Nefropatia Diabtica Estratgias de tratamento Alvimar Gonalves Delgado

Nefropatia Diabética: Estratégias de tratamento Alvimar Gonçalves Delgado Serviço e Disciplina de Nefrologia - HUCFF Faculdade de Medicina UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO 1

Evolução clínica da nefropatia no diabetes tipo 2 20 -40% de diabéticos não tratados evoluem para ND Clínica: • Proteinúria • Redução progressiva da TFG • Elevado risco de DCV 2 JCI, 116 (2): 288 -296, 2006.

A proteinúria é o mais importante fator de progressão das doenças renais. 3

Albuminúria como marcador de risco predominante em diabéticos tipo 2: Lições do RENAAL Kidney International (2004) 65, 2309– 2320 4

Albuminúria como marcador de risco predominante em diabéticos tipo 2: Lições do RENAAL Kidney International (2004) 65, 2309– 2320 5

6 , 2008. N Engl J Med 358; 23: 2503 -2505

IECAs são mais renoprotetores que terapia convencional no Diabetes tipo I 100 % com Duplicação Da Creatinina basal Baseline creatinine >1. 5 mg/d. L 75 Placebo n=202 50 P<. 001 25 Captopril n=207 0 0 1 2 3 4 Years of follow-up Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993; 329(20): 1456 -1462. www. hypertensiononline. org 7

40 P<. 001 20 0 -20 -40 -60 Placebo Redução da pressão arterial média(mm. Hg) % de variação da proteinúria Maior renoproteção dos IECAs em relação à terapêutica convencional da HAS no DM tipo 1 Captopril Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993; 329(20): 1456 -1462. 2 0 2 -4 -6 -8 NS Placebo Captopril www. hypertensiononline. org 8

Events per patient group (%) MICRO-HOPE : efeito do ramipril na evolução de diabéticos tipo II com microalbuminúria RR=24% P=0. 004 RR=17% P=0. 03 NS RR=24% P=0. 03 NS Total Revascularization Overt mortality nephropathy* Heart failure† Unstable angina† *Based on positive 24 h urine collection or albumin/creatinine ratio 36 mg/mmol †Requiring hospital admission RR=Relative risk reduction NS 0. 05 HOPE Study Investigators. Lancet. 2000; 355: 253 -259. 9 www. hypertensiononline. org

IRMA II: Incidência de progressão de micro para macroalbuminúria Incidence of Diabetic Nephropathy (%) P<0. 001 for difference between 300 mg irbesartan group and placebo Placebo 150 mg of irbesartan 300 mg of irbesartan 0 3 6 12 Months of Follow-up Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12): 870 -878. © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 18 22 24 10 www. hypertensiononline. org

Strategies that Impact Progression of CKD: Efeito dos ARAs na evolução da nefropatia ARBs in Type 2 Diabetics with CKD diabética tipo II RENAAL % With ESRD 30 20 RR = 28% p = 0. 002 Placebo Losartan 10 0 0 12 24 Months 36 48 Placebo (n) 762 715 610 347 42 Losartan (n) 751 714 625 375 69 RR = relative risk RENAAL = Reduction of End points in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan ARB = Angiotensin II Receptor Blocker CKD = chronic kidney disease 11 Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12): 861 -869.

IDNT: ARA é melhor que amlodipina e placebo na nefropatia diabética tipo II Proportion with primary endpoint P=0. 02 for irbesartan compared to placebo *Composite of a doubling of serum creatinine, end stage renal disease, or death 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Months of Follow-up Irbesartan (n) 579 555 528 496 400 304 216 146 65 Amlodipine (n) 565 542 508 474 385 287 128 46 Placebo (n) 568 551 512 471 401 280 190 122 53 Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12): 851 -860. © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. www. hypertensiononline. org 12

Percent reduction IECA + Verapamil: efeito aditivo sobre a Proteinúria em Diabetes tipo II a 1 ano Trandolapril (5. 5 mg/d) Verapamil (315 mg/d) Trandolapril (2. 9 mg/d) + Verapamil (219 mg/d) n=12 n=11 n=14 -27% -33% -62% * *p <0. 001 combination vs either monotherapy Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998; 54: 1283 -1289. Reprinted by permission, Blackwell Science, Inc. www. hypertensiononline. org 13

Efeito do duplo bloqueio (ARA + IECA) sobre a PA e a proteinúria em diabéticos Parving, H-H et al. 14

Efeito do duplo bloqueio (ARA + IECA) em diabéticos com alto risco vascular (ONTARGET) Lancet 372: 547– 53, 2008 15

Aliskireno Combinado com Losartan em Diabetes Tipo II e Nefropatia Hans-Henrik Parving, M. D. , D. M. Sc. , Frederik Persson, M. D. , Julia B. Lewis, M. D. , Edmund J. Lewis, M. D. , and Norman K. Hollenberg, M. D. , Ph. D. , for the AVOID Study Investigators* N Engl J Med 2008; 358: 2433 -46. Aliskireno pode ter efeitos nefroprotetores independentes dos efeitos da redução da pressão arterial em diabéticos com nefropatia e hipertensão? 16

Original Article Kidney International (2009) 75, 72– 79; doi: 10. 1038/ki. 2008. 528; published online 22 October 2008 Regression of glomerular injury by losartan in experimental diabetic nephropathy Flávio Teles 1, Flávia G Machado 1, Bianca H Ventura 1, Denise M A C Malheiros 1, Clarice K Fujihara 1, Luís F F Silva 1 and Roberto Zatz 1 17

A importância do controle da pressão arterial. 18

Parving H-H et al, Am J Kidney Dis 22, 1993 19

Meta Análise: Menor PA média resulta em declínio mais lento da TFG em diabéticos e não-diabéticos MAP (mm. Hg) GFR (m. L/min/year) 95 0 98 101 104 107 110 -2 113 116 119 r = 0. 69; P < 0. 05 -4 -6 Untreated HTN -8 -10 -12 -14 130/85 140/90 Parving HH, et al. Br Med J. 1989. Moschio G, et al. N Engl J Med. 1996. Viberti GC, et al. JAMA. 1993. Bakris GL, et al. Kidney Int. 1996. Klahr S, et al. N Eng J. Med 1994. Bakris GL. Hypertension. 1997. Hebert L, et al. Kidney Int. 1994. The GISEN Group. Lancet. 1997. Lebovitz H, et al. Kidney Int. 1994. Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000; 36(3): 646 -661. Reprinted by permission, Harcourt Inc. www. hypertensiononline. org 20

Recomendações de Pressão Arterial Alvo para pacientes com DM ou Doença Renal Organization American Diabetes Association National Kidney Foundation Canadian Hypertension Society Systolic Diastolic Year BP BP 2001 <130 <80 2000 <130 <80 1999 <130 <80 British Hypertension Society 1999 <140 <80 1999 <130 <85 1997 <130 <85 WHO & International Society of Hypertension Joint National Committee (JNC VI) www. hypertensiononline. org 21

Efeito do tratamento anti-hipertensivo intensivo (I) ou moderado (M) sobre a evolução da proteinúria em diabéticos tipo 2 I M Schrier RW et al, Kidney Int 61, 2002 22

O rigoroso controle da pressão é mais eficaz que um rigoroso controle glicêmico (UKPDS) 23

Estratégias para atingir PA < 130 x 80 mm. Hg • Etapa 1: Revisar medicações (AINEs) e eliminar ou minimizar o uso de drogas (incluindo alcool) que aumentam a PA. • Etapa 2: Prescrever e insistir no uso de 2 g de sal. • Etapa 3: Usar IECAs ou ARAs até a dose máxima. • Etapa 4: Usar diuréticos de alça se a TFG for igual ou < 50 ml/min e um tiazídico se TFG > 50 ml/min. • Etapa 5: Adicionar um BCC ou BB. • Etapa 6: Adicionar um alfa-bloqueador um alfa-agonista de ação central. • Etapa 7: Acrescentar hidralazina ou minoxidil. 24

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Outros fatores de importância 26

PADRÃO DE CONTROLE METABÓLICO 27

Controle metabólico rigoroso previne o aparecimento de microalbuminúria em diabetes tipo 1. DCCT Research Group. NEJM 329: 977, 1993 28

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Novos hipoglicemiantes com ação renal Renal sodium–glucose transport inhibition: role in diabetes mellitus and potential clinical implications (dapagliflozin and sergliflozin) George L Bakris et al, Kidney Int , 2009. 30

COLESTEROLEMIA 31

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Influência do fumo na progressão da nefropatia diabética (DNID) Chuahirun T et al, Am J Kidney Dis 39 (2), 2002 33

Influência do genótipo DD na evolução da nefropatia diabética ID e II DD Parving H-H et al, Br Med J 313, 1996

Redução da ingesta protéica e progressão da DRC Diabéticos Walker, JD, Bending, JJ, Dodds, RA, et al, Lancet 1989; 2: 1411 and Zeller, K, Whittaker, E, Sullivan, L, et al, N Engl J Med 1991; 324: 78. Não Diabéticos Klahr, S, Levey, AS, Beck, GJ, et al, N Engl J Med 1994; 330: 877.

Vitamina D e seus metabólitos são nefroprotetores? Renoprotection with vitamin D: Specific for diabetic nephropathy? G Klaus, Kidney Int 2008. 36

Changes in Selected Risk Factors during the Interventional Study and Follow-up Period Tratamento intensivo e multifatorial de longa duração Gaede P et al. N Engl J Med 2008; 358: 580 -591

Tratamento intensivo e multifatorial de longa duração Gaede P et al. N Engl J Med 2008; 358: 580 -591

CONCLUSÕES • Os principais fatores modificáveis são a proteinúria e a hipertensão arterial. • O curso da doença pode ser modificado por um tratamento anti-hipertensivo rigoroso e rígido controle glicêmico. • Os medicamentos que produzem mais efeitos benéficos sobre a proteinúria são os IECAs (tipo I) e/ou ARAs (II) • O tratamento deve ser multifatorial e o mais intensivo possível sobre a pressão arterial, a proteinúria, o controle glicêmico e a hiperlipidemia. 39

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