Medicinski fakultet Sveuilita u Zagrebu Uvod u anatomsku
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Uvod u anatomsku podlogu glavobolja Hrvatska zaklada za znanost Projekt IP-2014 -09 -9730 (20152019) Za studente specijalističkog poslijediplomskog studija neurologije Croatian Science Foundation Goran Šimić 26. veljače 2018.
Klasifikacija migrena (Cephalalgia 33, 9, 2013) bez aure s aurom tipičnom (s i bez glavobolje) s atipičnom aurom moždanog debla hemiplegijska – obiteljska (FHM tipovi 1, 2, 3, ostali tipovi) i sporadična retinalna kronična komplicirana – status migrenozus, perzistentna aura bez infarkcije, migrenozna infarkcija, migrenski epi izazvan aurom - ukazuje kako brojni patofiziološki mehanizmi dovode do slične ks
Migrena s aurom Aura prethodi napadaju migrene (5 – 20 min), a očituje se vidnim, osjetnim i govornim simptomima. Vidni se očituju kao pojava skotoma (bljesak, zvjezdice, geometrijski oblici), slijepih točki, gubitka vida, metamorfopsije (distorzija oblika, veličine i pozicije objekta u vidnom polju) i sličnih vidnih fenomena (˝heat shimmers˝). U početku su vidni simptomi lokalizirani paracentralno dok kasnije zahvaćaju cijelo unilateralno vidno polje. Osjetni simptomi uključuju parastezije, a govorni afaziju i disfaziju Migrena s produljenom aurom Aura traje više od 60 min, a manje od 7 dana. Dulje trajanje aure upućuje na mogući TIA (tranzitorni ishemijski napadaj) Familijarna hemiplegička migrena Prisutna je mutacija za kalcijske voltažne kanale (P/Q), a očituje se aurom s hemiparezom Bazilarna migrena Smatra se da vazodilatacija zahvaća arteriju bazilaris, a simptomi uključuju smetnje vida, disartriju, vertigo, tinitus, oslabljen sluh, dvoslike, ataksiju, bilateralne parastezije i pareze. U djece se može javiti inkontinencija Aura bez migrene Ako se pojavljuje prvi puta u osobe starije od 40 godine treba posumnjati na TIA-u Status migrenosus - ako napadaj migrene traje više od 72 sata (najvažniji čimbenik koji pridonosi nastanku statusa je produljena pretjerana upotreba lijekova za liječenje migrene)
Klasifikacija tenzijskih glavobolja (TTH, tension-type headache) rijetke epizodičke (s i bez perikranijske osjetljivosti) česte epizodičke (s i bez perikranijske osjetljivosti) kronična (s i bez perikranijske osjetljivosti)
Klasifikacija trigeminalnih autonomnih cefalalgija cluster glavobolja epizodička cluster glavobolja kronična cluster glavobolja epizodička paroksizmalna hemikranija kronična paroksizmalna hemikranija kratkotrajni jednostrani neuralgični napadaj glavobolje (s ili bez crvenila konjuktiva, epizodička ili kronična, s ili bez dodatnih kranijskih autonomnih simptoma) hemicrania continua
Sekundarne glavobolje budući dijele isti mehanizam prijenosa bolnih impulsa preko n. V, mogu izgledati kao primarne ili biti okidač (trigger) za njihov nastanak
Sekundarne glavobolje (>300 različitih stanja i bolesti)
Najčešći kranijski i izvankranijski uzroci sekundarnih glavobolja vaskularni koža upalni neoplazme degenerativ ne / deficijencije Herpes zoster, potkož. apsces migrena, cluster g. okcipitalna neuralgija lubanjske kosti TBC, osteomijelitis trauma endokrini prijelom hiperparat. Pagetova bolest kosti (osteitis deformans) osteom, meta, mijelom sy tm zgloba cervikalna kralježnica TBC tumor sinusitis okluzija a. ili v. retinae arteritis divovskih stanica (arteritis temporalis / Hortonova bolest) neuralgija V tm zglob uho autoimuni / alergijski tenzijska glavobolja živci oko kongenitalni sunčanica mišići arterije intoksikacije / idiopatski osteoartriti s malokluzija RA spondiloza RA polipi, tumori sinusna glavobolja, apstinencij a od kofeina alergijski sinusitis prijelom uveitis, retinitis, scleritis orbitalni tm glaukom, dioptrija uveitis, scleritis trauma rožnice ili orbite otitis media, mastoiditis, petrositis neurom VIII, kolesteatom glaukom, astigmatiza m prijelom baze lubanje
Najčešći unutarkranijski uzroci sekundarnih glavobolja vaskularni upalni neoplazme moždane ovojnice SAH meningitis, cistični higrom, ED apsces Hodgkinova bolest arterije krvarenje, tromboza, embolizam vene degenerati vne / deficijenci je intoksikacije / idiopatski kongenitalni hidrocefalus, meningokela kongenitalni hidrocefalus aneurizme, AV anomalije autoimuni / alergijski trauma endokrini SDH, EDH, glavobolja zbog lumbalne punkcije arteritis tromboza venskih sinusa SDH kranijalni živci neuralgija V i IX mozak krvarenje, tromboza, embolizam, hipertenzivna encefalopatija, paraziti, tuberkulom, apsces sifilis, encefalitis, primarni i meta tumori benigna intrakranijska hipertenzija, trovanje bromom, alkoholizam, droge, giht sistemske bolesti hipertenzija, kongestivno zatajenje srca vrućica bilo kojeg uzroka leukemija, Hodgkin, meta trovanje olovom, droge, uremija, žutica, trovanje jodom optički neuritis nagnječenje bolesti kolagena tm hipofize, akromegalija dijabetička ketoacidoza, giht, PMS, menopauza, hipotiroid.
Dd: hitna stanja CT / krvarenje EDH / SAH
A normalan nalaz B udubljenje (cupping) papillae n. optici zbog glaukoma C papilledema (papilla stagnans) uslijed povišenog intrakranijalnog tlaka (intracranial pressure, ICP)
Trigeminovaskularni sustav (TVS) • Klasične studije (npr. Ray i Wolff, Pain sensitive structures of the head and their significance in headache, Arch. Surg. 1940) pokazale su da stimulacija brojnih intrakranijskih struktura izaziva glavobolju neovisno o vrsti podražaja (mehanički, kemijski, toplinski), tako da ozljeda ili poremećaj gotovo bilo koje strukture glave i vrata može izazvati glavobolju • Bol je bila najizraženija pri podraživanju srednje meningealne arterije, sagitalnog sinusa, a ponajviše velikih intracerebralnih arterija (jer su one najbogatije inervirane nemijeliniziranim slobodnim živčanim završetcima pseudounipolarnih neurona trigeminalnog ganglija) • Već je tada pretpostavljeno da aktivacija nociceptora aktivira drugi neuron koji se nalazi u TCC
Trigeminocervikalni kompleks (TCC) = glavni relejni neuroni za sve nociceptivne aferentne impulse iz svih struktura glave i vrata, uključujući duru mater (KONVERGENCIJA!) - zapravo su sve glavobolje posljedica poremećaja aktivnosti tih neurona uslijed njihove senzitizacije (i posljedične povećane ekscitabilnosti za ostala af. vlakna) 1 – mezencefalička jezgra 2 – glavna senzorička jezgra 3 – motorička jezgra 4 – spinalna jezgra + C 1 i C 2! = TCC
Konvergencija trigeminalnih i cervikalnih aferentnih vlakana objašnjava širenje boli i odraženu bol Blokada 2% lidokainom, 5 ml Eksperimentalno je pokazano kako se širenje i odražena bol mogu inducirati podraživanjem struktura vrata koje su inervirane vlaknima koja ulaze u stražnje rogove gornjih vratnih segmenata leđne moždine, pa tako tumori stražnje lubanjske jame, podraživanje infratentorijalne dure mater i vertebralnih arterija, direktno podraživanje stražnjih korjenova vratne leđne moždine, kao i podraživanje potkožnog tkiva inerviranog velikim zatiljnim živcem može se percipirati kao bol u čeonom dijelu glave. Slično tome, podraživanje supratentorijalne dure mater dovodi do boli u području n. ophtalmicus, ali se može referirati i u dermatome koje opskrbljuju gornji korijenovi vratnih živaca C 1 i C 2.
Projicirana (odražena) bol nastaje zbog konvergencije primarnih nociceptivnih i mehanoceptivnih vlakana na iste WDR (wide dynamic response) neurone. Zbog specifične inervacije kranijalnih krvnih žila, venskih sinusa i dure mater putem TCC (koja je rezultat složenog embrionalnog razvitka struktura viscero- i neurokranija), pacijenti s primarnom glavoboljom, ali i sekundarnim glavoboljama (zbog npr. vaskularnih procesa), žale se na bol koja ne odražava kutanu raspodjelu trigeminalnih ili cervikalnih osjetnih živčanih završetaka Odražena bol kod primarnih glavobolja Budući da nociceptivni impulsi iz prednje i srednje lubanjske jame, venskih sinusa, falx-a i gornje površine tentorija dolaze putem V/1, bol koju osjećaju pacijenti s primarnom glavoboljom referiraju u frontoparijetalno i područje oko očiju; slično tome, bol iz područja donje površine tentorija, stražnje lubanjske jame i gornjih cervikalnih kralježaka (što je posredovana s C 2) pacijenti projiciraju u okcipitalno i nuhalno područje; ako nastupi bol u malim područjima dure mater koja inerviraju n. IX i n. X, ovi bolesnici mogu bol “osjećati” u području grla (n. IX), odnosno uha (n. X). Zajednička inervacija ovih struktura putem trigemino-cervikalnog kompleksa također objašnjava projekciju boli iz gornjeg cervikalnog područja u oko, kao i činjenicu da i tenzijska glavobolja i migrena mogu uzrokovati osjećaj boli u vratu! Rohkamm, 2004 Odražena bol kod sekundarnih glavobolja zbog vaskularnih procesa Ta bol može prethoditi neželjenom vaskularnom događaju (vaskulitisu, disekciji arterije. . ), javiti se simultano sa samim događajem (EDH, SAH, CVI, tromboza, preeklampsija, maligna RR. . ) ili se pak javiti nakon samog događaja (SDH, CVI, endarterektomija. . . ). Rohkamm, 2004
Migrena je uobičajeno karakterizirana je unilateralnom umjerenom do jakom boli pulsirajućeg karaktera koja se povećava fizičkom aktivnošću. Može biti praćena mučninom, povraćanjem, fotofobijom i fonofobijom. U prodromalnom stadiju se mogu javiti poremećaji raspoloženja i apetita, zbunjenost, umor i GI simptomi. Oko 15% ima auru u obliku vidnih (skotomi, gubitak vida), osjetnih (unilateralne parastezije i slabosti) i govornih simptoma (afazija, disfazija), a može biti prisutan i tremor. Zbog aktivacije generatora migrene (nucl. raphe i locus ceruleus, simpatički sustav) dolazi najprije do nagle konstrikcije, a zatim dugotrajne vazodilatacije meningealnih i velikih intrakranijalnih arterija, a tu dilataciju registriraju osjetni živčani završeci n. trigeminusa. Oni otpuštaju različite peptide koji uzrokuju tzv. sterilnu neurovaskularnu upalu i daljnju distenziju krvnih žila, što se manifestira osjećajem pulsirajuće boli. CGRP je snažan vazodilatator i njegova se koncentracija povećava za vrijeme migrenskog napadaja (i migrena se može izazvati dodavanjem CGRP-a u cirkulaciju). Neki lijekovi i hrana mogu potaknuti napadaj migrene, kao što su kontraceptivi, tiramin iz sira, nitriti iz mesnih proizvoda, feniletilalanin iz čokolade, te aditivi u hrani (glutamat – sy kineskog restorana). Drugi najčešći provocirajući čimbenici mogu biti hormonske oscilacije u menstruacijskom ciklusu (estrogeni), stresni događaji i fizički napor, klimatske promjene.
“Anatomsko objašnjenje” migrene Weiller C et al. , Brain stem activation in spontaneuous human migraine attacks. Nat Med 1995 • 9 pacijenata s migrenom bez aure; r. CBF + T 1 MRI za vrijeme akutnog napada • u akutnom napadaju migrene bez aure zabilježen je povećani protok kroz asocijativna vidna i slušna kortikalna područja i cingulum, te u rostralnom dijelu moždanog debla suprotne strane iktalno, ali ne interiktalno • nakon davanja sumatriptana (antagonist 5 -HT 1 D autoreceptora na perifernim nociceptivnim trigeminalnim vlaknima), pojačana aktivnost se vidjela još samo u rostralnom dijelu moždanog debla (“generator migrene”): nn. raphe i l. coeruleus • ↓ 5 -HIAA u urinu, ↓ 5 -HT u trombocitima, deplecijom 5 -HT može se izazvati migrena i davanjem 5 -HT spriječiti napadaj • davanjem CGRP-a se može izazvati migrena
bol 1. Aktivacija NRD, NRM i LC inducira promjene u kranijalnoj cirklaciji (vazodilatacija) putem parasimpatičkih projekcija (tzv. “trigeminovaskularni refleks”) 2. Posljedica ove dilatacije krvnih žila je ekstravazacija s lučenjem neuropeptida iz vlakana n. V u duru (CGRP i 5 -HT, manje SP, VIP, NK) i nastanak tzv. “neurovaskularne upale” (Moskowitz, 1984) 3. LC svojom projekcijom prema torak. simpatikusu oslobađa NA koji izravno ili preko 5 -HT-releasing factora potiče oslobađanje serotonina iz trombocita što pojačava senzitivnost vaskularnih receptora za bol; osim toga smanjuje protok krvi kroz k. ž. glave putem alfa 2 -adrenerg. receptora (najviše u zatiljnoj moždanoj kori) - genetski: Mg↓ (dovodi do hiperekscitabilnosti NMDA rec. ), glutamat i aspartat↑, ↑reaktivnost k. ž. kranija
Vazomotorički odgovor osjetnih živč. završetaka n. V Kao i u perifernoj cirkulaciji, stimulacija osjetnih živčanih završetaka dovodi do antidromičkog oslobađanja različitih peptida, napose tvari P i CGRP (calcitonine-gene related peptide). Ovi peptidi zatim izazivaju snažnu vazodilataciju (i posljedičnu aktivaciju TCC) = neurovaskularna (trigeminovaskularna) teorija migrene. Molecular mechanisms of nociception. Julius D, Basbaum AI. Nature. 2001 Sep 13; 413(6852): 203 -10.
Razina CGRP se povećava tijekom migrenskog napadaja (potvrđeno i i. v. davanjem CGRP)
CGRP receptorima posredovana vazodilatacija CGRP is expressed in 2 forms: αCGRP is localized in primary afferent C and Aδ fibres of spinal and trigeminal ganglia, whereas ßCGRP is the main isoform in the enteric NS. Trigeminal nerve activation results in antidromic release of CGRP, acting through a CGRP 1 receptor complex of calcitonin-like receptor—receptor activity-modifying proteins (RAMP 1) to cause non-endothelium-mediated vasodilatation. At synapses in the trigeminal nucleus caudalis and at C 1/C 2 levels, CGRP acts on second-order neurons to transmit pain signals centrally through brainstem and midbrain to the thalamus and higher cortical pain regions.
Koncept „neurogene upale” Egzogeni (donori NO) ili endogeni (kortikalna šireća depresija) okidači mogu aktivirati trigeminovaskularne slobodne živčane završetke, što dovodi do oslobađanja različitih neuropeptida. Najpotentniji vazodilatator je CGRP. Ekstravazacija, vazodilatacija i aktivacija mastoidnih stanica, kao i otpuštanje upalnih medijatora dodatno aktiviraju trigeminalna aferentna vlakna dovodeći do senzitizacije. Utjecaj pojedinih terapijskih sredstava je različit, npr. dok antagonisti NK 1 receptora sprječavaju ekstravazaciju ali ne i vazodilataciju, antagonisti CGRP receptora sprječavaju neurogenu vazodilataciju što se čini najvažnijim za učinkovitost.
Monteith et al. , 2011
Monteith et al. , 2011 Edvinsson et al. , 2010
Moguće interakcije i uloge CGRP i NO
Neki nedostatci neurovaskularne teorije migrene Ne daje odgovor na sljedeća pitanja: - koji je mehanizam nastanka s migrenom povezanih simptoma (fotofobije, fonofobije i povraćanja) - zašto su okidači za migrenu npr. menstruacija (migrena se tipično javlja 2 -3 dana prije ili za vrijeme menstruacije), promjene u ritmu spavanja, hipoglikemija, itd. -U teoriju se ne uklapa činjenica kako mutacije P/Q kalcijskih kanala dovode do disfunkcije TCC neurona čineći ih prijemčljivijima za aktivaciju putem duralnih nociceptivnih signala (Bartsch et al. , Curr. Pain Headache Rep. , 2003). Zbog navedenog većina autora danas smatra da je migrena neuropatska bol (Biondi, 2006; Tajti et al. , 2010, etc. ), odnosno da je patofiziologija migrene daleko složenija nego što se mislilo, te da je vaskularna aktivacija samo jedan od brojnih čimbenika uključenih u patogenezu migrene.
U dd je najvažniji karakter boli V/1 http: //www. migrainesymptoms. net/ G. O. N. territory
Charles Sherrington 1906.
Glavne vrste nociceptora i nociceptivna inervacija glave Svjesni osjećaj Naziv osjetnog receptora i puta Tip vlakana Dijametar ( m) Brzina vođenja (m/s) Prag aktivacij e Adaptacij a Gubitak f -je za vrijeme anestezij e Oštra površinska bol (“pin-prick”, Mehanič ki nocicept or, Neotrige mi-noth. put A 1 -5 4 -40 Visok Brza Kasan “Spora”, Polimoda tupa, lni dugotrajnija nocicept (“druga”) bol or, (“dull burning Paleotrig pain), slabije e-minoth. lokalizirajuć put a C “sharp cutting” pain), epikritička bol Duboka Nocicept Inervacija N. sensibilis principalis (pontis) (npr. af. luk korn. refleksa) Gray’s A. C 0. 21. 5 0. 3 – 1 <2 Nizak za lokalnu upalu, veliku hladnoću i “pržeću” vrućinu Spora Nizak Spora Rani N. tractus spinalis n. V (kranijalno je reprez. perioralno područje, a dalje kaudalno po sustavu “lukovice”) Rohkamm, 2004 Rani Kaudalni dio n. tractus spinalis n. trigemini također prima vlakna CN VII, IX i X koja nose nocicept. impulse iz područja uha, stražnje 1/3 jezika, farinksa i
Primarni osjetni neuroni Nalaze se u spinalnom gangliju, a za područje glave u ganglion semilunare Gasseri: njihovi aksoni granaju se na ascedentne i descedentne kolaterale koje prolaze kroz nekoliko spinalnih segmenata u sklopu Lissauerovog dorzolateralnog fascikulusa (FDL), zbog čega se dermatomi preklapaju. Kolaterale ovih aksona ulaze u stražnji rog, većinom u Rexedovu laminu I (zona posteromarginalis) da bi inervirali specifične sekundarne nociceptivne projekcijske neurone (STT) čiji aksoni tvore neospinotalamički trakt. Ipak, neki od kolateralnih ogranaka direktno ili indirektno preko interneurona također završavaju i na WDR (“wide dynamic response”) neuronima u laminama IV i V. Na WDR neuronima završavaju i mehanoceptivna A and A vlakna sustava DK. Glavni neurotransmiter primarnih nociceptivnih vlakana je glutamat (brzi EPSP). No, ova vlakna također sadrže i brojne neuromodulatore (tvar P, SS, VIP, itd. ) koji posreduju tzv. spore EPSP, obično nakon jače stimulacije nociceptivnih vlakana. Mutacija gena za tvar P (11 aa) uzrokuje sy Riley-Day (nemogućnost percepcije boli). FDL STT WD R
Aksoni sekundarnih osjetnih neurona odmah križaju stranu (commissura alba anterior), te oblikuju 3 glavna ascedentna puta: a) Tractus spinothalamicus anterolateralis + trigeminothalamicus = lemniscus medialis - glavni put, filogenetski najmlađi (ptice i sisavci): neospinotalamički - zadržava topografiju vlakana u th. & cx b) Tractus spinoreticularis pale o. ST c) Tractus spinotectalis (reptili) b+c završavaju u intralaminarnim talamičkim jezgrama (naročito paracentralnoj i centrolateralnoj), koje prenose “sporu”, dugotrajnu bol, a projiciraju se difuzno u brojna područja moždane kore
Treći osjetni neuron smješten je u talamusu, a četvrti u sloju IV (i dubokom IIIC) somatosenzibilne moždane kore (kolaterale ovih talamokortikalnih neurona mogu također završiti i u sloju VI). Čak i potpuno uništenje S-I područja (koje će uzrokovati trajnu taktilnu agnoziju) neće u potpunosti dokinuti osjet boli, već ga samo malo do umjereno promijeniti. 1920. g. Henry Head je opisao tzv. talamički sindrom: nakon krvarenja u lateralnom talamusu, a u odsutnosti bilo kakvog podražaja, bolesnik osjeća bol ili neki drugi osjet na suprotnoj strani tijela. Ovakvo osjetno iskustvo naziva se “središnja bol”, fantomska ili deaferentacijska bol. Ovakva bol može nastati i nakon oštećenja bilo kojeg dijela anterolateralnog spinotalamičkog sustava, a također i u demijel. bolestima (efapse). Besides VPL + VPM = ventrobasal complex (VBC) and posterior nucleus (PN) (Poggio and Mountcastle 1960), important role in transmission of exclusively pain stimuli in humans also has VCPN (ventrocaudal parvocellular nucleus) of thalamus situated just below VBC (Hassler, 1970).
Trigeminalni putovi 4 4 3 2 1, 2, 3, 4 Glu+ (SP+ / Cck + / Enc-) Neuroanatomy in Clinical Context Duane E. Heines 2014 Wolters Kluwer
Trigeminalni putovi 4 3 Oštećenje trigeminalnog ganglija ili vlakana proksimalno od ganglija rezultirati će: - - gubitkom osjeta boli, temperature i dodira ipsilateralne strane lica, usne šupljine i zubi ipsilat. paralizu žvačnih mišića Ipsilateralni gubitak kornealnog refleksa 1 1 2 Neuroanatomy in Clinical Context Duane E. Heines 2014 Wolters Kluwer
Trigeminalni putovi 4 3 Alternate hemianesthesia (loss of pain and temp. on one side of the body and the opposite side of face) – a feature of PICA sy 1 Most often due to the compression by aberrant vessels, most commonly a loop of the superior cerebellar artery 1 2 Neuroanatomy in Clinical Context Duane E. Heines 2014 Wolters Kluwer
Trigeminocervikalni refleks (TCR) • Stimulacija n. V ne dovodi samo do aktivacije TCC, već izaziva i TCR, npr. stimulacija infraorbitalnog živca (a u manjoj mjeri i supraorbitalnog) dovodi do retrakcije glave • TCR je abnormalan - kraća latencija do odgovora i dulje trajanje (Nardone R et al. , Eur. J. Neurol. , 2003) u osoba s migrenom i CH za vrijeme glavobolje, a u osoba s migrenom i kad nemaju glavobolju (u odnosu na normalne osobe, što je klinički relevantno) • Odgovor se snima elektrodom insertiranom u m. semispinalis capitis ili m. SCM
Nardone et al. , J Neurol. , 2003
Animalni modeli migrene • Animalni model uključuje električnu stimulaciju trigeminalnog ganglija štakora (model se obično koristi u decerebriranih životinja) čime se testira pretklinička farmakološka učinkovitost lijekova za migrenu • Potencijalno važan novi model je Io. NC model (infraorbital nerve constriction injury) – dovodi do trigeminalne neuropatije i mehaničke alodinije • Šaran kao animalni model za migrenu - disertacija, 23. 3. 2011, dr. Sanja Kovačić, Zabok
Migrena i moždani udar Osobe s migrenom s aurom imaju relativni rizik za ishemijski moždani udar oko 1. 73 u usporedbi s osobama bez migrene, i relativni rizik za hemoragijski moždani udar 1. 48 u usporedbi s ljudima bez migrene (Kurth et al. , Neurology, 2005 ; Goldstein et al. , 2011; Eikermann. Haerter, 2014).
Kortikalna šireća depresija (cortical spreading depression) Kortikalna šireća depresija (Leao, J Neurophysiol. , 1944) je sporo propagirajući val neuronalne i glijalne depolarizacije u trajanju od nekoliko minuta, koji se može razviti u moždanoj kori ili u drugim područjima mozga nakon električnih, mehaničkih ili kemijskih depolarizirajućih stimulacija. Smatra se neurofiziološkim korelatom migrenske aure. Karakterizira ju povećanje koncentracije izvanstaničnog K⁺ i glutamata, kao i povećanje unutarstanične koncentracije Na⁺ i Ca²⁺. Kortikalna šireća depresija je povezana sa promjenama u kortikalnom protoku krvi. Novija istraživanja ukazuju da su barem neki od podtipova migrene povezani sa disfunkcijom mitohondrija, što podupire činjenica kako neki spojevi koji imaju pozitivan učinak na metabolizam mitohondrija imaju pozitivno djelovanje u liječenju migrene (B 2 - riboflavin, koenzim Q 10, magnezij, niacin, karnitin, topiramat i lipoična kiselina).
Aura
Aura je prolazni, žarišni neurološki ispad do kojeg dolazi prije ili tijekom glavobolje. Pojavljuje se postupno i obično traje manje od 60 minuta. Simptomi mogu biti vidne, osjetne ili motoričke prirode, a mnogi pacijenti osjećaju i više simptoma odjednom. Vidni ispadi su najčešći i pojavljuju se u do 99% slučajeva aure, a kao jedini oblik aure pojavljuju se u više od 50% bolesnika s aurom. Oni se često sastoje od blještećeg skotoma (područja djelomičnog ispada vidnog polja koje svjetluca – scintilirajući skotom). Skotom tipično započinje u središtu vidnog polja te se širi prema rubovima u krivudavim crtama koje pacijenti opisuju poput bedema ili zidova tvrđave ili dvorca (fortifikacijski skotom). Crte su obično crno-bijele, no neki bolesnici vide i crte u bojama. Neki bolesnici izgube vid u dijelu vidnog polja (hemianopsija), dok se dugima vid zamućuje. Osjetna aura je druga po učestalosti, i pojavljuje se u 30 -40% osoba s aurom. Često se pojavljuje u vidu bockanja u području jedne strane ruke i šake te se širi prema području oko nosa i usta iste strane tijela. Nakon što osjet bockanja prođe, obično dolazi do obamrlosti uz gubitak propriocepcije. Ostali simptomi aure mogu biti: poremećaji govora, vrtoglavica, i rjeđe, motoričke tegobe. Motorički simptomi ukazuju na to da se radi o hemiplegijskoj migreni, a slabost mišića, za razliku od ostalih oblika aure, često traje dulje od jednog sata. Pojava aure bez naknadne glavobolje je rijetkost, a naziva se tiha migrena. Aura
Liječenje akutnog napadaja migrene Kod slabijeg akutnog napada migrene mogu se rabiti NSAID, ASK i paracetamol. Kofein može poboljšati učinak tih lijekova, a pp se može rabiti i antiemetik (blokator 5 -HT 3 receptora: ondasetron, granisetron). Kod jakih akutnih napadaja potrebno je dati oralne, intravenske, intranazalne ili brzo topljive sublingvalne preparate agonista 1 B/1 D receptora serotonina (triptani). U brzodjelujuće triptane ubrajaju se almotriptan, eletriptan, rizatriptana, sumatriptan i zolmitriptan. U dugodjelujuće triptane spadaju naratriptan i frovatriptan. Triptani se preporučuju i u bolesnika sa slabijim glavoboljama koje su rezistentne na liječenje običnim analgeticima.
Novi lijekovi: CGRP MAbs: 30. 11. 2017. N Engl J Med 2017 Nov 30; 377(22): 2113 -2122. doi: 10. 1056/NEJMoa 1709038. Silberstein et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. FDA 2018: fremanezumab (TEV-48125) 1130 bolesnika: - reduction in the average number of headache days per month was 4. 3± 0. 3 with fremanezumab quarterly, 4. 6± 0. 3 with fremanezumab monthly, and 2. 5± 0. 3 with placebo (P<0. 001 for both comparisons with placebo) FDA 2018: erenumag (Aimovig) 577 bolesnika: - drug significantly reduced the number of migraine days per month by 3, versus 1. 8 under placebo galcanezumab – LY 2951742 eptinezumab – ALD 403
“Anatomsko objašnjenje” cluster glavobolje bol • • Periodična orbitalna, supraorbitalna ili sljepoočna bolnost središnjeg podrijetla udružena s barem jednim od simptoma autonomnih promjena na licu (nazalna kongestija, epifora, konjuktivalna hiperemija, rinoreja, edem vjeđe), odnosno May A, Lancet 2005 Hornerovog sindroma iste strane PET pokazuje aktivaciju ventralnog ipsilateralnog hipotalamusa (“generatora”) za vrijeme glavobolje (May et al. , 1998), s promjenama u fiziološkim f-jama SCN i hipofize (↓melatonin, GH, LH, FSH, . . ) Trigeminovaskularni refleks i neurogena upala slične su kao i kod migrene, s tim da je najčešće zahvaćen kavernozni dio ACI (dilatacija), što je područje u kojem konvergiraju i osjetna V-na, simp. i parasimp. vlakna U cluster glavobolji dolazi do aktivacije SSN, što preko postgangl. sekretornih niti za vrijeme napadaja luče
Sprenger et al. , Neurology 2004 MRS – ↓NAA/Cr f. MRI 1 2 3 May A, Lancet 2005: 1. HT aktivacija SSN 2. Aktivacija trigeminovaskularnog refleksa 3. Iritacija simpatičkih vlakana u području kavernoznog sinusa dilatacijom ICA -> ipsilat. Horner sy
Tijekom cluster glavobolje također dolazi do povećanja razine CGRP i VIP
Primary headache: convergence theory (Cady R. at al. , Headache 42; 2002; 204 -215) Postoje 4 moguće faze migrene, premda ih bolesnik ne mora nužno sve osjećati: Faza prodroma, koja se zbiva nekoliko sati ili dana prije pojave glavobolje, Faza aure, koja neposredno prethodi glavobolji, Faza boli, poznata kao faza glavobolje. Javlja se obostrano u oko 40% slučajeva, a češća je obostrana u migrene bez aure. Bol je često praćena mučninom – zbog aktivacije neurona u n. tractus solitarii (>90%), povraćanjem (34%), fotofobijom, fonofobijom i osmofobijom (osjetljivošću na mirise). Faza postdroma, koja se osjeća nakon završetka napada migrene (i do nekoliko dana poslije). Neki bolesnici se osjećaju neuobičajeno svježe i euforično, dok su drugi malaksali i depresivni.
Tenzijska glavobolja • Novija istraživanja ne potvrđuju da samo produljena kontrakcija mišića doprinosi nastanku tenzijske glavobolje, već je vjerojatnije da bolesnici s tenzijskom glavoboljom imaju i poremećenu senzitizaciju na nebolne podražaje (povećana osjetljivost perikranijske muskulature) • Pretpostavlja se da ovakvu povećanu osjetljivost uzrokuju promjene u lučenju endogenih opioida i 5 -HT • Za razliku od migrene: - periferni 5 -HT nije ↑, već često ↓ - bol nije pulzirajuća, nego kao trajni stisak ili stezanje - obično je bilateralna i ne pogoršava se s fizičkom aktivnošću - nije udružena s mučninom, povraćanjem ili žarišnim neurološkim ispadima “hatband distribution of pain”
Zašto je teško istraživati osjet boli, bolne sindrome i središnje mehanizme boli? 1. Jer je bol potpuno subjektivan fenomen, sa svim obilježjima uma: iskustvom, vlastitom reprezentacijom i kognitivnim stanjima 2. Jer bez svijesti nema boli. Opća anestezija dovodi bolesnika u stanje bez svijesti i samo to je razlog zašto bolesnik ne osjeća bol. No, npr. nociceptivni signali izazvani operacijom (nociceptori nikad “ne spavaju”) još uvijek dospijevaju u SŽS, te izazvaju obrambene mehanizme kao što su refleksi uklanjanja, porast RR i frekvencije srca, promjene cirkulacije; može također nastati i npr. refleksna simpatička distrofija (npr. Sudeckov sy) 3. Jer su invazivni (bolni) eksperimenti u budnih eksperimentalnih životinja etički nedopustivi. Ako pak životinju anesteziramo, onda ne možemo istraživati bol.
- Slides: 50
