Nefropatia zwizana z zakaeniem wirusem HIV HIVAN Micha

Nefropatia związana z zakażeniem wirusem HIV (HIVAN) Michał Nowicki Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek

HIV – początek historii groźnej epidemii końca XX wieku Najwcześniejsze ofiary AIDS • 1959: David Carr – brytyjski pomocnik drukarza i marynarz, który zmarł w 1959 z powodu zakażeń związanych z nieznanym defektem odporności . Lekarze przechowali jego tkanki i w 1990 roku wykryto w nich wirusa HIV i to szczep identyczny z tym znajdowanym ówcześnie • 1959 : mężczyzna z Leopoldville w Kongo o nieznanej tożsamości. W jego tkankach przechowanych po jego śmierci odkryto wirusa HIV-1 • 1960: Kobieta z Kongo o nieznanej tożsamości , wirusa HIV-1 wykryto w zachowanym węźle chłonnym. Zmarła ona z powodu ciężkich zakażeń płuc. • 1969: Robert Rayford, Amerykanin, zmarł w wieku 15 lat z powodu mięsaka Kaposiego. W 1987 roku wykryto wirusa HIV-1 w jego zachowanych tkankach i krwi. • 1969: Arvid Noe, Norweg, marynarz, który pływał między innymi do ortów w Zachodniej Afryce w latach 1975 -6. Zachowały się z tych czasów dowody na to, że zakaził się tam rzeżączką. W 1988 roku przebadano próbki tkanek jego i jego żony wykazując obecność HIV Pan troglodytes (szympans właściwy centralny) • 1973: Dziecko z Ugandy, jednak z próbek kontrolnych w badaniu nad chłoniakiem Burkitta pobranych od 75 dzieci. W 1985 roku wykazano w nich przeciwciała anty-HIV. • 1981 – oficjalny początek nowej epidemii. Raport amerykańskiej CDC powiązał występowanie zakażeń Pneumocystis pneumonia (obecnie jirovecii) w grupie 5 homoseksualnych mężczyzn w Los Angeles • Czerwiec 1982: Nową chorobę nazwano GRID - Gay-Related Immune Deficiency. • Sierpień 1982: oficjalna nazwa AIDS - Acquired Immune Deficiency Syndrome

Gaëtan Dugas – znany jako „Pacjent Zerowy” • Gaëtan Dugas, żył 20. 02. 1953 – 30. 03. 1984) Kanadyjczyk, steward linii Air Canada • Zmarł w mieście Quebec w wyniku niewydolności nerek spowodowanej powikłaniami AIDS. • Od 1972 roku miał ponad 2500 partnerów seksualnych na całym świecie • Powiązano z nim ponad 40 wczesnych przypadków AIDS wśród mieszkańców USA

Gaëtan Dugas – znany jako „Pacjent Zerowy”

Gaëtan Dugas - „Pacjent Zerowy” – analiza szerzenia się choroby Auerbach, D. M. ; W. W. Darrow, H. W. Jaffe, and J. W. Curran "Cluster of cases of the acquired immune deficiency syndrome. Patients linked by sexual contact". Am J Med. 1984; 76: 487–

Rock Hudson i Ian Charleston • 17. 11. 1925 – 02. 10. 1985 • Amerykański aktor filmowy • Role w wielu komediach romantycznych i w operze mydlanej „Dynastia” • Po jego śmierci w 1985 roku, ogłoszono oficjalnie, że przyczyną zgonu były powikłania w przebiegu AIDS • Zainicjowało to szeroką dyskusję, która wpłynęła na zmianę obyczajów seksualnych ludzi na całym świecie • 11. 08. 1949 – 06. 01. 1990 • Szkocki aktor filmowy i teatralny • Rola m. in. Pastora Charliego Andrews w filmie Gandhi • Zakażenie HIV rozpoznano w roku 1986, zmarł w 1990 roku. • Poprosił aby po śmierci ujawniono, że zmarł z powodu AIDS.

Dr T. K. Sreepada Rao • Dr T. K. Sreepada Rao, urodzony w 1940 roku, indyjski h 9 c y r ó t k d ó r ś nefrolog S, w D I A z h c y r o h c z 5 2 . 9 ę c o i n n a z c w o o m w 2 o • a. Jego największe osiągnięcia g e …. obser w o c y z c r e łu n o p s e z y h c e chorych c 9 naukowe to opisanie: o ie. U – nefropatii związanej z dożylnym miał n l y ż o d ę n i o r o e d h ż o a ł a k e w r o e s n o t y orob podawaniem heroiny we nich s h c p ę t s o p i k ę b k y z n s a k wczesnych latach 70. o t n o a n w a o d rzeba– nefropatii związanej z p obserw h c y r o h c 0 i 1 j s U p . o j t e u w a o e k i ł s y a w cz zakażeniem HIV w 1984 roku b fazy sch u l o w o i c y ż przy e i k e n r e i e n n d z r a ą n w t a r s pob owe • Przetransportował też dwie k s i n g o h c i n z u 3 ch a nerki pobrane od zmarłych k z s u b ę ł k w stwierdzając się m e i n a d dawców z Bostonu do a ł U . k u d z o s ż z ą i w m ó k d z ó s r y w śBombaju inicjując program kłębu n a i m z z a r o 3 G i C g I w ę ó b t o y r z przeszczepiania narządów w o o h p c e d o n a wow r e s b o o g e Indiach. r o . … h jednego ch c y n z c i g o l o mun m i w ó s k e l p m ko

1984 - drugi opis zmian w kłębuszkach nerkowych związanych z AIDS PARDO V, ALDANA M & COLTON RM et al. Glomerular lesions in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1984; 101: 429– 434.

Opis zmian w nerkach pobranych w czasie autopsji 36 chorych zmarłych z powodu AIDS w latach 1982 -1983

Zakażenie HIV a choroba(y) nerek • Występuje u 2, 4% do 12% zakażonych. W 10 -30% przypadków obserwuje się białkomocz. • Choroba nerek ma bardzo różny charakter • Proces chorobowy może być: – bezpośrednio związany z zakażeniem HIV czego przykładem jest HIVAN (HIV-associated nephropathy) – najczęstsza postać – związany z innymi chorobami towarzyszącymi AIDS takimi jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i dożylne stosowanie narkotyków i leków o znanej nefrotoksyczności • Prawdopodobnie rasa jest jednym z czynników ryzyka HIVAN • W przypadku choroby kompleksów immunologicznych (druga co do częstości postać) występującej w przebiegu zakażenia HIV podłoże genetyczne i czynniki ryzyka są słabo poznane. Jest to raczej spektrum zmian niż określona patologia (od zmian poinfekcyjnych do przypominających nefropatię toczniową). Cechuje się ona mniejszym białkomoczem i wolniejszym postępem choroby nerek niż HIVAN

HIVICK – choroba kompleksów immunologicznych związana z zakażeniem HIV Haasa M et al. Kidney Int 2005; 67: 1381– 1390

Spektrum zmian histopatologicznych w nerkach w przebiegu zakażenia HIV • • • HIVAN błoniastorozplemowe GN postać mezangialna z depozytami immunologicznym zmiana minimalna glomerulopatia „toczniopodobna” nefropatia kryształkowa śródmiąższowe zapalenie nerek TTP/HUS paraproteinemie chłoniaki

HIVAN (HIV-Associated Nephropathy) • Cechy: – obserwowane w 20% (2004) do 80% (1997) biopsji nerek wykonanych u chorych z zakażeniem HIV-1 – zmiany w nerkach powodujące białkomocz (przeważnie nerczycowy) i szybko postępującą niewydolność nerek – przyczyna około 1% przypadków ESRD w USA – typowe zmiany histopatologiczne pod postacią ogniskowego stwardnienia kłębuszków.

Szybkość postępu do schyłkowej choroby nerek u chorych zakażonych HIV z bioptycznymi cechami HIVAN w porównaniu do osób bez HIVAN Szczech LA et al. Kidney Int 2004; 66: 1145– 1152

HIVAN (HIV-Associated Nephropathy) - pozostałe cechy • Przeważnie mała liczba komórek CD 4 (< 250) plus inne kryteria rozpoznania AIDS • Pomimo nerczycowego białkomoczu rzadko obrzęki obwodowe • Rzadko nadciśnienie tętnicze • Nerki w badaniu USG prawidłowej wielkości lub nawet powiększone

HIVAN Główne cechy histologiczne �Ogniskowe stwardnienie kłębuszków z zapadaniem pętli naczyniowych �Poszerzenie cewek nerkowych z tworzeniem mikrotorbieli � Wiele całkowicie stwardniałych kłębuszków � Nacieki z limfocytów w śródmiąższu i cechy włóknienia � Proliferacja podocytów i utrata przez nie markerów różnicowania � w mikroskopii elektronowej w komórkach śródbłonka wtręty tubularno-siateczkowe

Predyspozycja rasowa do rozwoju HIVAN i czynniki genetyczne �Obserwowany częściej u osób rasy czarnej i Latynosów �W USA Afroamerykanie mają 12 -krotnie większe ryzyko rozwoju HIVAN niż osoby innych ras �Jest to obecnie trzecia najczęstsza przyczyna schyłkowej choroby nerek wśród Afroamerykanów w USA w wieku 20 -64 lat �ryzyko rozwoju HIVAN wykazuje związek z polimorfizmem genu apolipoproteiny L 1 i genu kodującego łańcuch IIa miozyny (MYH 9) – te warianty genetyczne są częstsze u rasy czarnej Ross MJ Kidney Int 2014; 86: 266 -274

Schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu HIVAN w USA w latach 2001 -2010

The incidence of HIV-1 -associated nephropathy by calendar period and AIDS status. HAART tylko inhibitory r-transkryptazy bez leczenia Leczenie (HAART) a występowanie HIVAN HIV-1 -associated nephropathy incidence stratified by AIDS status and antiretroviral use. White bars, no antiretroviral therapy; light grey bars, nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy; dark gray bars, highly active antiretroviral therapy. Lucas: AIDS, Volume 18(3). February 20, 2004. 541 -546

Występowanie schyłkowej choroby nerek w zależności od rodzaju zmian w przebiegi zakażenia HIV (HIVAN lub HIVICK) Foy M C et al. CJASN 2013; 8: 1524 -1532

Występowanie schyłkowej choroby nerek w zależności od leczenia skojarzoną terapią antyretrowirusową HIVICK (choroba kompleksów immunologicznych) HIVAN Foy M C et al. CJASN 2013; 8: 1524 -1532

Schyłkowa niewydolność nerek w przebiegu HIVAN w USA w latach 2001 -2010 Analiza 7988 chorych rozpoczynających dializoterapię

Czynniki ryzyka HIVAN i HIVICK Foy MC et al. CJASN 2013; 8: 1524 -1532

Retrospektywna analiza 99 biopsji nerek wykonanych u chorych zakażonych wirusem HIV (Afryka Południowa) Najczęstsze rozpoznania stanowily klasyczny HIVAN (27%) i HIVICK (21%). HIV-related nephropathy: A South African perspective T E Gerntholtz, S J W Goetsch and I Katz, Kidney Int 2006; 69, 1885– 1891

Nefrotoksyczność terapii antyretrowirusowej • Większość leków jest dobrze tolerowana nawet przy znacznym uszkodzeniu nerek • Nefrotoksyczne są inhibitory odwrotnej transkryptazy (głównie toksyczny wpływ na cewki nerkowe): – nukleozydowe (zydowudyna, didanozyna, zalcytabina, stawudyna, lamiwudyna, abacawir, emtrycytabina) – nukleotydowe (tenofowir*, adefowir i cydofowir) * jedyny stosowany w AIDS lek z tej grupy

Nefrotoksyczność terapii powikłań zakażenia HIV • leczenie zakażeń oportunistycznych

Leczenie HIVAN mające na celu zwolnienie postępu choroby nerek • Inhibitory enzymu konwertującego – pojedyncze badania z kaptoprylem – opóźnienie postępu od zaawansowanej do schyłkowej choroby nerek o 37 -156 dni. Podawanie w kolejnym badaniu fozynoprylu związane było ze średnim czasem przeżycia nerek 480 dni w porównaniu do 146 dni u nieleczonych Mechanizm ochronnego działania IKA nie jest znany (przeciwproliferacyjny? ) • Kortykosteroidy – wykazano niewielkie spowolnienie postępu choroby i zmniejszenie nacieków z limfocytów i makrofagów • Terapie eksperymentalne – badania u zwierząt z inhibitorami kinazy zależnej od cykliny oraz z blokowaniem NKF kappa B

Przeszczepianie nerek u chorych zakażonych HIV • zakażenie HIV nie jest już bezwzględnym przeciwskazaniem do przeszczepienia nerki • jest to uznana metoda leczenia w wielu ośrodkach • nerka przeszczepiona jest rezerwuarem HIV a konsekwencje tego są niejasne • przeżycie nerek u zakażonych HIV (w selekcjonowanej populacji) podobne do tego u niezakażonych

Przeszczepianie nerek u chorych zakażonych HIV Stock PG et al. N Engl J Med. 2010; 363: 2004 -13

Przeszczepianie nerek u chorych zakażonych HIV (150 chorych, obserwacja 20 m-cy, kwalifikowani chorzy z komórkami T CD 4+ >200 mm 2, nieoznaczalnym RNA HIV-1 i stabilną terapią antyretrowirusową) przeżycie chorego przeżycie przeszczepionej nerki Stock PG et al. N Engl J Med. 2010; 363: 2004 -13

Podsumowanie • Zakażenie HIV wiąże się bezspornie z rozwojem nefropatii, klasycznie w postaci HIVAN, rzadziej choroby kompleksów immunologicznych • Zmiany w nerkach mają różny charakter i różne przyczyny a obraz kliniczny choroby jest najczęściej odmienny od spotykanego w „typowych” glomerulopatiach, w HIVAN zwykle choroba ma agresywny przebieg i występuje znaczny białkomocz • Leczenie antyretrowirusowe zmniejsza ryzyko postępu choroby nerek do okresu schyłkowego, inne możliwości leczenia nerkoochronnego pozostają nieustalone • Chorzy zakażeni HIV ze stabilną postacią choroby są kwalifikowani do przeszczepienia nerki a wyniki tego leczenia są zadowalające i porównywalne do obserwowanych u niezakażonych