Sapienza Universit degli studi di Roma Scuola di

“Sapienza” Università degli studi di Roma Scuola di Specializzazione in Nefrologia Direttore: Prof. F. Pugliese NEFROPATIA DIABETICA Dott. ssa Monica Serraiocco

DEFINIZIONE Sindrome clinica caratterizzata da albuminuria persistente, declino della funzione renale, ipertensione arteriosa, alto rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.

PREVALENZA DI NEFROPATIA DIABETICA E DIABETE Dal Registro Dialisi. Lazio 2009 Dal Registro Dialisi

INCIDENZA DI NEFROPATIA DIABETICA E DIABETE Dal Registro Dialisi Lazio Dal registro Dialisi Lazio

FATTORI DI RISCHIO (1) Fattori legati al diabete: § § § Scadente controllo glicemico Ipertensione arteriosa Microalbuminuria/proteinuria Diabete di lunga durata Iperfiltrazione/ipertrofia (? ) Linee Guida SIN 2003

FATTORI DI RISCHIO (2) Fattori genetici: Sesso maschile § Familiarità per ipertensione arteriosa, nefropatie e malattie cardiovascolari § Appartenenza razziale o etnica § Polimorfismi genetici § Linee Guida SIN 2003

FATTORI DI RISCHIO (3) Altri: § § § Dislipidemia Fumo Parametri emostatici alterati (? ) Eccessivo introito di proteine (? ) Oligonefropatia (? ) Linee Guida SIN 2003

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI Iperfiltrazione glomerulare Alterazioni strutturali della membrana basale glomerulare Riduzione delle unità nefroniche funzionanti con ipertrofia di quelle residue Produzione di ROS e AGE ed aumentata produzione di fattori di crescita.

NELLA NEFROPATIA DIABETICA E’ INDICATA LA BIOPSIA RENALE? E’ indicata: Se c’è discordanza tra durata del diabete e comparsa di nefropatia. ü In presenza di nefropatia senza altro danno d’organo (retinopatia) ü

STADI CLINICI DELLA NEFROPATIA DIABETICA FASE PRECLINICA Iperfiltrazione Nefropatia silente Nefropatia incipiente FASE CLINICA Proteinuria franca IRC terminale

Stadio I : IPERFILTRAZIONE o o o Poliuria Glicosuria saltuaria Incremento del FGR (160 ml/min) Normoalbuminuria se c’è un buon compenso glicometabolico All’ecografia: aumento di dimensioni dei reni

Stadio II : NEFROPATIA SILENTE Iperfiltrazione o Microalbuminuria presente in occasione di sforzi fisici e/o abusi alimentari o

Stadio III : NEFROPATIA INCIPIENTE o Microalbuminuria elevata e permanente o Il FGR si riduce o La pressione arteriosa è spesso elevata

Stadio IV : NEFROPATIA CONCLAMATA o Proteinuria o Riduzione del GFR consensuale incremento della creatininemia o Ipertensione arteriosa

Stadio V : UREMIA o Trattamento sostitutivo: Dialisi peritoneale Emodialisi o Trapianto rene-pancreas

E’ IMPORTANTE DEFINIRE: I criteri diagnostici di nefropatia 2. La definizione e la terapia dell’ipertensione arteriosa 3. Le strategie preventive e terapeutiche durante i vari stadi di evoluzione della nefropatia 1. Linee Guida SIN 2003

1) CRITERI DIAGNOSTICI DI NEFROPATIA MICROALBUMINURIA Ø Persistente escrezione urinaria di albumina compresa tra 30 e 300 mg/die. Ø E’importante l’esame delle urine standard e, anche nel caso di assenza di elementi patologici, la misurazione dell’escrezione urinaria di albumina. Linee Guida SIN 2003

MICROALBUMINURIA (1) Rapporto albuminuria/creatininuria su urine spot in assenza di infezione delle vie urinarie. Ø Normoalbuminuria: < 2. 3 mg/mmol se uomini e < 2. 9 mg/mmol se donne Ø Microalbuminuria: tra 2. 3 e 19 mg/mmol se uomini e tra 2. 9 e 20 mg/mmol se donne. Linee Guida SIN 2003

MICROALBUMINURIA (2) Dosaggio dell’albuminuria su raccolte notturne minutate (AER) o su raccolta delle urine delle 24 ore. Ø Microalbuminuria: 20 -200 µg/min o 30 -300 mg/die Ø Proteinuria: > 20 -200 µg/min o > 300 mg/die Linee Guida SIN 2003

MICROALBUMINURIA (3) Fattori che possono influenzare l’escrezione di albumina: Eccessivo apporto di proteine Ø Esercizio fisico Ø Ortostatismo Ø Leucorrea Ø Pressione arteriosa non controllata Ø Ematuria Ø Infezioni delle vie urinarie Ø Scompenso cardiaco Ø

COME IDENTIFICARE L’IRC Formula di Cockcroft = (140 - Età) x Peso corporeo 72 x Creatininemia nelle donne moltiplicare x 0. 85 Formula MDRD : Creatininemia, età, sesso ed etnia (bianca o nera) VFG su 1. 73 m 2 =186 x (S Cr -1. 154 x età -0. 203) x (0. 742 se donna ) x (1. 21 se di razza negra)

CLASSIFICAZIONE DELL’IRC SECONDO LE LINEE GUIDA DOQI STADIO I DESCRIZIONE GFR normale , ma presenza di markers di danno renale GFR >90 Lieve riduzione del GFR II IV Moderata riduzione del GFR Grave riduzione del GFR E. S. R. D V 89 -60 59 -30 29 -15 <15

ESAMI DI LABORATORIO ü ü ü ü ü Azotemia/BUN Emocromo (GR, Hb, Hct, MCV, MCHC) Sodiemia, Potassiemia Calcemia, fosforemia Fosfatasi alcalina e PTH Glicemia Trigliceridi, colesterolo totale, HDL Acido urico All’esame urine: PH, peso specifico, sedimento.

ECOGRAFIA RENALE In genere è il primo esame strumentale effettuato. Può risultare assenza di elementi patologici o evidenziare: 1. Aumento o riduzione delle dimensioni renali 2. Scarsa differenziazione del rapporto C/M 3. Aumentata ecogenicità del parenchima 4. Cisti, litiasi, etc Linee Giuda SIN 2003

ESAMI STRUMENTALI § La diagnostica per immagini con mdc richiede attenzione nei diabetici micro e macro albuminurici soprattutto in presenza di valori di creatininemia > 1. 5 mg/dl per il rischi di IRA. § E’ consigliabile ridurre al minimo la quantità di mdc e garantire una corretta idratazione (ad es. 1 ml/Kg/ora nelle due ore precedenti l’esame e nelle 24 ore successive) Linee Guida SIN 2003

DEFINIZIONE E TERAPIA DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA Il paziente diabetico deve essere trattato con terapia antipertensiva in presenza di valori di sistolica >130 mm. Hg e/o diastolica > 80 mm. Hg. Linee Giuda SIN 2003

TERAPIA DELL’IPERTENSIONE Linee Guida SIN 2003

PREVENZIONE E TERAPIA CONSERVATIVA (1) Prevenzione primaria Nei pazienti normoalbuminurici l’accurato controllo glicemico rappresenta un’efficace prevenzione primaria (Hb. A 1 c < 7. 5%). La PA deve essere < 130/80 mm. Hg, è necessario ridurre l’eventuale sovrappeso, l’apporto sodico e di alcol, abolizione del fumo ed eventualmente iniziare la terapia antipertensiva. Linee Guida SIN 2003

PREVENZIONE E TERAPIA CONSERVATIVA (2) Prevenzione secondaria PA ottimale: 120/70 -75 mm. Hg (< 50 anni) 125 -130/80 mm. Hg (> 50 anni) Dieta normoproteica (0. 9 -1. 0 g/Kg/die) Linee Guida SIN 2003

PREVENZIONE E TERAPIA CONSERVATIVA (3) Prevenzione terziaria Dieta lievemente ipoproteica (0. 7 -0. 9 g/Kg/die) Con FGR < 70 ml/min riduzione dell’apporto di fosforo Gli ACE inibitori e i Sartanici sono da usare con estrema cautela se la creatininemia è > 3 mg/dl. Linee Guida SIN 2003

FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI (1) E INSULINA Negli stadi 1 e 2 dell’IRC non vi sono sostanziali limitazioni all’utilizzo delle diverse classi di agenti ipoglicemizzanti. Negli stadi 3 -5 diversi fattori possono influenzare lo stato glicemico e/o la l’azione dell’insulina come l’alterata gluconeogenesi renale e la ridotta clearance dell’insulina e degli altri farmaci che aumentano il rischio di ipoglicemia. Giornale Italiano di Nefrologia n. 6 2009; 679 -68

FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI (2) E INSULINA La posologia dell’insulina va ridotta del 25% per valori di GFR tra 50 e 10 ml/min e del 50% se il GFR è < 10 ml/min. Giornale Italiano di Nefrologia n. 6 2009; 679685

SULFANILUREE E GLINIDI Segretagoghi dell’insulina: aumentano la secrezione insulinica legandosi al recettore del K presente sulle β cellule. La COLPROPAMIDE avendo un metabolismo esclusivamente renale e una lunga emivita va evitata nell’IRC. La GLIMEPIRIDE può essere utilizzata a dosaggi ridotti avendo un metabolismo per il 60% renale. La GLIPIZIDE e la GLICLAZIDE, come la REPAGLINIDE, hanno un metabolismo esclusivamente epatico e possono essere somministrati anche nel caso di IRC in fase avanzata. Giornale Italiano di Nefrologia n. 6 2009; 679 -

BIGUANIDI Aumentano la responsività dei tessuti periferici all’insulina soprattutto a livello epatico e muscolare. La FENFORMINA e la METFORMINA vengono metabolizzate esclusivamente a livello renale. Il loro uso è sconsigliato nei pazienti con clearence della creatinina < 60 ml/min per il rischio di acidosi lattica. Giornale Italiano di Nefrologia n. 6 2009; 679 -

GLITAZONICI Riducono la resistenza dei tessuti periferici all’insulina aumentando la captazione e la deposizione degli acidi grassi. Il metabolismo del ROSIGLITAZONE e del PIOGLITAZONE è esclusivamente epatico, pertanto possono essere usati con sicurezza nell’IRC anche se studi recenti hanno associato il rosiglitazone ad aumentata mortalità cardiovascolare e per tutte le cause e a maggior numero di fratture ossee nelle donne nel caso di IRC avanzata e trattamento sostitutivo. Giornale Italiano di Nefrologia n. 6 2009; 679 -685

INIBITORI DELL’α GLICOSIDASI INTESTINALE Riducono l’assorbimento del glucosio a livello delle cellule intestinali inibendo l’enzima α glicosidasi. Tendono ad accumularsi nei pazienti con ridotta funzione renale e quindi sono controindicati nei pazienti con IRC allo stadio 3 -5. Giornale Italiano di Nefrologia n. 6 2009; 679685

INCRETINE Aumentano la secrezione insulinica e riducono i livelli di glucagone. EXENATIDE: metabolizzato a livello renale, il suo uso non è raccomandato nell’IRC. SITAGLIPTIN: può essere utilizzato nei pazienti con IRC anche avanzata ma in dosaggi ridotti. VILDAGLIPTIN: non sono ancora disponibili dati in termini di funzione renale. Giornale Italiano di Nefrologia n. 6 2009; 679 -

ANTIBIOTICI (1) Penicilline: evitare le dosi più elevate Penicillina G: 75% delle dosi standard (stadio 3 -4) Piperacillina: massimo 4 g ogni 8 h (stadio 3 -4) Amoxicillina: massimo 500 mg ogni 12 h(stadio 3 -4) Ampicillina: massimo 2 g ogni 12 h (stadio 3 -4)

ANTIBIOTICI (2) Cefalosporine: clearance ridotta nell’IRC. Cefuroxime: 750 -1500 mg ogni 12 h (stadio 3 -4) Cefotaxime: 2 g ogni 12 -24 h (stadio 3 -4) Ceftazidime: 2 g ogni 12 -24 h(stadio 3 -4)

ANTIBIOTICI (3) Chinolonici: è necessario ridurre il dosaggio. Ciprofloxacina: 50 -75% della dose standard (stadio 3 -4) Levofloxacina: prima dose 500 mg poi 250 mg ogni 24 -48 h (stadio 3 -4) Aminoglicosidi: escreti per via renale. Gentamicina: 30 -70% della dose standard ogni 12

FANS Inibiscono l’enzima ciclo-ossigenasi che fa parte del ciclo di sintesi delle prostaglandine che giocano un ruolo chiave nel mantenere la perfusione renale nel caso di ridotto flusso ematico renale. La ridotta sintesi di prostaglandine FANS indotta può influenzare negativamente questo meccanismo di compenso emodinamico. Possono anche avere un effetto tossico acuto con nefrite interstiziale. L’uso cronico può esitare in una nefropatia cronica da analgesici.

DIURETICI Tiazidici: ridotta efficacia anche a dosi elevate per valori di GFR < 30 -40 ml/min Diuretici D’Ansa: efficaci in dosi crescenti anche in fasi avanzate di IRC. Tossicità per il rene e per l’orecchio a dosi elevate. Risparmatori di potassio: usare con cautela per valori di GFR < 30 -40 ml/min per il rischio di iperpotassiemia.

ALTRO Digossina: l’eliminazione è renale. La dose va ridotta in base alla riduzione della funzione renale monitorando i livello sierici. Ciclosporina: il dosaggio va stabilito in base al raggiungimento dei livelli sierici di range terapeutico, monitorando la funzione renale.

GRAZIE PER L’ATTENZION E!