LA NEFROPATIA DIABETICA QUALI FARMACI P Iacovazzo NEFROPATIA

LA NEFROPATIA DIABETICA: QUALI FARMACI P. Iacovazzo

NEFROPATIA DIABETICA Alterazione della funzione renale causata dal diabete (COMPLICANZA MICROVASCOLARE) caratterizzata da albuminuria e da progressiva perdita della funzione renale fino all’uremia terminale in assenza di infezioni delle vie urinarie, di altre malattie renali o di scompenso cardiaco

COMPLICANZE CRONICHE DEL DM MACROVASCOLARI • CARDIOPATIA ISCHEMICA • ICTUS CEREBRI • VASCULOPATIA PERIFERICA MICROVASCOLARI • RETINOPATIA • NEUROPATIA • NEFROPATIA

FATTORI DI RISCHIO MODIFICABILI CAFFE’ VANNO AGGREDITI FUMO DIABETE PESO IPERTENSIONE PROTEINURIA IMMODIFICABILI ALCOOL SALE

TERAPIA DIETETICA IRC e DIABETE RIDUZIONE IPERGLICEMIA TERAPIA FARMACOLOGI CA METFORMINA SULFNANILUREEGLINIDI GLIPTINE GLITAZONI GLINIDI AGONISTI GLP 1 O ANALOGHI GLP 1 INSULINA

Merformina e IRC In diabetici anziani con valori di creatininemia ≥ 1, 5 mg/dl (1, 4 mg/dl nel sesso femminile), o livelli di clearance della creatinina indicativi di ridotta funzionalità renale, non è opportuno l’uso di metformina, dato il maggior rischio di acidosi lattica” (standard italiani 2007). Alcuni studi suggeriscono che l’uso della metformina è sicuro fino a quando il filtrato glomerulare stimato è > 30 ml/min (ADA –EASD 2009)

Sulfaniluree, glinidi e IRC • Le sulfaniluree, tranne la glimepiride, sono escrete per via renale e non andrebbero usate in presenza di IRC • La Repaglinide ha una breve emivita ed è escreta indipendentemente dalla funzione renale. • Ha un migliore profilo di sicurezza in presenza di IRC ha eliminazione prevalentemente epatica e potrebbe essere pertanto impiegata in pazienti con insufficienza renale (fino a 20 -30 ml/min/1, 73 m 2), anche se non esiste tale indicazione in scheda tecnica che invece controindica l’uso nell’insufficienza renale • La maggior parte dei diabetici tipo 2 con IRC dovrebbero essere trattati con insulina

ACARBOSIO Gli inibitori dell’alfa-glucosidasi, agendo sull’enzima che scinde i carboidrati complessi e i disaccaridi trasformandoli in monosaccaridi, ritardano l’assorbimento dei carboidrati dal tratto gastrointestinale riducendo conseguentemente le escursioni glicemiche postprandiali. PUÒ ESSERE UTILIZZATO IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA E CON INSUFFICIENZA RENALE SINO A UN GFR STIMATO >25 ML/MIN/1, 73 m 2

GLITAZONI E MICROALBUMINURIA • Alcuni studi hanno documentato una riduzione della microalbuminuria in pz con DM 2 trattati con glitazoni (pioglitazone, rosiglitazone. ) • Il PIOGLITAZONE è in grado di ridurre significativamente (>30%) l’incidenza di nuovi infarti in pazienti con pregresso infarto del miocardio e di nuovi ictus in pazienti con pregresso ictus; l’effetto favorevole del pioglitazone nella prevenzione della recidiva dell’ictus è stata recentemente confermata anche in un trial in soggetti non diabetici. NON È CHIARO SE SI TRATTI DI UN EFFETTO DIRETTO DEI GLITAZONI O DEL MIGLIOR CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO CV OSSERVATO NEI PZ TRATTATI CON QUESTI FARMACI.

GLITAZONI E MICROALBUMINURIA • Il pioglitazone può essere utilizzato in pazienti con insufficienza renale, senza aggiustamenti della dose sino a un e. GFR di 5 ml/min/1, 73 m 2 Successive metanalisi hanno confermato L’INCREMENTO DEL RISCHIO PER SCOMPENSO CARDIACO nei soggetti diabetici in trattamento con pioglitazone. Il rischio di sviluppare scompenso cardiaco, probabilmente secondario a ritenzione idrica, ne controindica l’uso nei pazienti con insufficienza cardiaca o a rischio per tale complicanza.

EFFETTI COLLATERALI E RISCHI

GLIPTINE (inibitori dall’enzima dipeptidilpeptidasi-4 /CON METFORMINA) 1. 2. 3. 4. 5. Sitagliptin (JANUVIA/JANUMET) , vildagliptin (GALVUS/EUCREAS), saxagliptin (ONGLIZA/KOMBOGLYZE), linagliptin (TRAJENTA/JENTADUETO ) alogliptin (VIPIDIA/VIPDOMET)

Gliptine (inibitori dall’enzima dipeptidil-peptidasi -4) • Gli inibitori di DPP 4 o gliptine (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin e alogliptin) esplicano la propria azione inibendo l’enzima DPP 4, determinando cosi l’aumento dei livelli circolanti di glucagon-like peptide (GLP)-1 e glucose-mediated insulinotropic polypeptide (GIP), prodotti, rispettivamente, dalle cellule L dell’intestino tenue distale e del colon e dalle cellule K del duodeno, digiuno e ileo • Diverse evidenze sperimentali dimostrano che GLP 1 e GIP potenziano la biosintesi e la secrezione di insulina indotta dal glucosio (riducendo pertanto il rischio di ipoglicemia) e inibiscono la secrezione di glucagone. • Tutte le molecole appartenenti alla categoria delle gliptine possono essere utilizzate in pazienti con insufficienza renale anche grave (VFG stimato <30 ml/min/1, 73 m 2) con adeguamento della dose; l’unica eccezione è il saxagliptin, che, a dose ridotta, può essere usato solo fino a VFG stimato uguale a 30 ml/min/1, 73 m 2

TERAPIA NON INSULINICA NEL DIABETE TIPO 2 CON INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP 1 O ANALOGHI DI GLP 1 1. Exenatide (BIDUREON, BYETTA) 2. Liraglutide (VICTOZA) 3. Lixisenatide (LIXUMIA) 4. Dulaglutide (TRULICITY) esplicano la propria azione potenziando la biosintesi e la secrezione di insulina indotta dal glucosio (riducendo pertanto il rischio di Ipoglicemia), inibendo la secrezione di glucagone, rallentando lo svuotamento gastrico e riducendo l’appetito. Gli agonisti del recettore del GLP 1, in monoterapia, sono piu efficaci delle sulfoniluree e della metformina. In associazione a metformina, gli agonisti del GLP 1 hanno un’efficacia superiore agli inibitori DPP 4 e uguale o superiore a sulfoniluree e pioglitazone. Questa classe di farmaci e generalmente non indicata nei pazienti con insufficienza renale cronica di grado avanzato (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min)

GLIFLOZINE (INIBITORI DEL COTRASPORTATORE DI SODIO-GLUCOSIO 2/ CON METFORMINA) 1. 2. 3. Dapaglifozin (FORXIGA, XIGDUO) Canaglifozin (INVOKANAM, VOKANAMET) Empaglifozin (JARDIANCE, SYNJARDY) Il cotrasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT 2) è una proteina espressa quasi esclusivamente nel rene ed è responsabile sino al 90% del riassorbimento del glucosio nel filtrato urinario. Gli inibitori di SGLT 2 o gliflozine sono una classe di recente sviluppo di farmaci che bloccano tale riassorbimento di glucosio, lasciando che circa il 40% del glucosio filtrato venga eliminato con le urine.

GLIFLOZINE (INIBITORI DEL COTRASPORTATORE DI SODIO-GLUCOSIO 2) Il trattamento con inibitori di SGLT 2 si associa a una significativa riduzione del peso corporeo, della pressione sistolica e diastolica L’analisi combinata degli eventi cardiovascolari maggiori registrati durante gli studi clinici di fase III, ha osservato una tendenziale riduzione degli eventi CV (-14%) , una riduzione del 38% della mortalità CV e - 32% della mortalità totale Questi non devono essere usati in pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance d ella creatinina <60 m. L/min). ATTENZIONE ALLA FASCITE DI FOURNIER

DISLIPIDEMIA La dislipidemia è presente nei pazienti con malattia renale cronica e contribuisce all’elevata morbilità e mortalità cardiovascolare di essi. D’altra parte, la dislipidemia concorre di per sé allo sviluppo e alla progressione della malattia renale. Studi sperimentali hanno documentato come le lipoproteine circolanti giocano un ruolo diretto nella patogenesi del danno glomerulare e tubulo-interstiziale. I meccanismi attraverso i quali le STATINE proteggono il rene possono essere molteplici. Infatti esse, oltre a ridurre i livelli delle lipoproteine a bassa densità (LDL), bloccano la proliferazione di diverse linee cellulari, incluse le cellule mesangiali, le cellule renali tubulari o muscolari. Inoltre, migliorano la funzione endoteliale con beneficio sull’emodinamica renale Heart Protection Study (HPS)

ALTERAZIONI DEL METABOLISMO FOSFO-CALCICO DIETA IPOFOSFORICA E SOSTANZE CHELANTI IL CALCIO: 1) IDROSSIDO DI ALLUMINIO (NON PIU’ USATO) 2) BICARBONATO DI CALCIO E MAGNESIO(2. 515 gr/die) 3) USO DI ANALOGHI DELLA VITAMINA D CHE NON RICHIEDANO 1α-IDROSSILASI RENALE PER LA LORO ATTIVAZIONE (CALCITRIOLO, ALFA CALCITRIOLO)

IPERURICEMIA ALLOPURINOLO (INIBITORI DELLA XANTINA OSSIDASI) FEBUXOSTAT: somministrazione sicura se i valori della creatinina >30 m. L/min LESINURAD non deve essere usato se Cr. CL • inferiore a 30 m. L/min. • Pazienti con incrementi di creatinina sierica superiori a 1, 5 volte il valore pre-trattamento devono essere attentamente monitorati.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE