Curso El Laboratorio y la Reumatologa HLAB 27

Curso “El Laboratorio y la Reumatología” HLA-B 27 en Espondiloartritis Dra. Alejandra García Espinosa

Agenda � Definición de Espondiloartritis � Clasificación � Epidemiología � Factores de riesgo � HLA-B 27 � Patogénesis � Manifestaciones � Hallazgos clínicas de laboratorio � Diagnóstico � Evaluación del paciente � Tratamiento

Espondiloartritis ü Grupo de enfermedades caracterizadas por afección axial y periférica (Entesitis, artritis) y algunas manifestaciones extra-articulares que las diferencían. ü Fuertemente ligadas a factores genéticos (Principalmente el HLA-B 27) ü Algunos desencadenantes infecciosos

Espondiloartritis � Espondilitis Anquilosante � Artritis psoriática � Artritis reactiva � Artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal � Espondiloartritis � Artritis indiferenciada juvenil asociada a entesitis

Epidemiología � Prevalencia � México: . 1% en Países bajos, 1. 4% en Noruega. Prevalencia de Sp. A 0. 6% y EA 0. 09% � Africo-Americanos � Relación menos afectados que americanos blancos hombre: mujer 2 -3: 1. 24. (Enfermedad más severa en hombres) � Historia � Riesgo familiar de EA u otras Sp. A de 7 -36%. de desarrollar EA en familiares de 1 er. Grado 10%. Burgos-Vargas R. Epidemiology of spondyloarthritis in México. Am. J. Med Sci 2011 Apr; 341(4): 298 -300. Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed. Chapter 75 pp 12021219

Inflamación crónica Inflamación de esqueleto axial Entesitis e inflamación GI Formación de hueso aberrante y pérdida de hueso

Entesis

Patogénesis Lai-Shan Tam, et. al. Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 399– 405 (2010)

Factores de riesgo Ambientales Genética 90% HLAB 27 90% ERAP-126% Estrés en la entesis Bacterias entéricas Il-23 R 9% IL-1 R 2 ANTXR 2 5% David Yu. , et. al. Pathogenesis of Ankylosing Spondylitis and Reactive Arthritis. Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9 th ed. chapter 74 pp 1358 -1364

Complejo mayor de histocompatibilidad Es una familia de genes que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 en humanos, cuya función es la codificación de moléculas (glicoproteínas) denominadas antígenos leucocitarios humanos, que participan en la presentación de antígeno a los linfocitos T.

MHC-1 HLA-A, B Y C Altamente polimórficos (3000 alelos para cada uno) Función principal: Presentar péptidos antigénicos intracelulares a linfocitos T CD 8. HLA-B 27: Uno de los antígenos del locus B del HLA-1

HLA-B 27 Presente en 90% de los pacientes con EA y en 10% de la población general Subtipos: B*2705, B*2704, B*2702, B*2707 asociados con EA. B*2706 y B*2709, menos asociados. ¿Cómo influye la presencia del antígeno HLA-B 27 en la patogénesis de la enfermedad? Lai-Shan Tam, et. al. Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 399 – 405 (2010)

Hipótesis HLA-b 27 Péptido artritogénico Ruptura de tolerancia a autoantígenos. Cadenas pesadas libres Dímeros estables capaces de unirse a receptores en NK y linfocitos T CD 4+ Th 17. Proteína no plegada Mayor tiempo en el RE. Respuesta de proteínas no desplegadas. Generación de IL-23 Lai-Shan Tam, et. al. Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 399– 405 (2010)

Genética � ERAP 1 y ERAP 2: Aminopeptidasas, asociadas con el procesamiento de HLA-B 27. Participan en la liberación de receptores para TNF, IL 1 e IL-6 a la superficie celular. � IL-23 R: El producto se expresa en cels. TH 17. La IL 17 se libera, es proinflamatoria. � IL-1 R 2 � ANTXR 2 Lai-Shan Tam, et. al. Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol. 6, 399– 405 (2010)

Factores ambientales � Estrés en la entesis � Patógenos (Klebsiella spp. , Salmonella spp. , Shigella spp. , Campylobacter spp, Yersinia spp. y Chlamydia trachomatis)

Patogénesis � Predominio de respuesta innata vs adaptativa. � Predilección � Versicano: de sitios ricos en cartílago. liberado durante estrés mecánico. Ligando del TLR 2. � Reactividad anormal de macrófagos, neutrófilos y mastocitos. � Asociación de CARD 9 y vía de IL-1: participación del inflammasoma. � Aumento de infiltrado de células inmunes innatas en articulaciones e intestino de pacientes con EA.

Patogénesis

Daño estructural Los anti-TNF han fallado en evitar la anquilosis ósea, con efecto benéfico en la osteoporosis inducida por inflamación. Pobre entendimiento en la relación entre inflamación y anquilosis David Yu. , et. al. Pathogenesis of Ankylosing Spondylitis and Reactive Arthritis. Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9 th ed. chapter 74 pp 1358 -1364

Formación ósea aberrante Formación ósea endocondral Formación ósea membranosa Células progenitoras diferenciadas directamente en osteoblastos. Metaplasia condroide Matríz de condrocitos calcificada y se converte en tejido bone-like. David Yu. , et. al. Pathogenesis of Ankylosing Spondylitis and Reactive Arthritis. Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9 th ed. chapter 74 pp 1358 -1364

Relación entre inflamación y proliferación ósea Paradoja: Formación ósea en presencia de inflamación. Hipótesis: � “La inflamación puede ceder, dando lugar al remodelado óseo y proliferación”. � “Inflamación crónica y anquilosis están ligadas, pero son procesos moleculares independientes. El evento inicial es el estrés celular y daño en sitios de entesis”. David Yu. , et. al. Pathogenesis of Ankylosing Spondylitis and Reactive Arthritis. Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9 th ed. chapter 74 pp 1358 -1364

Proliferación ósea

Manifestaciones clínicas Dolor lumbar tipo inflamatorio Criterios de ASAS Aplicar a pacientes con dolor lumbar mayor a 3 meses ü Edad menor de 40 años ü Inicio insidioso ü Mejoría con ejercicio ü No mejora al reposo ü Dolor por la noche con mejoría al levantarse (4 de 5) Dolor cervical y torácico Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed. Chapter 75 pp 1202 -1219

Manifestaciones clínicas Entesitis Uniones costoesternales, procesos espinosos, crestas iliacas, trocánter mayor, tuberosidades isquiales, talones. Artritis periférica Hombros y caderas. Menos frecuentes rodillas, tobillos, articulación temporomandibular.

Manifestaciones clínicas Dactilitis Inflamación gastrointestinal Psoriasis

Manifestaciones clinicas Uveítis Manifestación extraarticular más común. 25 -30% en el curso de la enfermedad. Más común en pacientes B 27+ Inicio súbito y unilateral, remite en 4 -8 semanas. Sin tx, puede complicarse con sinequias y glaucoma.

Manifestaciones clínicas � � � Aortitis ascendente Cardiomegalia Pericarditis. Insuficiencia aórtica Alteraciones de conducción Más común en los que tienen afección periférica. • Fibrosis lentamente progresiva de lóbulos superiores. • 20 años de evolución • Disminución de CVF y CPT Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed.

Manifestaciones clínicas Neurológicas � Fractura, inestabilidad, inflamación. � Compresión: Por osificación del ligamento longitudinal posterior, lesiones de discos intervertebrales, y estenosis espinal. � Subluxación atlantoaxial anterior: 2% � Subluxación atlanto-occipital y hacia arriba del axis. � Síndrome de cauda equina � Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed. Chapter 75 pp 1202 -1219

Manifestaciones clínicas � Nefropatía por Ig. A Elevación de Ig. A 93%, falla renal en 27%. � Amyloidosis secundaria rara. � • Prevalencia incrementada de fracturas osteoporóticas. • Valoración de densidad difícil por la presencia de sindesmofitos. Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed.

Evaluación física Test de Schober

Evaluación física Flexión lateral

Evaluación física Rotación cervical Trago pared

Evaluación física Distancia intermaleolar

Evaluación física Expansión torácica

Exámenes de laboratorio � Elevación de reactantes de fase aguda en 75% � Anemia leve en 15% � Elevación de Ig. A � Enfermedad activa asociada con disminución de HDL, perfil lipídico más aterogénico. � HLA-B 27 en el 90%

Métodos para identificar el HLA-B 27 PCR Estándar de oro Mayor Sensibilidad y especificidad Chila M, Romero C, Gómez A, et al. Métodos para la identidicación del antígeo de histocompatibilidad del HLA-B 7: Comparación de 4 protocolos. REVISTA 23 (1): 19 -26, 2015

Métodos para identificar el HLA-B 27 Microlinfocitotoxicidad Técnica clásica Más resultados falsos negativos Comparado con PCR: Sensibilidad 83% Especificidad 100% VPP 100% VPN 88, 1% Chila M, Romero C, Gómez A, et al. Métodos para la identidicación del antígeo de histocompatibilidad del HLA-B 7: Comparación de 4 protocolos. REVISTA 23 (1): 19 -26, 2015

Métodos para identificar el HLA-B 27 Citometría de flujo Confiable, económica y de menor tiempo de ejecución. Buena alternativa aplicable a la práctica clínica Comparada con PCR: Sensibilidad 100%, Especificidad 94. 6%, VPP 93. 8% y VPN 100% Chila M, Romero C, Gómez A, et al. Métodos para la identidicación del antígeo de histocompatibilidad del HLA-B 7: Comparación de 4 protocolos. REVISTA 23 (1): 19 -26, 2015

Hallazgos radiográficos

Hallazgos radiográficos

Espectro de Sp. A axial

Criterios diagnósticos Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed.

Valoración de la enfermedad

Valoración de la enfermedad

Valoración de la enfermedad

Objetivos del tratamiento � Dolor � Rigidez � Fatiga � Mantener � Función buena postura física y psicosocial. � Ningún fármaco disponible que afecte el curso de la enfermedad espinal y retarde la osificación. � No hay evidencia de que los FARMES alteren o inhiban la inflamación en columna y entesis. Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed.

Tratamiento Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed. Chapter 75 pp 1202 -1219

AINES � Eficacia establecida nivel de evidencia A. � Usándolos por periodos prolongados, mejoría en movilidad espinal y reactantes de fase aguda. � No superioridad de uno sobre otro. � Máxima � Si eficacia a las 2 semanas. no hay alivio sintomático, se puede cambiar a otro AINE. � Si hay falla a 2 AINES, se deben buscar otras estrategias de tratamiento. Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed. Chapter 75 pp 1202 -1219

Farmes � Sulfasalazina: No hay evidencia suficiente de beneficio, aunque podría beneficiar a los que presentan poliartritis periférica. Efecto en la VSG y severidad de rigidez espinal. � Metotrexato: Beneficio dudoso en artritis periférica (Nivel de evidencia B). � Leflunomida: Estudio pequeño controlado con placebo no demostró beneficio. Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed. Chapter 75 pp 1202 -1219

ANTI-TNF � Respuestas en 50% � Indicados en todos los pacientes con actividad alta a pesar de tratamiento convencional. � No hay evidencia de utilizar FARMES obligatoriamente antes o concomitante con anti-TNF en pacientes con afección axial. � No hay diferencia entre los diferentes anti-TNF, pero en caso de afección gastrointestinal hay menor eficacia con Etanercept. � En pacientes con pérdida de respuesta, puede beneficiar el cambio a otro anti-TNF. Sjef m. VAN DER LINDEN, et. Al. Ankylosing spondylitis. Firestein: kelley's textbook of rheumatology, 9 th ed. Chapter 75 pp 1202 -1219

Otros biológicos

Pronóstico �Disminución �Causas de esperanza de vida. de muerte: Amiloidosis, fracturas espinales, enfermedad cardiovascular, gastrointestinal, renal. �Limitación evolución. funcional acorde con el tiempo de

Conclusiones � Las espondiloartritis predominantemente genéticas. son enfermedades � El HLA-B 27 es el principal factor de riesgo genético y es de mucha utilidad para el abordaje de los pacientes con dolor lumbar. � El espectro de Sp. A es muy amplio, desde Sp. A no radiográfica hasta EA. � El tratamiento de forma temprana mejora mucho el pronóstico de estos pacientes. .

Gracias