Medicinski fakultet Sveuilita u Zagrebu Boli me glava

Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Boli me glava – što ću? Izborni predmet – VI. godina Goran Šimić 21. veljače 2019.

Ozljeda ili podraživanje bilo koje izvan- ili unutarkranijske strukture glave ili vrata neovisno o kojoj se vrsti podražaja radi (mehaničkom, kemijskom ili toplinskom) može izazvati glavobolju. Ray BS, Wolff HG. Pain sensitive structures of the head and their significance in headache. Arch. Surg. 1940; 41(4): 813 -56.

Ipak, intenzitet tako izazvane boli nije uvijek jednak. Bol je izrazito jaka pri podraživanju tvrde moždane ovojnice, srednje meningealne arterije i sagitalnog sinusa, a najveća prilikom podraživanja velikih intracerebralnih arterija. Na temelju kliničko -anatomske korelacije je zaključeno da je stupanj izazvane boli podraživanjem neke intrakranijske strukture upravno proporcionalan stupnju inervacije slobodnim živčanim završetcima perifernih nastavaka pseudounipolarnih neurona trigeminalnog ganglija (ganglion trigeminale seu semilunare Gasseri). Ray BS, Wolff HG. Pain sensitive structures of the head and their significance in headache. Arch. Surg. 1940; 41(4): 813 -56.

The International Classification of Headache Disorders 3 rd edition (ICHD-3, 2018)

Klasifikacija migrena - iz Cephalalgia 33 (9) 2013 1. Migraine 1. 1 Migraine without aura 1. 2 Migraine with aura 1. 2. 1 Migraine with typical aura 1. 2. 1. 1 Typical aura with headache 1. 2 Typical aura without headache 1. 2. 2 Migraine with brainstem aura 1. 2. 3 Hemiplegic migraine 1. 2. 3. 1 Familial hemiplegic migraine (FHM) 1. 2. 3. 1. 1 Familial hemiplegic migraine type 1 (FHM 1) 1. 2. 3. 1. 2 Familial hemiplegic migraine type 2 (FHM 2) 1. 2. 3. 1. 3 Familial hemiplegic migraine type 3 (FHM 3) 1. 2. 3. 1. 4 Familial hemiplegic migraine, other loci 1. 2. 3. 2 Sporadic hemiplegic migraine 1. 2. 4 Retinal migraine 1. 3 Chronic migraine 1. 4 Complications of migraine 1. 4. 1 Status migrainosus 1. 4. 2 Persistent aura without infarction 1. 4. 3 Migrainous infarction 1. 4. 4 Migraine aura-triggered seizure 1. 5 Probable migraine 1. 5. 1 Probable migraine without aura 1. 5. 2 Probable migraine with aura 1. 6 Episodic syndromes that may be associated with migraine 1. 6. 1 Recurrent gastrointestinal disturbance 1. 6. 1. 1 Cyclical vomiting syndrome 1. 6. 1. 2 Abdominal migraine 1. 6. 2 Benign paroxysmal vertigo 1. 6. 3 Benign paroxysmal torticollis

Migrena s aurom Aura prethodi napadaju migrene (5 – 20 min), a očituje se vidnim, osjetnim i govornim simptomima. Vidni se očituju kao pojava skotoma (bljesak, zvjezdice, geometrijski oblici), slijepih točki, gubitka vida, metamorfopsije (distorzija oblika, veličine i pozicije objekta u vidnom polju) i sličnih vidnih fenomena (˝heat shimmers˝). U početku su vidni simptomi lokalizirani paracentralno dok kasnije zahvaćaju cijelo unilateralno vidno polje. Osjetni simptomi uključuju parastezije, a govorni afaziju i disfaziju Migrena s produljenom aurom Aura traje više od 60 min, a manje od 7 dana. Dulje trajanje aure upućuje na mogući TIA (tranzitorni ishemijski napadaj) Familijarna hemiplegička migrena Prisutna je mutacija za kalcijske voltažne kanale (P/Q), a očituje se aurom s hemiparezom Bazilarna migrena Smatra se da vazodilatacija zahvaća arteriju bazilaris, a simptomi uključuju smetnje vida, disartriju, vertigo, tinitus, oslabljen sluh, dvoslike, ataksiju, bilateralne parastezije i pareze. U djece se može javiti inkontinencija Aura bez migrene Ako se pojavljuje prvi puta u osobe starije od 40 godine treba posumnjati na TIA-u Status migrenosus - ako napadaj migrene traje više od 72 sata (najvažniji čimbenik koji pridonosi nastanku statusa je produljena pretjerana upotreba lijekova za liječenje migrene)

Klasifikacija tenzijskih glavobolja 2. Tension-type headache (TTH) 2. 1 Infrequent episodic tension-type headache 2. 1. 1 Infrequent episodic tension-type headache associated with pericranial tenderness 2. 1. 2 Infrequent episodic tension-type headache not associated with pericranial tenderness 2. 2 Frequent episodic tension-type headache 2. 2. 1 Frequent episodic tension-type headache associated with pericranial tenderness 2. 2. 2 Frequent episodic tension-type headache not associated with pericranial tenderness 2. 3 Chronic tension-type headache 2. 3. 1 Chronic tension-type headache associated with pericranial tenderness 2. 3. 2 Chronic tension-type headache not associated with pericranial tenderness 2. 4 Probable tension-type headache 2. 4. 1 Probable infrequent episodic tension-type headache 2. 4. 2 Probable frequent episodic tension-type headache 2. 4. 3 Probable chronic tension-type headache

Klasifikacija trigeminalnih autonomnih cefalalgija 3. Trigeminal autonomic cephalalgias (TACs) 3. 1 Cluster headache 3. 1. 1 Episodic cluster headache 3. 1. 2 Chronic cluster headache 3. 2 Paroxysmal hemicrania 3. 2. 1 Episodic paroxysmal hemicrania 3. 2. 2 Chronic paroxysmal hemicrania 3. 3 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks 3. 3. 1 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing (SUNCT) 3. 3. 1. 1 Episodic SUNCT 3. 3. 1. 2 Chronic SUNCT 3. 3. 2 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms (SUNA) 3. 3. 2. 1 Episodic SUNA 3. 3. 2. 2 Chronic SUNA 3. 4 Hemicrania continua 3. 5 Probable trigeminal autonomic cephalalgia 3. 5. 1 Probable cluster headache 3. 5. 2 Probable paroxysmal hemicrania 3. 5. 3 Probable short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks 3. 5. 4 Probable hemicrania continua

Klasifikacija drugih primarnih glavobolja 4. Other primary headache disorders 4. 1 Primary cough headache 4. 1. 1 Probable primary cough headache 4. 2 Primary exercise headache 4. 2. 1 Probable primary exercise headache 4. 3 Primary headache associated with sexual activity 4. 3. 1 Probable primary headache associated with sexual activity 4. 4 Primary thunderclap headache 4. 5 Cold-stimulus headache 4. 5. 1 Headache attributed to external application of a cold stimulus 4. 5. 2 Headache attributed to ingestion or inhalation of a cold stimulus 4. 5. 3 Probable cold-stimulus headache 4. 5. 3. 1 Headache probably attributed to external application of a cold stimulus 4. 5. 3. 2 Headache probably attributed to ingestion or inhalation of a cold stimulus 4. 6 External-pressure headache 4. 6. 1 External-compression headache 4. 6. 2 External-traction headache 4. 6. 3 Probable external-pressure headache 4. 6. 3. 1 Probable external-compression headache 4. 6. 3. 2 Probable external-traction headache 4. 7 Primary stabbing headache 4. 7. 1 Probable primary stabbing headache 4. 8 Nummular headache 4. 8. 1 Probable nummular headache 4. 9 Hypnic headache 4. 9. 1 Probable hypnic headache 4. 10 New daily persistent headache (NDPH) 4. 10. 1 Probable new daily persistent headache

Budući da sekundarne glavobolje dijele isti mehanizam prijenosa bolnih impulsa preko n. V, mogu izgledati kao primarne ili biti okidač (trigger) za njihov nastanak.

A. normal B. cupping of the optic disk due to glaucoma C. papilledema (papilla stagnans) due to increased ICP

CT / krvarenje EDH / SAH

Sekundarne glavobolje (>300 različitih stanja i bolesti)

http: //www. migrainesymptoms. net/

Najčešći kranijski i izvankranijski uzroci sekundarnih glavobolja vaskularni upalni neoplazme degen. Herpes zoster, potkož. apsces koža migrena, cluster g. okcipitalna neuralgija lubanjske kosti TBC, osteomijelitis trauma endokrini prijelom hiperparat. Pagetova bolest kosti (osteitis deformans) osteom, meta, mijelom sy tm zgloba cervikaln a kralježnic a TBC tumor sinusitis okluzija a. ili v. retinae arteritis divovskih stanica (arteritis temporalis / Hortonova bolest) neuralgija V tm zglob uho autoim. /aler g. tenzijska glavobolja živci oko kongen. sunčanica mišići arterije intoks. /? osteoart ri-tis malokluzi ja RA spondiloz a RA polipi, tumori sinusna glavobolja, apstinenci ja od kofeina alergijski sinusitis prijelom uveitis, retinitis, scleritis orbitalni tm glaukom, dioptrija uveitis, scleritis trauma rožnice ili orbite otitis media, neurom VIII, glaukom, astigmatizam prijelom

Najčešći unutarkranijski uzroci sekundarnih glavobolja - nastavak vaskularni upalni neoplazme moždane ovojnice SAH meningitis, cistični higrom, ED apsces Hodgkinova bolest arterije krvarenje, tromboza, embolizam degen erativne / deficij en-cije intoksikacije / idiopatski kongenitalni hidrocefalu s, meningokel a kongenitaln i hidrocefalu s aneurizme, AV anomalije autoimuni / alergijski endokrini SDH, EDH, glavobolja zbog lumbalne punkcije arteritis tromboza venskih sinusa vene trauma SDH neuralgija V i IX kranijalni živci mozak krvarenje, tromboza, embolizam, hipertenzivn a encefalopatij a, paraziti, tuberkulom, apsces sifilis, encefalitis, primarni i meta tumori benigna intrakranijsk a hipertenzija, trovanje bromom, alkoholizam, droge, giht sistemsk e bolesti hipertenzija, kongestivno zatajenje srca vrućica bilo kojeg uzroka leukemija, Hodgkin, meta trovanje olovom, droge, uremija, žutica, trovanje optički neuritis nagnječenje bolesti kolagena tm hipofize, akromegalij a dijabetička ketoacidoza, giht, PMS, menopauza, hipotiroid.

Glasgow coma scale Rohkamm R, Color atlas of Neurology, Thieme, 2004

GLASGOW COMA SCALE

1 4 3 2 5

Cheyne-Stokes hiperventilacija apneusis

„pupilarna atetoza”

Anisocoria (nejednake zjenice) - Fiziološka (svaka 5. osoba, asimetrička inervacija sfinktera zjenice parasimpatičkim vlaknima) - Hornerov sy (ipsilateralna mioza, ptoza, anhidroza, crvenilo, bolje se uočava u mraku) - Holmes-Adie sy (upala g. ciliare ili oštećenje njegovih postganglionarnih parasimp. vlakana) - Paraliza n. III zbog intrakranijskih aneurizmi, tm ili npr. edema mozga i gornje hernijacije (unkusa) s pritiskom na n. W-E (n. accessorius n. III) - Paraliza n. III rijetko se javlja kao izolirana (ipsilateralna) midrijaza (+ptoza, -akomodacija, + „pogled nadolje i prema van”):

Argyll Robertsonova zjenica („zjenica prostitutki”) – akomodira, ali ne reagira na svjetlo (najčešči uzrok je sifilis, ali može biti i dijabetička neuropatija)

Holmes-Adie sy (midrijaza, sporija akomodacija)

Kokain (i metamfetamini) – dilatacija zjenica, hrapav glas, nesanica, agitacija, agresivnost, suicidalne i homicidalne misli, anksioznost, kratak raspon pozornosti, paranoja, halucinacije, nagla depresivnost, cave: moguća i akutna psihoza (od nekoliko sati do nekoliko dana ili čak tjedana)

Gowers described the sy before Parinaud. Dorsal midbrain sy (Parinaud’s) • • - result from a vascular occlusion/hemorrhage of the dorsal midbrain branches of PCA or pinealoma affected structures and resultant deficits are: superior colliculus and pretectal area: paralysis of upward (and downward) gaze, pupillary disturbances, absence of convergence cerebral aqueduct: non-communicating hydrocephalus due to compression from a pineal tumor Aqueductus cerebri 1. Colliculus superior, 9. Substantia grisea centralis (PAG) Patient lose the ability to look upward, but my develop lid retraction when trying to do so (Collier’s sign) (Parsons, 1993) CT MRI

Trigeminovaskularni sustav • osjetne pseudounipolarne neurone trigeminalnog ganglija (ganglion trigeminale/semilunare Gasseri) zajedno sa svim krvnim žilama koje inerviraju (uključujući meningealne krvne žile) nazivamo trigeminovaskularnim sustavom (trigeminovascular system, TVS)

1 2 Već su Ray i Wolff 1940 pretpostavili da aktivacija trigeminalnih nociceptora, koji hijerarhijski predstavljaju prvi neuron za prijenos osjeta boli, utječe na aktivaciju drugog neurona uključenog u prijenos nociceptivnih signala koji se nalazi u spinalnoj trigeminalnoj jezgri (nucleus tractus spinalis nervi trigemini). Taj, po hijerarhiji drugi osjetni neuron, dio je trigeminocervikalnog kompleksa (trigeminocervical complex, TCC) i prenosi sve nociceptivne signale iz područja glave i vrata preko talamusa do somatosenzibilne moždane kore

Trigeminocervikalni kompleks (TCC) = glavni relejni neuroni za sve nociceptivne aferentne impulse iz svih struktura glave i vrata, uključujući duru mater (KONVERGENCIJA!) - zapravo su sve glavobolje posljedica poremećaja aktivnosti tih neurona uslijed njihove senzitizacije (i posljedične povećane ekscitabilnosti za ostala af. vlakna) 1 – mezencefalička jezgra 2 – glavna senzorička jezgra 3 – motorička jezgra 4 – spinalna jezgra 4 + C 1, C 2 i C 3 = TCC Rexedova lamina I (lamina marginalis)

Primary headache: convergence theory (Cady R at al, Headache 42; 2002; 204 -215)

Promjene koje se događaju prije nastupa i na samom početku napadaja promatraju kao mogući uzročni čimbenici, dok se za one koje se javljaju pri kraju i poslije napadaja pretpostavlja uključenost u proces oporavka. Napadaj migrene uobičajeno dijelimo u sljedeća četiri stadija: 1. prodromalni stadij (stadij koji prethodi glavobolji) 2. stadij aure (stadij koji neposredno prethodi glavobolji ili ju prati na samom početku) 3. stadij glavobolje i 4. postdromalni stadij (stadij nakon prestanka glavobolje) Navedeni stadiji nisu uvijek istoga intenziteta i trajanja te se mogu preklapati. Neki simptomi migrene kao što su bol u vratu i osjetljivost na Stadiji migrene

Glavna promjena zabilježena u prodromalnom stadiju migrene je antidromičko (suprotno od smjera akcijskog potencijala nociceptora) oslobađanje različitih peptida iz perifernih nastavaka pseudopolarnih neurona trigeminalnog ganglija, kao što su tvar P (substance P), neuropeptid Y (neuropeptide Y), serotonin (5 -hidroksitriptamin, 5 -HT), tahikinini (neurokinin A), vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), somatostatin i brojni drugi, a do sada su se naročito važnima u nastanku migrenskog napadaja pokazali peptid sličan kalcitoninu (calcitonin gene-related peptide, CGRP) i hipofizni polipeptid koji aktivira adenilil (adenilat) ciklazu (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP-38). Oslobađanje navedenih peptida se može se i eksperimentalno izazvati podraživanjem trigeminalnog ganglija. Michael Moskowitz Peter Goadsby PACAP-38 Po oslobađanju, navedeni peptidi izazivaju različite učinke, od kojih su najdulje proučavani vazodilatacija i povećana propusnost krvnih žila s posljedičnom ekstravazacijom malih molekula te aktivacija duralnih mastocita. Mastociti sadrže bazofilna zrnca u kojima se nalaze pohranjene vazoaktivne tvari (histamin i histaminu srodni spojevi), molekule koje posreduju upalu (prostaglandini i leukotrieni) te čimbenik kemotaksije eozinofila, pa njihova aktivacija dovodi do degranulacije s posljedičnim otpuštanjem navedenih medijatora upale. Na temelju navedenog slijeda događaja prema kojemu oslobođeni peptidi najprije izazivaju snažnu vazodilataciju, a zatim posljedičnu aktivaciju TCC, tri je desetljeća (1980 -2010)

Glavne vrste nociceptora i nociceptivna inervacija glave Tip Dija. Brzina Prag Adaptacij Gubitak f Inervacija Svjesni osjećaj Naziv osjetnog receptora i puta Oštra površinska bol (“pin-prick”, vlakana metar ( m) vođenja (m/s) aktivacij e a -je za vrijeme anestezij e Mehanič ki nocicept or, Neotrige mi-noth. put A 1 -5 4 -40 Visok Brza Kasan “Spora”, Polimoda tupa, lni dugotrajnija nocicept (“druga”) bol or, (“dull burning Paleotrig pain), slabije e-minoth. lokalizirajuć put a C “sharp cutting” pain), epikritička bol Duboka Nocicept N. sensibilis principalis (pontis) (npr. af. luk korn. refleksa) Gray’s A. C 0. 21. 5 0. 3 – 1 < 2 Nizak za lokalnu upalu, veliku hladnoću i “pržeću” vrućinu Spora Nizak Spora Rani N. tractus spinalis n. V (kranijalno je reprez. perioralno područje, a dalje kaudalno po sustavu “lukovice”) Rohkamm, 2014 Rani Kaudalni dio n. tractus spinalis n. trigemini također prima vlakna CN VII, IX i X koja nose nocicept. impulse iz područja uha, stražnje 1/3 jezika, farinksa i

Primarni osjetni neuroni Nalaze se u spinalnom gangliju, a za područje glave u ganglion semilunare Gasseri: njihovi aksoni granaju se na ascedentne i descedentne kolaterale koje prolaze kroz nekoliko spinalnih segmenata u sklopu Lissauerovog dorzolateralnog fascikulusa (FDL), zbog čega se dermatomi preklapaju. Kolaterale ovih aksona ulaze u stražnji rog, većinom u Rexedovu laminu I (zona posteromarginalis) da bi inervirali specifične sekundarne nociceptivne projekcijske neurone (STT) čiji aksoni tvore neospinotalamički trakt. Ipak, neki od kolateralnih ogranaka direktno ili indirektno preko interneurona također završavaju i na WDR (“wide dynamic response”) neuronima u laminama IV i V. Na WDR neuronima završavaju i mehanoceptivna A and A vlakna sustava DK. Glavni neurotransmiter primarnih nociceptivnih vlakana je glutamat (brzi EPSP). No, ova vlakna također sadrže i brojne neuromodulatore (tvar P, SS, VIP, itd. ) koji posreduju tzv. spore EPSP, obično nakon jače stimulacije nociceptivnih vlakana. Mutacija gena za tvar P (11 aa) uzrokuje sy Riley-Day (nemogućnost percepcije boli). FDL STT WD R

Aksoni sekundarnih osjetnih neurona odmah križaju stranu (commissura alba anterior), te oblikuju 3 glavna ascedentna puta: a) Tractus spinothalamicus anterolateralis + trigeminothalamicus = lemniscus medialis - glavni put, filogenetski najmlađi (ptice i sisavci): neospinotalamički - zadržava topografiju vlakana u th. & cx b) Tractus spinoreticularis pale o. ST c) Tractus spinotectalis (reptili) b+c završavaju u intralaminarnim talamičkim jezgrama (naročito paracentralnoj i centrolateralnoj), koje prenose “sporu”, dugotrajnu bol, a projiciraju se difuzno u brojna područja moždane kore

Treći osjetni neuron smješten je u talamusu, a četvrti u sloju IV (i dubokom IIIC) somatosenzibilne moždane kore (kolaterale ovih talamokortikalnih neurona mogu također završiti i u sloju VI). Čak i potpuno uništenje S-I područja (koje će uzrokovati trajnu taktilnu agnoziju) neće u potpunosti dokinuti osjet boli, već ga samo malo do umjereno promijeniti. 1920. g. Henry Head je opisao tzv. talamički sindrom: nakon krvarenja u lateralnom talamusu, a u odsutnosti bilo kakvog podražaja, bolesnik osjeća bol ili neki drugi osjet na suprotnoj strani tijela. Ovakvo osjetno iskustvo naziva se “središnja bol”, fantomska ili deaferentacijska bol. Ovakva bol može nastati i nakon oštećenja bilo kojeg dijela anterolateralnog spinotalamičkog sustava, a također i u demijel. bolestima (efapse). Besides VPL + VPM = ventrobasal complex (VBC) and posterior nucleus (PN) (Poggio and Mountcastle 1960), important role in transmission of exclusively pain stimuli in humans also has VCPN (ventrocaudal parvocellular nucleus) of thalamus situated just below VBC (Hassler, 1970).

Trigeminalni putovi 4 4 3 2 1, 2, 3, 4 Glu+ (SP+ / Cck + / Enc-) Neuroanatomy in Clinical Context Duane E. Heines 2014 Wolters Kluwer

Trigeminalni putovi 4 3 Oštećenje trigeminalnog ganglija ili vlakana proksimalno od ganglija rezultirati će: - - gubitkom osjeta boli, temperature i dodira ipsilateralne strane lica, usne šupljine i zubi ipsilat. paralizu žvačnih mišića Ipsilateralni gubitak kornealnog refleksa 1 1 2 Neuroanatomy in Clinical Context Duane E. Heines 2014 Wolters Kluwer

Trigeminalni putovi 4 3 Alternate hemianesthesia (loss of pain and temp. on one side of the body and the opposite side of face) – a feature of PICA sy 1 Most often due to the compression by aberrant vessels, most commonly a loop of the superior cerebellar artery 1 2 Neuroanatomy in Clinical Context Duane E. Heines 2014 Wolters Kluwer

Trigeminocervikalni refleks (TCR) • Stimulacija n. V ne dovodi samo do aktivacije TCC, već izaziva i TCR, npr. stimulacija infraorbitalnog živca (a u manjoj mjeri i supraorbitalnog) dovodi do retrakcije glave • TCR je abnormalan - kraća latencija do odgovora i dulje trajanje (Nardone R et al. , Eur. J. Neurol. , 2003) u osoba s migrenom i CH za vrijeme glavobolje, a u osoba s migrenom i kad nemaju glavobolju (u odnosu na normalne osobe, što je klinički relevantno) • Odgovor se snima elektrodom insertiranom u m. semispinalis capitis ili m. SCM

Nardone et al. , J Neurol. , 2003

Za razliku od neurona u nucleus sensibilis (principalis/pontis) nervi trigemini koja primaju signale od mehaničkih nociceptora (mehanoreceptora) brzim A vlaknima koja prenose informacije o oštroj (epikritičkoj/pin-prick, sharp cutting pain) boli s površine kože pri čemu oftalmička, maksilarna i mandibularna grana trigeminalnog živca osjetno inerviraju različita područja lica po načelu periferne (kutane) raspodjele tj. dermatoma, bol iz dubljih (dull burning pain) i dubokih (deep aching pain) struktura glave i vrata prenosi se u spinalnu trigeminalnu jezgru od polimodalnih i nociceptora dubokih tkiva nemijeliniziranim (sporim) C vlaknima na način da je u kranijalnom dijelu jezgre reprezentirano područje usta i oko usta, a dalje je prema kaudalno bol reprezentirana u perioralnim koncentričnim krugovima (lukovičasto). Najkaudalniji dio spinalne jezgre trigeminusa također prima aferentna vlakna sedmog, devetog i desetog kranijalnog živca

Projicirana (odražena) bol nastaje zbog konvergencije primarnih nociceptivnih i mehanoceptivnih vlakana na iste WDR (“wide dynamic response”) neurone. Zbog specifične inervacije kranijalnih krvnih žila, venskih sinusa i dure mater putem trigemino-cervikalnog kompleksa (koja je rezultat složenog embrionalnog razvitka struktura viscero- i neurokranija), pacijenti s primarnom glavoboljom, ali i sekundarnim glavoboljama (zbog npr. vaskularnih procesa), žale se na bol koja ne odražava kutanu raspodjelu trigeminalnih ili cervikalnih Odražena bol kod sekundarnih glavoboljaosjetnih zbog vaskularnih procesa živčanih završetaka Odražena bol kod primarnih glavobolja Rohkamm, 2004 Ova bol može prethoditi neželjenom vaskularnom događaju (vaskulitisu, disekciji arterije. . ), javiti se simultano sa samim događajem (EDH, SAH, CVI, tromboza, preeklampsija, maligna RR. . ) ili se pak javiti nakon samog događaja (SDH, CVI,

Konvergencija trigeminalnih i cervikalnih aferentnih vlakana objašnjava širenje boli i odraženu bol Blokada 2% lidokainom, 5 ml Konvergencija nociceptivnih i mehanoreceptivnih trigeminalnih i cervikalnih aferentnih vlakana na iste neurone TCC-a također objašnjava fenomen širenja boli i fenomen odražene (projicirane) boli. Naime, zbog specifične inervacije intrakranijskih krvnih žila, venskih sinusa i dure mater putem TCC koja je rezultat složenog embrionalnog razvitka viscero- i neurokranija, bolesnici s migrenom i drugim primarnim glavoboljama, ali i nekim sekundarnim glavoboljama (npr. zbog vaskularnih procesa), žale se na bol koja ne odražava perifernu (kutanu) raspodjelu trigeminalnih ili cervikalnih osjetnih živčanih završetaka.

Eksperimentalno je pokazano da se fenomeni širenja boli i odražena (projicirana) bol (referred/reflective pain) mogu izazvati podraživanjem struktura vrata inerviranih vratnim spinalnim živcima C 1 -C 3. Tako npr. tumori stražnje lubanjske jame, disekcija vertebralne arterije, podraživanje infratentorijalne dure mater ili potkožnog tkiva u inervacijskom području velikog zatiljnog živca (nervus occipitalis major) koji nastaje iz stražnje grane drugog spinalnog živca (C 2), mogu biti percipirani kao bol u okcipitalnom i nuhalnom području. Podraživanje supratentorijalne dure mater dovodi do odražene boli u inervacijskom području oftalmičkog živca (prva grana trigeminusa, V/1), pa se ta bol odražava u frontoparijetalno područje i orbitu. Navedene eksperimentalne podatke potvrđuju i klinička zapažanja. Budući da nociceptivni impulsi iz prednje i srednje lubanjske jame, venskih sinusa, falx cerebri i gornje površine tentorija dolaze u TCC putem V/1, bol koju osjećaju bolesnici s migrenom i drugim primarnim glavoboljama uobičajeno referiraju frontoparijetalno, napose u područje oko očiju.

U jednom je istraživanju podraživanje ogranaka vratnog živca C 1 u svih šest ispitivanih bolesnika s migrenom izazivalo osjećaj periorbitalne boli i boli u području čela, dok je podraživanje istih ogranaka prvoga vratnoga živca u četiri ispitanika koji nisu imali migrenu izazivalo osjećaj boli u vratu i zatiljku. Ako se provocira bol u malim područjima dure mater koja inerviraju nervus glossopharyngeus (n. IX) i nervus vagus (n. X), ti bolesnici mogu bol "osjećati" odnosno referirati u području grla (n. IX), odnosno uha (n. X). Zajednička inervacija naizgled udaljenih struktura putem TCC objašnjava projekciju boli iz gornjeg vratnog područja u oko, kao i činjenicu da migrena i neki drugi uzroci glavobolje često uzrokuju osjećaj boli u vratu. To se naročito odnosi na okcipitalnu neuralgiju.

Na primjer, u jednom je istraživanju od 383 bolesnika vođenih pod kliničkom dijagnozom migrene nađeno da se u njih 184 glavobolja mogla zaustaviti lokalnom infiltracijskom anestezijom velikog zatiljnog živca u trajanju do mjesec dana odnosno i kroz više mjeseci kirurškim presijecanjem tog živca (Anthony M. Headache and the greater occipital nerve. Clin Neurol Neurosurg. 1992; 94(4): 297 -301). Najčešći uzrok okcipitalne neuralgije je fizička kompresija velikog zatiljnog živca (GON), a njegova blokada lokalnim anestetikom ili kortikosteroidom ponekad se upotrebljava i u profilaksi kronične migrene. Iako su iz nekoliko randomiziranih istraživanja proizašli i pozitivni i negativni rezultati toga postupka (negativni se tumače činjenicom što se nervus occipitalis major sastoji od ogranaka stražnjih korjenova C 2 i katkad C 3 segmenta leđne moždine, pa blokada ne obuhvaća i C 1), čini se da navedeni postupak ima smisla posebice kod bolesnika s kroničnom migrenom koji imaju produljeno trajanje aure odnosno migrenozni status (kada napadaj traje dulje od 72 h), glavobolju zbog pretjerane upotrebe triptana te povećanu osjetljivost i odraženu bol nakon pritiska na veliki zatiljni živac. Charles A. The pathophysiology of migraine: implications for clinical management. Lancet Neurol. 2018; 17(2): 174 -82.

Nedostatci neurovaskularne teorije migrene Ne daje odgovor na sljedeća pitanja: - Koji je mehanizam nastanka s migrenom povezanih simptoma (fotofobije, fonofobije i povraćanja) - Zašto su okidači za migrenu, npr. menstruacija (migrena se tipično javlja 2 -3 dana prije ili za vrijeme menstruacije), promjene u ritmu spavanja, hipoglikemija, itd. Današnje razumijevanje govori da je patofiziologija migrene daleko složenija nego što se mislilo, te da je vaskularna aktivacija samo jedan od brojnih čimbenika uključenih u patogenezu migrene.

Danas se smatra da je migrena neuropatska bol, jer: 1. infuzija VIP-a uzrokuje kranijalnu vazodilataciju, ali ne i migrenu, ni u osoba koje inače boluju od migrene niti u kontrola (Rahmann A et al. , Cephalalgia. 2008; 28: 226 -36. ) 2. pokazano je da npr. infuzija PACAP-38 uzrokuje kranijalnu vazodilataciju i, nakon toga, migrenu u osoba koje inače imaju migrenu, ali ne i u kontrola (Henrik S et al. , Brain. 2009; 132: 16– 25. ) Zaključak: za nastanak migrene nije presudna vazodilatacija, nego vjerojatno aktivacija pojedinih receptora 3. da je sama vazodilatacija samo popratni fenomen koji nije ni dovoljan niti neophodan za nastanak migrene, potvrdila su i istraživanja migrene pomoću MRI angiografije (Shoonman GG et al. , Brain. 2008; 131(8): 2192 -200) 4. iako su triptani izvorno razvijani kao vazokonstriktori, kasnije se pokazalo da su ti agonisti 5 -HT 1 B/1 D receptora učinkoviti u liječenju migrene poglavito zbog činjenice da utječu na

5. novija istraživanja su pokazala da su antagonisti CGRP receptora, npr. olcegepant i telcagepant, učinkoviti u liječenju migrene bez obzira na vazokonstriktivni učinak (ali je zbog povišenih vrijednosti transaminaza njihov razvitak prekinut) te da je npr. agonist 5 -HT 1 F receptora lasmiditan učinkovit u liječenju migrene iako uopće nema vazokonstriktivno djelovanje 6. u akutnom napadaju migrene kod bolesnika u kojih se nakon davanja sumatriptana (antagonista 5 -HT 1 D autoreceptora na perifernim nociceptivnim trigeminalnim vlaknima) pojačana aktivnost vidjela samo u rostralnom dijelu moždanog debla 7. podraživanje periakveduktalne sive tvari moždanog debla - nucleus raphe magnus i rostroventralnog dijela produljene Goadsby PJ. Pathophysiology of migraine. Ann Indian Acad Neurol. 2012; 15(Suppl. 1): S 15 -22. moždine u mačke ima izražen antinociceptivni učinak (pa se

Monteith et al. , 2011 Edvinsson et al. , 2010

Gdje je ”generator” migrene? Weiller C et al. , Brain stem activation in spontaneuous human migraine attacks. Nat Med 1995 • • 9 pacijenata s migrenom bez aure; r. CBF + T 1 MRI za vrijeme akutnog napada u akutnom napadaju migrene bez aure zabilježen je povećani protok kroz asocijativna vidna i slušna kortikalna područja i cingulum, te u rostralnom dijelu moždanog debla suprotne strane iktalno, ali ne interiktalno nakon davanja sumatriptana (antagonist 5 -HT 1 D autoreceptora na perifernim nociceptivnim trigeminalnim vlaknima), pojačana aktivnost se vidjela još samo u rostralnom dijelu moždanog debla (“generator migrene”) ↓ 5 -HIAA u urinu, deplecijom 5 -HT može se izazvati migrena i davanjem 5 -HT spriječiti

8. mutacije CACNA 1 A gena (koji kodira za P/Q kalcijske voltažne kanale) dovode do obiteljske hemiplegijske migrene tipa 1 (familial hemiplegic migraine, FHM-1) zbog disfunkcije GABAergičkih inhibitornih neurona koja uzrokuje veći stupanj prijemčljivosti neurona TCC-a za aktivaciju putem duralnih nociceptivnih signala 9. mutacije gena glijalne 2 Na+/K+ crpke dovode do FHM-2 putem kortikalne hiperekscitabilnosti tj. smanjenja praga za nastanak kortikalne šireće depresije (cortical spreading depression, CSD) koja aktivira TVS 10. FHM-3 je uzrokovana mutacijom voltažnih Na+ kanala 11. Npr. zna se da mutacije P/Q kalcijskih kanala dovode do disfunkcije TCC neurona čineći ih prijemčljivijima za aktivaciju putem duralnih nociceptivnih signala (Bartsch et al. , Curr. Pain Headache Rep. , 2003) Pietrobon D. Cortical spreading depresion and familial hemiplegic migraine. J. Headache Pain 2015

Cortical spreading depression

bol 1. Aktivacija NRD, NRM i LC inducira promjene u kranijalnoj cirklaciji (vazodilatacija) putem parasimpatičkih projekcija (tzv. “trigeminovaskularni refleks”) 2. Posljedica ove dilatacije krvnih žila je ekstravazacija s lučenjem neuropeptida iz vlakana n. V u duru (CGRP i 5 -HT, manje SP, VIP, NK) i nastanak tzv. “neurovaskularne upale” (Moskowitz, 1979) 3. LC svojom projekcijom prema torak. simpatikusu oslobađa NA koji izravno ili preko 5 -HT-releasing factora potiče oslobađanje serotonina iz trombocita što pojačava senzitivnost vaskularnih receptora za bol; osim toga smanjuje protok krvi kroz k. ž. glave putem alfa 2 -adrenergičkih receptora (najviše u okcipitalnom cx) - genetski: Mg↓ (dovodi do hiperekscitabilnosti NMDA rec. ), glutamat i aspartat↑, ↑reaktivnost k. ž. kranija

Kortikalna šireća depresija (cortical spreading depression) Kortikalna šireća depresija (Leao, J Neurophysiol. , 1944) je sporo propagirajući val neuronalne i glijalne depolarizacije u trajanju od nekoliko minuta, koji se može razviti u moždanoj kori ili u drugim područjima mozga nakon električnih, mehaničkih ili kemijskih depolarizirajućih stimulacija. Smatra se neurofiziološkim korelatom migrenske aure. Karakterizira ju povećanje koncentracije izvanstaničnog K⁺ i glutamata, kao i povećanje unutarstanične koncentracije Na⁺ i Ca²⁺. Kortikalna šireća depresija je povezana sa promjenama u kortikalnom protoku krvi. Novija istraživanja ukazuju da su barem neki od podtipova migrene povezani sa disfunkcijom mitohondrija, što podupire činjenica kako neki spojevi koji imaju pozitivan učinak na metabolizam mitohondrija imaju pozitivno djelovanje u liječenju migrene (B 2 - riboflavin, koenzim Q 10, magnezij, niacin, karnitin, topiramat i lipoična kiselina).

Aura

Aura je prolazni, žarišni neurološki ispad do kojeg dolazi prije ili tijekom glavobolje. Pojavljuje se postupno i obično traje manje od 60 minuta. Simptomi mogu biti vidne, osjetne ili motoričke prirode, a mnogi pacijenti osjećaju i više simptoma odjednom. Vidni ispadi su najčešći i pojavljuju se u do 99% slučajeva aure, a kao jedini oblik aure pojavljuju se u više od 50% bolesnika s aurom. Oni se često sastoje od blještećeg skotoma (područja djelomičnog ispada vidnog polja koje svjetluca – scintilirajući skotom). Skotom tipično započinje u središtu vidnog polja te se širi prema rubovima u krivudavim crtama koje pacijenti opisuju poput bedema ili zidova tvrđave ili dvorca (fortifikacijski skotom). Crte su obično crno-bijele, no neki bolesnici vide i crte u bojama. Neki bolesnici izgube vid u dijelu vidnog polja (hemianopsija), dok se dugima vid zamućuje. Osjetna aura je druga po učestalosti, i pojavljuje se u 30 -40% osoba s aurom. Često se pojavljuje u vidu bockanja u području jedne strane ruke i šake te se širi prema području oko nosa i usta iste strane tijela. Nakon što osjet bockanja prođe, obično dolazi do obamrlosti uz gubitak propriocepcije. Ostali simptomi aure mogu biti: poremećaji govora, vrtoglavica, i rjeđe, motoričke tegobe. Motorički simptomi ukazuju na to da se radi o hemiplegijskoj migreni, a slabost mišića, za razliku od ostalih oblika aure, često traje dulje od jednog sata. Pojava aure bez naknadne glavobolje je rijetkost, a naziva se tiha migrena. Aura

Migrena i moždani udar Osobe s migrenom s aurom imaju relativni rizik za ishemijski moždani udar oko 1. 73 u usporedbi s osobama bez migrene, i relativni rizik za hemoragijski moždani udar 1. 48 u usporedbi s ljudima bez migrene (Kurth et al. , Neurology, 2005 ; Goldstein et al. , 2011; Eikermann. Haerter, 2014).

Animalni modeli migrene • Animalni model uključuje električnu stimulaciju trigeminalnog ganglija štakora (model se obično koristi u decerebriranih životinja) čime se testira pretklinička farmakološka učinkovitost lijekova za migrenu • Potencijalno važan novi model je Io. NC model (infraorbital nerve constriction injury) – dovodi do trigeminalne neuropatije i mehaničke alodinije • Šaran kao animalni model za migrenu - disertacija, 23. 3. 2011, dr. Sanja Kovačić, Zabok

Animalni modeli Control 1) electrical stumulation of trigeminal ganglia 2) KCl application to parietak Cx – induces CSD in rats. Shi et al. Zhen Ci Yan Jiu 2010; 35: 17 -21 Stimulation

Io. NC is accompanied by dural extravasation which is effectively blocked by Bo. NT/A (3. 5 U/kg)(* p < 0. 01) Control Io. NC-saline Io. NC-BTX

Liječenje akutnog napadaja migrene Kod slabijeg akutnog napada migrene mogu se rabiti NSAID, ASK i paracetamol. Kofein može poboljšati učinak tih lijekova, a pp se može rabiti i antiemetik (blokator 5 -HT 3 receptora: ondasetron, granisetron). Kod jakih akutnih napadaja potrebno je dati oralne, intravenske, intranazalne ili brzo topljive sublingvalne preparate agonista 1 B/1 D receptora serotonina (triptani). U brzodjelujuće triptane ubrajaju se almotriptan, eletriptan, rizatriptana, sumatriptan i zolmitriptan. U dugodjelujuće triptane spadaju naratriptan i frovatriptan. Triptani se preporučuju i u bolesnika sa slabijim glavoboljama koje su rezistentne na liječenje običnim analgeticima.

CGRP je neuropeptid od 37 aminokiselina otkriven 1982. godine, a već je 1984. godine uočena njegova potencijalna važnost u patofiziologiji migrene. Spada u skupinu peptida u kojoj se još nalaze adrenomedulin, amilin i kalcitonin. Alfa izooblik ( -CGRP) se eksprimira kako u središnjem (najviše u strijatumu, amigdaloidnom kompleksu jezgara, donjim i gornjim kolikulima, malom mozgu te u tijelima čak oko 80% neurona glavne noradrenergičke jezgre locus coeruleus) tako i u perifernom živčanom sustavu, a uključen je u brojne fiziološke funkcije - od vazodilatacije, neuromodulacije i sekrecije do nocicepcije. Kao neuromodulator, CGRP facilitira sinaptičku transmisiju pospješujući otpuštanje glutamata i aktivaciju NMDA i AMPA receptora. Oslobađanje -CGRP-a u perifernom živčanom sustavu povezano je s vazodilatacijom, nocicepcijom i aktivacijom upalnih mehanizama parakrinim djelovanjem na glija stanice i mastocite dure mater, dok mu je lučenje u središnjem živčanom sustavu povezano s analgezijom (budući da ne prolazi značajno kroz krvno-moždanu barijeru, liječenje se može

-CGRP izražava oko 40 -45% trigeminalnih neurona, dok se beta izooblik (β-CGRP) eksprimira u enteričkom živčanom sustavu. 17 Za razliku od npr. tvari P koja se otpušta samo iz nemijeliniziranih C vlakana pseudounipolarnih neurona trigeminusa, prilikom aktivacije ili podraživanja trigeminalnog ganglija dolazi do otpuštanja CGRP-a iz C, ali i iz A vlakana. Uslijed ustanovljene i višestruko potvrđene visoke pozitivne korelacije između povišene razine CGRP-a u serumu i boli kod bolesnika s migrenskim napadajem, kao i smanjenja njegovih razina nakon primjene triptana, CGRP se u posljednjih nekoliko godina smatra glavnim terapijskim ciljem za razvoj novih i boljih antimigrenskih lijekova. Naime, od 2012. godine se nije mijenjao pristup liječenju akutnog migrenskog napadaja (uobičajeno je uključivao triptane, nesteroidne protuupalne lijekove i antiemetike), kao niti prevenciji migrene (uobičajeno je uključivao beta-blokatore, tricikličke antidepresive, antikonvulzivne lijekove uključujući topiramat i botulinum toksin

CGRP MAbs: 30. 11. 2017. N Engl J Med 2017 Nov 30; 377(22): 2113 -2122. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. Silberstein SD et al. , FDA 2018: fremanezumab (TEV-48125) 1130 bolesnika: - reduction in the average number of headache days per month was 4. 3± 0. 3 with fremanezumab quarterly, 4. 6± 0. 3 with fremanezumab monthly, and 2. 5± 0. 3 with placebo (P<0. 001 for both comparisons with placebo) FDA 2018: erenumab (Aimovig) 577 bolesnika: - drug significantly reduced the number of migraine days per month by 3, versus 1. 8 under placebo galcanezumab – LY 2951742 eptinezumab – ALD 403

Razvojem monoklonskih protutijela na CGRP (eptinezumab, galcanezumab i fremanezumab) i CGRP receptor (erenumab) počela je nova era u liječenju, odnosno profilaksi migrene, budući da imaju visoku specifičnost i nisu hepatotoksične kao male molekule antagonista CGRP-a (olcegepant, telcagepant, rimegepant). Erenumab je na više od 2500 ispitanika pokazao učinkovitost u profilaksi epizodičke i kronične migrene. U epizodnoj migreni je erenumab na 955 randomiziranih bolesnika u razdoblju od 4. do 6. mj. praćenja u prosjeku smanjio broj migrenskih dana mjesečno za 3, 2 (za dozu od 70 mg), odnosno za 3, 7 dana (doza od 140 mg), a u kroničnoj migreni za 6, 6 d (p < 0. 0001 za obje doze u odnosu na 4, 2 dana kod placebo skupine). U još jednom od navedenih istraživanja na 577 odraslih bolesnika s epizodičkom migrenom erenumab je smanjio prosječan broj dana s migrenom mjesečno za 2, 9 (u usporedbi s 1, 8 d kod skupine s placebom, p < 0, 001). Budući da se siguronosni profil nije razlikovao

“Anatomsko objašnjenje” “cluster” glavobolje bol • • Periodična orbitalna, supraorbitalna ili sljepoočna bolnost središnjeg podrijetla udružena s barem jednim od simptoma autonomnih promjena na licu (nazalna kongestija, epifora, konjuktivalna hiperemija, rinoreja, edem vjeđe), odnosno May A, Lancet 2005 Hornerovog sindroma iste strane PET pokazuje aktivaciju ventralnog ipsilateralnog hipotalamusa (“generatora”) za vrijeme glavobolje (May et al. , 1998), s promjenama u fiziološkim f-jama SCN i hipofize (↓melatonin, GH, LH, FSH, . . ) Trigeminovaskularni refleks i neurogena upala slične su kao i kod migrene, s tim da je najčešće zahvaćen kavernozni dio ACI (dilatacija), što je područje u kojem konvergiraju i osjetna V-na, simp. i parasimp. vlakna U cluster glavobolji dolazi do aktivacije SSN, što preko postgangl. sekretornih niti za vrijeme napadaja luče

Sprenger et al. , Neurology 2004 MRS – ↓NAA/Cr f. MRI 1 2 3 May A, Lancet 2005: 1. HT aktivacija SSN 2. Aktivacija trigeminovaskularnog refleksa 3. Iritacija simpatičkih vlakana u području kavernoznog sinusa dilatacijom ICA -> ipsilat. Horner sy

• i tijekom cluster glavobolje dolazi do povećanja razine CGRP-a

Tenzijska glavobolja “hatband distribution of pain” • Novija istraživanja ne potvrđuju da samo produljena kontrakcija mišića doprinosi nastanku tenzijske glavobolje, već je vjerojatnije da bolesnici s tenzijskom glavoboljom imaju i poremećenu senzitizaciju na nebolne podražaje (povećana osjetljivost perikranijske muskulature) • Pretpostavlja se da ovakvu povećanu osjetljivost uzrokuju promjene u lučenju endogenih opioida i 5 -HT • Za razliku od migrene: - periferni 5 -HT nije ↑, već često ↓ - bol nije pulzirajuća, nego kao trajni stisak ili stezanje - obično je bilateralna i ne pogoršava se s

1. Intenzitet boli izazvane podraživanjem neke intrakranijske strukture je: a) ovisan o vrsti podražaja (mehanički, kemijski, toplinski) b) uvijek jednak c) najmanji prilikom podraživanja velikih intracerebralnih arterija d) proporcionalan stupnju inervacije te strukture slobodnim živčanim završetcima perifernih nastavaka pseudounipolarnih neurona trigeminalnog ganglija

2. Trigeminovaskularni sustav čine: a) nervus trigeminus i arteria cerebri media b) nervus trigeminus i dura mater c) pseudounipolarni neuroni svih osjetnih ganglija i krvnih žila glave i vrata d) pseudounipolarni neuroni trigeminalnog ganglija zajedno s krvnim žilama koje inerviraju

3. U trigeminocervikalni kompleks ne ubraja se: a) prvi neuron za prijenos nociceptivnih signala iz područja glave i vrata b) lamina marginalis stražnjeg roga sive tvari leđne moždine segmenata C 1, C 2, katkad i C 3 c) nucleus tractus spinalis nervi trigemini d) drugi neuron za prijenos nociceptivnih signala iz područja glave i vrata

4. Lokalna infiltracija velikog zatiljnog živca 2%-tnim lidokainom NEMA smisla u profilaksi migrene kod bolesnika koji imaju: a) glavobolju zbog pretjerane upotrebe triptana b) povećanu osjetljivost i odraženu bol nakon pritiska na veliki zatiljni živac c) tihu migrenu (auru bez naknadne pojave glavobolje) d) produljeno trajanje aure ili migrenozni status

5. Jedan od navednih učinaka CGRP-a je NETOČAN: a) djeluje vazokonstrikcijski b) facilitira glutamatergičku neurotransmisiju c) djeluje nociceptivno d) značajno prolazi krvno-moždanu barijeru

6. Migrena je prvenstveno: a) vaskularni poremećaj b) neuropatski poremećaj c) psihogeni poremećaj d) poremećaj do kojega dovode čimbenici iz okoline

7. Dosad proučavani antagonisti CGRP-a (gepanti) nisu došli u kliničku upotrebu zbog: a) nefrotoksičnosti b) ototoksičnosti c) hepatotoksičnosti d) neučinkovitosti

8. Bolesnici s migrenom uobičajeno bol referiraju: a) nuhalno i perilingvalno b) parijetotemporalno i perinazalno c) frontoparijetalno i periorbitalno d) zatiljno i perioralno

9. Od navedenih struktura, najveći postotak živčanih stanica koje izražavaju CGRP vidi se u: a) locus coeruleus (noradrenergička jezgra A 6) b) nucleus raphe dorsalis (serotoninergička jezgra B 7) c) nucleus raphe magnus (serotoninergička jezgra B 3) d) trigeminalnom gangliju

10. Prvi lijek ciljano proizveden i odobren od FDA i EMA-e za profilaksu migrene je: a) erenumab b) ibuprofen c) acetilsalicilna kiselina d) flunarizin

Hvala na pozornosti!