 2013

Leczenie hipotensyjne (dążenie do niższych wartości ciśnienia) REDUKUJE RYZYKO wystąpienia zdarzenia sercowo – naczyniowego u zgonu u chorych z PCh. N 1 – 3 (tylko 0. 3% chorych w 25 RTC miało GFR< 30 ml/min. /1. 73 m 2) Efekt ten NIE ZALEŻY od białkomoczu i wyboru leku hipotensyjnego Blood Pressure Lowering Treatment Trailists’ Collaboration Br Med J. 2013

Wybór leku hipotensyjnego • u pacjentów z PCh. N i białkomoczem: ACEi lub ARB • u pacjentów z PCh. N bez białkomoczu: bez znaczenia • u pacjentów z nadciśnieniem celem prewencji pierwotnej PCh. N: bez znaczenia

Wybór drugiego leku hipotensyjnego…

• ponad 2/3 pacjentów co najmniej 2 leki • ponad 1/3 pacjentów co najmniej 3 leki Safaridis PA, Bakris GL. J Am Coll Cardiol. 2008

Safaridis PA, Bakris GL. J Am Coll Cardiol. 2008

Bardzo ważne! • odróżnić wpływ na nerki od wpływu na „twarde” punkty końcowe • właściwie zdefiniować nefroprotekcję: lek, który lepiej redukuje albuminurię nie musi lepiej chronić GFR i lepiej zapobiegać punktom końcowym • HIPOTONIA bardzo skutecznie redukuje albuminurię, ale nie pomaga na nerki i nie przedłuża życia Przykłady: badania ACCOMPLISH i ROADMAP

ACCOMPLISH: Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Złożony „nerkowy” punkt końcowy: - spadek GFR < 15 ml/min. /1. 73 m 2 - podwojenie wyjściowego stężenia SCr - rozpoczęcie RRT Bakris GL, et al. , Lancet 2010

„Nerkowe” punkty końcowe + zgony w mechanizmie sercowo - naczyniowym Bakris GL, et al. , Lancet 2010

Tempo ubytku GFR w okresie obserwacji Cała populacja ACCOMPLISH B/A p B/HCTZ - 0. 88 ± 15. 6 - 4. 22 ± 16. 3 Populacja CKD ACCOMPLISH B/A 0. 01 p B/HCTZ 1. 6 ± 12. 7 * - 2. 3 ± 10. 6 0. 001 Bakris GL, et al. , Lancet 2010

Tempo redukcji albuminurii w okresie obserwacji Cała populacja ACCOMPLISH B/A B/HCTZ - 29. 0% - 63. 8% p 0. 0001 Populacja CKD ACCOMPLISH B/A B/HCTZ 2. 9% - 26% p 0. 001 Micro → normo Najczęściej występujący AE: obrzęki obwodowe (33. 7% B/A i 16% B/HCTZ) 41. 7% 0. 0016 Macro → micro/normo 49. 7% Bakris GL, et al. , Lancet 2010 68. 3% 89. 6% 0. 0012

Śmiertelność całkowita: NS Redukcja ryzyka Micro. A de novo o 23%, p< 0. 01 Większość „zdarzeń” CVS: NS Olmesartan zmniejsza ryzyko rozwoju mikroalbuminurii de novo Haller H, et al. , N Engl J Med. 2011

SPRAWCA OFIARA

SPRAWCA* OFIARA** * również w większości postaci nadciśnienia pierwotnego (nie-nerkowego) ** HTN istotny czynnik przyspieszający progresję w nefropatiach o dowolnym podłożu