I tumori del colon Dalla diagnosi alla prevenzione

I tumori del colon Dalla diagnosi alla prevenzione secondaria a. a. 2012 -13

Disturbi funzionali - stipsi cronica idiopatica Giovani - donne - sindrome intestino irritabile Malattia diverticolare Anziani Processi infiammatori Tutte le età - acuti - cronici Anziani Processi vascolari-ischemici Tumori Età adulta-matura - polipi Sindromi familiari - poliposi (e patologia genetica) - cancro del colon

Prevalenza del cancro colon-rettale Tassi di mortalità su 100. 000 abitanti Alta disponibile Media Bassa Nessun dato Parkin D. M. Doll R.

Distribuzione regionale (incidenza e mortalità)

Incidenza e mortalità nel corso della vita e in periodi storici diversi

Incidenza e mortalità nel corso della vita e in periodi storici diversi

Età e CCR in Italia • 4/100. 000: < 50 anni • 100/100. 000 tra 50 -69 anni • 300/100. 000 > 70 anni

Incidenza cumulativa di cancro del colon in rapporto all’età e alla presenza od assenza di familiarità 600 500 Incidenza cumulativa 400 300 Familiarità si casi/100. 000 200 100 Familiarità no 0 30 35 40 45 Età (anni) 50 55 60 65 Fuchs C. S. NEJM, 1994 7

Cancro del colon l l l l È la neoplasia più frequente dell’apparato digerente Occupa il 3° posto tra tutte le malattie neoplastiche Ogni anno in Italia sono diagnosticati 30 -35. 000 casi di CCR e si registrano 15. 000 -18. 000 decessi Il CCR si solito non insorge su un colon normale, ma su lesioni benigne pre-esistenti (adenomi), per i quali l’evoluzione a carcinoma (sequenza adenoma carcinoma) si realizza in genere in 10 -12 anni La maggior parte delle diagnosi – ancor oggi - avviene in uno stadio avanzato della malattia Il CCR è un tumore prevenibile con programmi specifici Il riconoscimento e l’asportazione di lesioni preneoplastiche previene la formazione del cancro Una diagnosi in fase precoce comporta oggi una elevata sopravvivenza (80% a 5 anni)

I precursori potenziali del cancro del colon Polipi adenomatosi del colon La quasi totalità dei tumori maligni del colon origina da altre lesioni (polipi) che sono benigne, ma con potenzialità di evolvere in cancro

Sequenza di eventi molecolari-genetici proposti nell’evoluzione del cancro del colon initiation

Alterazioni genomiche nella genesi del cancro del colon

Controllo genetico-molecolare La normale proliferazione e “morte programmata” (apoptosi) delle cellule può essere alterata in modo tale da produrre tumori. L’accumularsi di difetti nei sistemi di controllo della biologia molecolare cellulare può generare un tumore Mutazione K-RAS Attivazione onco-gene 5 q – mutazione APC gene Inattivazione soppressore tumore 18 q- DCC gene deletion Riparazione errori

Polipo adenomatoso del colon Possibile degenerazione Maligna • Dimensioni • Tipo • Tempo

ADENOMA: displasia La definizione è basata sulla componente più altamente displastica osservata Confine M. Mucosae LIEVEMODERATA BASSO GRADO GRAVE-SEVERA (Ca. in situ/intramucoso) ALTO GRADO ADENOMA CANCERIZZATO CANCRO AVANZATO

Il Polipo Cancerizzato “Adenoma comprendente aree di carcinoma invasivo che dissocia e supera la muscolaris mucosae e si estende alla sottomucosa” Zamboni, Lanza, Risio: Linee Guida 2000

Carcinoma del colon Formazioni vegetanti che si accrescono nel lume (probabile partenza da un polipo)

Fattori correlati alla cancerizzazione dell’adenoma l Età l Sede (retto) l Tipo macroscopico: SESSILE l Tipo istologico: VILLOSO l Dimensioni: < 1 cm 0 -1% > 2 cm 10% l Presenza di displasia di alto grado

Storia naturale del CCR (semplificata) Piccolo adenoma 1000 Adenoma >1 cm Cancro 100 10 anni 25

Adenoma: architettura ØTUBULARE > 80% ØVILLOSA > 80% ØTUBULO-VILLOSA: < 80% ciascuna

Tumori del colon La diagnosi (case finding)

Il “linguaggio” del colon Alterazioni dell’alvo - acute - croniche Dolore addominale - in genere crampiforme Sintomi e segni di infiammazione Sanguinamento - visibile - occulto - Anemia sideropenica

Variazioni delle abitudini dell’evacuazione Stipsi o > frequenza abituali Nessuna preoccupazione Stipsi di recente insorgenza Allarme ! Una variazione recente delle abitudini all’evacuazione rappresenta –se non altrimenti giustificabileun sintomo di allarme !

Recent onset constipation Red flags: alarm !!! However: the symptom constipation is not highly predictive of colonic tumors

Sanguinamento di tumore del colon Il sanguinamento rettale è un sintomo “classico” dei tumori del colon, ma……. Solo il 10% dei polipi sanguina visibilmente. . e se le dimensioni sono > 1, 5 -2 cm

Presenza di sangue visibile nelle feci Sangue visibile nelle o sopra le feci (o senza feci) La presenza anche sporadica di sangue nelle feci è sempre un sintomo di allarme !! (qualcosa sta sanguinando) Mai da sottovalutare !!!

Carcinoma del colon (restringimento del lume) La comparsa recente di stipsi altrimenti non giustificabile è un sintomo di allarme !

Alterazioni alvo di recente insorgenza. Attenzione ! l Stipsi (colon sinistro -sigma-retto) l Diarrea non infettiva (colon destro, ciecoascendente) ( + anemia)

Rettorragia (ematochezia) l Sanguinamento acuto o cronico che origina a valle del legamento di Treitz. l Costituisce circa il 20% di tutti i sanguinamenti digestivi. l Self-limiting nella maggioranza dei casi. l Ampio spettro di presentazioni cliniche. l Mortalità < 5%

Cause l l l l Diverticolosi (40%) Colite ischemica (1 -19%) Angiodisplasia (11%) Emorroidi (5 -10%) Neoplasia (1 -17%) Post-polipectomia (2 -6%) Altre cause: FANS, fistole, varici rettali, colopatia post-attinica, diverticolo di Meckel, sanguinamento tenue. (11%) ASGE Guidelines Gastrointestinal Endoscopy 2005; 62

Policlinico Verona- Endoscopia digestiva Ultime 20. 000 colonscopie consecutive Colonscopie per rettorragia: 3861 (19. 3%) Età media 59. 1 anni Emorroidi Diverticoli Polipi Cancro Colite IBD Angiodisplasie Ulcere rettali 47% 25% 24% 5. 2% 6. 3% 2. 6% 0. 8% 0. 25% 30%

Policlinico Verona- Endoscopia digestiva 3861 colonscopie per rettorragia < 40 anni 40 - 60 anni > 60 anni Totale esami 787 1527 1477 Emorroidi 289 (37%) 833 (54. 5%) 654 (44. 2%) Diverticoli 18 (2. 2%) 304 (20%) 620 (42%) Angiodisplasia 3 (0. 4%) 5 (0. 3%) 21 (1. 4%) Coliti o proctiti 29 (3. 7%) 29 (1. 9%) 30 (2%) IBD 38 (4. 9%) 34 (5. 7%) 25 (1. 7%) Polipi 61 (7. 7%) 393 (25. 7%) 455 (31%) 8% 30% 40% Cancri 5 (0. 6%) 53 (3. 4%) 139 (9. 4%)

Target principale: Cancro del colon

Diagnosi dei tumori del colon = ENDOSCOPIA

Distribuzione del carcinoma colorettale in base alla sede 10% 15% 30% 25% (45%) 20% Vkasim A. P. Cancer, 1990

Sedi di insorgenza 10% trasverso 35% ascendente 10% discendente 45% sigmaretto

Rettorragia Diagnosi endoscopica PRO CONTRO Rettosigmoidoscopia Rapida, agevole, terapeutica Incompleta Colonscopia Completa, terapeutica Complessa, preparazione Enteroscopia push Terapeutica Incompleta, invasiva, poco disponibile Enteroscopia a doppio pallone Completa Difficile, invasiva, pochissimo disponibile Endoscopia capsulare Completa, poco invasiva Solo diagnostica

Sensibilità (%) dei test morfologici per i tumori del colon l CT colonscopia Cancro Adenoma avanzato < 90 90 (colonscopia visrtuale) l Sigmoidoscopia l Colonscopia * > 95 70 > 95 88 -98 • Solo lesioni distali (perdita del 30% delle lesioni) e lesioni sincrone misssed

Colonscopia vs rettosigmoidoscopia Adulto < 40 anni Outlet-type bleeding Nessun sintomo d’allarme Adulto < 40 anni Adulto > 40 anni Sintomi d’allarme Forte sospetto di neoplasia La regola è: Anemia COLONSCOPIA (fino a prova contraria !) Se negativa Rettosigmoidoscopia Colonscopia Am J Gastroenterology 2002

Esplorazione rettale ?

Attenzione !! L’esplorazione digitale rettale, ancorché largamente usata, è assolutamente inutile nella diagnosi di tumore del colon e può fornire un’errata rassicurazione !!!

RX CLISMA OPACO A doppio contrasto lo o ( i ) s à o n it l g i ib s dia el n a e d l s ) r g a e n s p ni ar lo ree sc r a c n( s u S lo o N c l NO e d o r c n ca E’ possibile rilevare rigidità di parete, difetti di riempimento, scomparsa delle pliche mucose nelle fasi iniziali

Markers tumorali - CEA - i a m i s r a i s d u i s n o o ! n n ! ! g a a n i D o d l o a c l l l e e n d o r c n ca

I tumori del colon Strategie di prevenzione secondaria

Background - 1 l Ogni anno si verificano 55 (maschi) e 45 (femmine) nuovi casi (totale = > 100) di cancro del colon/100. 000 abitanti (incidenza 1/1000) l Il cancro del colon è la seconda causa di morte per tumori l Rappresenta uno dei tumori “prevenibili” ed “evitabili”

Background - 2 l Solida evidenza che lo screening su popolazioni asintomatiche, a rischio medio di cancro del colon (= popolazione generale adulta) può identificare i tumori del colon in fase precoce, ad uno stadio curabile l Lo screening su queste popolazioni si è dimostrato capace di ridurre la mortalità per cancro del colon

Background - 3 l. Lo screening può rilevare dei precursori del cancro del colon l. La loro cui identificazione e rimozione produce una riduzione dell’incidenza del cancro del colon

Storia naturale del cancro del colon Sequenza polipo cancro (semplificata) Piccolo adenoma 1000 Adenoma >1 cm Cancro 100 10 anni 25

Fattori correlati alla cancerizzazione dell’adenoma l Età l Sede (retto) l Tipo macroscopico: SESSILE l Tipo istologico: VILLOSO l Dimensioni: < 1 cm 0 -1% > 2 cm 10% l Presenza di displasia di alto grado

“principi” concettuali Il cancro del colon, nella quasi totalità dei casi, ha come precursore il polipo adenomatoso l I polipi adenomatosi possono possedere differente rischio di trasformazione maligna, ma nessuno ne è esente l – Più numerosi sono i polipi – Più grandi sono i polipi – Più possono crescere “indisturbati” – Più passa il tempo che ne “permetta” la crescita Maggiori sono le probabilità di una cancerizzazione del polipo e la comparsa di un cancro del colon sempre più precoce

Tumori del colon La prevenzione secondaria (screening)

Prevenzione secondaria - obbiettivi - Identificare l’esistenza di lesioni preneoplasiche o neoplastiche in fase precoce, sintomatiche ed asintomatiche, e trattarle prontamente ed efficacemente

La sequenza polipo-cancro

Cancro del colon

SOPRAVVIVENZA PER STADIO ALLA DIAGNOSI Modificato da Ponz de Leon et al. , Cancer, 1992; 69(3): 626 -35

Obiettivo strategico Identificarli precocemente e rimuoverli !

Trattamento (“Handling”) del Polipo E’ FONDAMENTALE LA POLIPECTOMIA ENDOSCOPICA COMPLETA: PRELIEVI BIOPTICI MULTIPLI O LA FRAMMENTAZIONE DELLA LESIONE NON CONSENTONO LA DEFINIZIONE DELL’ISTOTIPO, DEL GRADO DI DISPLASIA, DELLA CANCERIZZAZIONE IN TALI CASI, IL GIUDIZIO DIAGNOSTICO E’ LIMITATO AD ELEMENTI DESCRITTIVI DEL CAMPIONE IN ESAME (es: frammenti di adenoma con esclusiva/prevalente componente villosa e displasia di basso grado”) GISCOR, 2004

Screening - quando è conveniente l La malattia rappresenta un problema OK rilevante l È disponibile una terapia efficace se la OK malattia è identificata l Sono disponibili tests diagnostici sensibili e OK specifici l I tests sono accettabili per il paziente OK l Lo screening è cost/effective OK

La policy Popolazioni a rischio segnali di > probabilità Identificazione e trattamento (asportazione) del tumore

Il cancro del colon Identificazione delle popolazioni a rischio (chi sottoporre a screening e quando)

Fattori di rischio generale di CCR Fattori dietetici e geografici X XXXXX Età X Fattori genetici Malattie infiammatorie Adenoma XXX Pregresso carcinoma croniche intestinali X Wynder E. L. cancer, 1967 colorettale XXXX

Principio generale per la strategia di screening l Più elevato è il rischio (probabilità di avere un cancro del colon o un precursore ad elevato rischio) Più stringente l’indicazione allo screening Più precoce l’età di inizio dello screening

Soggetti a rischio moderato (“average risk”): Soggetti l di età > 45 -50 anni Ø non storia personale di tumori del colon o di patologia e rischio di cancro del colon Ø non parenti di primo grado affetti da cancro del colon Ø (strategia diversa per quelli con un parente con cancro del colon insorto dopo i 65 anni ? ) Rappresentano circa l’ 80% della popolazione

La sorveglianza colonscopica negli individui a rischio moderato non sembra essere appropriata < 45 aa e in assenza di patologia significativa intervalli > 5 anni potrebbero essere appropriati. Dove-Edwin, BMJ 2005

Pazienti a rischio medio: Soggetti con - un parente di primo grado con cancro del colon o polipi adenomatosi di età < 60 anni, - 2 parenti di primo grado con cancro del colon o polipi adenomatosi di età qualsiasi, dovrebbero eseguire screening con colonoscopia all’età di “quaranta” o 10 anni prima del primo caso familiare di CRC, e ripeterla ogni 5 anni.

Popolazioni a rischio - rischio più elevato l Parenti di primo grado di pazienti con cancro del colon comparso a < 50 anni – Sospetto di sindromi ereditarie come: ü Poliposi (adenomatosa) familiare ü Hereditary nonpolyposis colonrectal cancer syndrome (HNPPCC)(Lynch) ü Mut. Y homolog polyposis

Popolazioni a rischio - rischio più elevato l Pazienti affetti da colite ulcerosa o m. di Crohn del colon l La sorveglianza va iniziata dopo 8 -10 anni dall’esordio della malattia e va continuata ogni anni mediante colonscopia totale con biopsie seriate lungo tutto il colon (alla ricerca di displasia) l Donne che sono state affette da tumore del seno

Screening per i tumori del colon Quando inizia e quando termina ?

Popolazioni a rischio - rischio moderato-medio l Popolazione generale dopo i 45 -50 anni l In soggetti che hanno un parente di primo grado con cancro del colon insorto dopo l’età di 65 anni, il rischio è considerato “average” , ma lo screening dovrebbe iniziare non oltre la fine dei “quaranta”

Sesso maschile l Sesso maschile é un predittore indipendente per lo sviluppo di neoplasie avanzate l Il “number needed to screen” per identificare una neoplasia advanzata é in modo significativo piú basso negli uomini che nelle donne della stessa etá e con simile familiaritá per carcinoma colonrettale. Inizio dello screening più precoce nei maschi (45 -49 anni) che nelle femmine

Età di inizio dello screening: donne l L' etá per le donne potrebbe essere alzata a 60 anni, perché il “number needed to screen” nelle donne tra i 60 e 66 anni é simile a quello degli uomini tra i 50 e 54 anni. l Il rischio di cancro del colon destro è maggiore elle donne in età avanzata (colonscopia totale, ed opportunità anche oltre i 75 anni ? )

Screening tumori del colon: maschi l Confermata la raccomandazione per screening del carcinoma colonrettale per uomini tra 40 e 49 anni con un parente di primo grado affetto da carcinoma colonrettale (number needed to screen <23)

La sorveglianza colonscopica negli individui a rischio moderato non sembra essere appropriata per un’età < 45 -50 anni ed in assenza di patologia significativa Intervalli > 5 anni potrebbero essere appropriati. Dove-Edwin, BMJ 2005

Predittori di rischio l Importante predittore per sviluppare una neoplasia advanzata: – parenti di primo grado affetti da carcinoma colonrettale, – l'etá alla quale si é sviluppato. l La familiaritá per carcinoma non colonrettale non é un predittore significativo

Screening dei tumori del colon Con quali strumenti attuarlo ?

Tests di screening e strategie l Tests fecali – Ricerca del sangue occulto (SOF) – Ricerca di DNA anomalo (mutazioni specifiche) l Indagini morfologiche del colon – Indagini radiologiche – Indagini endoscopiche Ø Sigmoidoscopia Ø Colonscopia

Tests fecali di screening ü Ricercano il sangue occulto nelle feci ü Non sono invasivi ü Possono essere eseguiti a domicilio ü Hanno un basso costo ü Non richiedono particolari attrezzature o specialisti

Ricerca sangue occulto nelle feci - rationale v Le lesioni tumorali hanno tendenza a sanguinare, specialmente se di maggiori dimensioni e maligne l le persone con test positivo hanno un rischio di essere affette da tumore del colon 3 -4 volte maggiore che nei soggetti con test negativo l ciò indica che in questi soggetti lo screening endoscopico ha maggiore probabilità di trovare un tumore (numero di soggetti da investigare per identificare un tumore del colon)

Test fecali per sangue occulto ØTest chimici – Hemoccult ØTest immunochimici

Hemoccult Da ripetersi ogni anno se il risultato è negativo

Test immunochimici (SOF) l Anticorpi specifici contro l’emoglobina umana, l’albumina o altre componenti del sangue umano (maggiore specificità) l Sensibilità per cancro del colon = 60 -85% (da 1 a 3 tests) l Abitualmente usato quello con anticorpi per l’emoglobina umana

Sangue Occulto Fecale Hemoccult II (guaiac-based) è il più largamente usato e studiato, economico e facile da utilizzare. Dieta e farmaci ne condizionano il risultato. FP: ferro orale, aspirina, FANS, anticoagualanti… ed ETA’! FN: vitamina C 5 trials clinici controllati eseguiti ad oggi, con 320, 000 pazienti - Minnesota’s Colon Cancer Control Study : - riduzione del 33% della mortalità di CRC con screening annuale; - 18 anni di follow-up hanno mostrato inferiore incidenza di cancro colonrettale (Mandel 2000); - Trials in Danimarca e Regno Unito: riduzione della mortalità dal 15% al 18% con screening biennale

Sensibilità dei tests di screening per il cancro del colon (test sulle feci) Sensibilità (%) Cancro Test guaiaco standard 35 -50 SENSE Hemoccult 50 -75 Immunochemical 60 -85 Adenoma avanzato 11 20 -25 20 -50

DNA anomalo nelle feci l Ricerca di specifiche mutazioni associate a cancro del colon, presenti nelle cellule desquamate nelle feci l Tecnica PCR l Il test ha mostrato una sensibilità maggiore rispetto ai metodi chimici, ma non è statao studiato ancora in progetti di screening di popolazione

Test per sangue occulto: drawbacks l Solo una parte della popolazione si sottopone al test l Dal 25 al 40% dei soggetti non si sottopone al test annuale (abbandono dello screening) l Non infrequentemente la positività del test non è seguita dalla colonscopia l Piuttosto limitata efficacia nella prevenzione del cancro

Sensibilità (%) dei test morfologici per i tumori del colon l CT colonscopia Cancro Adenoma avanzato < 90 90 (colonscopia visrtuale) l Sigmoidoscopia l Colonscopia * > 95 70 > 95 88 -98 • Solo lesioni distali (perdita del 30% delle lesioni) e lesioni sincrone misssed

Sedi di insorgenza 10% trasverso 35% ascende nte 10% discendente 45% sigmaretto

Screening cancro colon a i p - sigmoidoscopia - co ce, s a o c i d i eff io o m ed d l Procedure semplice, ben itollerata g u t s te s a o l ntumori l n nel raggio l La tecnica identifica solo i e u i u s c i n f a i f t i e dello strumentosa(perdita 30% di v i e t a ent si b neoplasiegavanzate) ia em i po t e a t t n a a e t i unelle l Meno donne e in soggetti > 60 l trefficace c i s f i a r u n anniè s se U n he o c l Non di riduzione significativa n anevidenza di incidenza di cancro del colon in soggetti assegnati a screening sigmoidoscopico

Screening cancro colon - colonscopia Ø Fattibile, buon rapporto/rischio/beneficio Ø In popolazione a “average risk” sottoposti a colonscopia: Ø 0. 5 -15 ha cancro del colon Ø 5 - 10% advanced adenoma che può essere rimosso Ø In studi caso-controllo si associa a riduzione significativa delle mortalità per cancro del colon

Screening cancro colon - colonscopia: limiti Ø Il 2 -10% delle lesioni > 10 mm può essere missed Ø Nel 0. 3 -0. 9% dei soggetti screenati con colonscopia cancro del colon a 3 -5 anni dallo screening (probabilmente lesioni missed)

Screening dei tumori del colon - coloscopia Ø Raccomandazioni: ØColonscopia eseguita in tempi e modi adeguati ØColonscopia negativa: ripetere dopo 10 anni ØColonscopia negativa: ripetere dopo 5 anni (probabilità pur bassa di cancro del colon)

Screening cancro del colon: policies Test e risultati attesi Test fecali -negativo in 90 -98% -positivo (2 -10%) Follow-up ripeti a 1 anno colonscopia Colonografia - no o polipi < 6 mm in ripeti a ? 75 -85% pazienti - polipi > 6 mm in colonscopia 15 -25% pazienti - reperti extracolonici tests appropriati in 5 -15% pazienti Probabilità di test negativo se cancro presente se polipo avanzato 15 -50 - 50 -80 - - 10 -20 - -

Screening cancro del colon: policies Test e risultati attesi Sigmoidoscopia -negativa in 75 -93% -Positivo (7 -25%) Follow-up ripeti a 5 anni colonscopia Probabilità di test negativo se cancro presente se polipo avanzato 35 -60 - 50 -80 - Colonscopia - no adenomi ripeti a 10 anni in 50 -80% pazienti - uno o più polipi in 20 -50% pazienti sorveglianza colonscopica (la frequenza dipende dalle lesioni osservate) 2 - 12 -

Screening dei tumori del colon Test fecale ripetuto e quindi, se positivo, colonscopia oppure Colonscopia ?

Rischi dello screening l Un test fecale negativo può dare una falsa rassicurazione (falso negativo) l Un test fecale positivo può indurre un falso allarme (falso positivo per tumore) e quindi colonscopie “inutili” per lo screening l Colonscopia: occasionali effetti indesiderati (es: perforazione, sanguinamento per polipectomia) – 3 -5 eventi/1000 colonscopie

incidenzaza cumulativa di CCR Stima dell’incidenza di cancro colon-rettale Mislan model senza colonscopia iniziale o di sorveglianza con colonscopia iniziale e senza sorveglianza con colonscopia iniziale e sorveglianza anni Zauber AG, Gastroenterology, 2000

l riduzione dell’incidenza del cancro: 76 – 90% l la riduzione dell’incidenza del cancro risulta dalla 1° endoscopia riduzione per screening, non per sorveglianza

GUIDELINES 2007 ØSurgical resection is generally recommended for any invasive cancer in sessile adenoma where the patient is otherwise well On the other hand, in an elderly patient with serious comorbid disease, a sessile polyp removed with endoscopic mucosal resection after saline lifting might be considered adequately treated even if invasion is detected, given a 2 mm margin of clearance as assessed histologically. Ø

Terapia üChirurgica üEndoscopica (polipectomia) üMedica üChemio ed immunoterapia üradioterapia

Chirurgia nel cancro del colon

Terapia adiuvante Chemioterapia, immunoterapia In funzione dello stadio della neoplasia: - prolungamento sopravvivenza - incremento del tempo libero da recidive metastatiche Combinazione di vari farmaci che agiscono con differenti meccanismi

Terapia molto più aggressiva Combinazione di trattamento chirurgico ed adiuvante Ø Resezione metastasi epatiche anche più volte Ø

Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer Herbert Hurwitz, M. D. , Louis Fehrenbacher, M. D. , William Novotny, M. D. , Thomas Cartwright, M. D. , John Hainsworth, M. D. , William Heim, M. D. , Jordan Berlin, M. D. , Ari Baron, M. D. , Susan Griffing, B. S. , Eric Holmgren, Ph. D. , Napoleone Ferrara, M. D. , Gwen Fyfe, M. D. , Beth Rogers, B. S. , Robert Ross, M. D. , and Fairooz Kabbinavar, M. D. N Engl J Med 2004; 350: 2335 -2342 June 3, 2004 median duration of survival median duration of progression-free survival

Aspirin Use, Tumor PIK 3 CA Mutation, and Colorectal-Cancer Survival Xiaoyun Liao, M. D. , Ph. D. , Paul Lochhead, M. B. , Ch. B. , Reiko Nishihara, Ph. D. , Teppei Morikawa, M. D. , Ph. D. , Aya Kuchiba, Ph. D. , Mai Yamauchi, Ph. D. , Yu Imamura, M. D. , Ph. D. , Zhi Rong Qian, M. D. , Ph. D. , Yoshifumi Baba, , M. D. , Ph. D. , , Kaori Shima, , D. D. S. , , Ph. D. , , Ruifang Sun, , M. B. , , Katsuhiko Nosho, , M. D. , Ph. D. , Baba Ph. D. Shima D. D. S. Ph. D. Sun M. B. Nosho Ph. D. , Jeffrey A. Meyerhardt, M. D. , M. P. H. , Edward Giovannucci, M. D. , M. P. H. , Sc. D. , Charles S. Fuchs, M. D. , M. P. H. , Andrew T. Chan, M. D. , M. P. H. , and Shuji Ogino, M. D. , Ph. D. N Engl J Med 2012; 367: 1596 -1606 October 25, 2012 Regular use of aspirin after a diagnosis of colon cancer has been associated with a superior clinical outcome. Experimental evidence suggests that inhibition of prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS 2) (also known as cyclooxygenase-2) by aspirin down-regulates phosphatidylinositol 3 -kinase (PI 3 K) signaling activity. We hypothesized that the effect of aspirin on survival and prognosis in patients with cancers characterized by mutated PIK 3 CA (the phosphatidylinositol-4, 5 -bisphonate 3 -kinase, catalytic subunit alpha polypeptide gene) might differ from the effect among those with wild-type PIK 3 CA cancers.

Aspirin Use, Tumor PIK 3 CA Mutation, and Colorectal-Cancer Survival Xiaoyun Liao, M. D. , Ph. D. , Paul Lochhead, M. B. , Ch. B. , Reiko Nishihara, Ph. D. , Teppei Morikawa, M. D. , Ph. D. , Aya Kuchiba, Ph. D. , Mai Yamauchi, Ph. D. , Yu Imamura, M. D. , Ph. D. , Zhi Rong Qian, M. D. , Ph. D. , Yoshifumi Baba, M. D. , Ph. D. , Kaori Shima, D. D. S. , Ph. D. , Ruifang Sun, M. B. , Katsuhiko Nosho, M. D. , Ph. D. , Jeffrey A. Meyerhardt, M. D. , M. P. H. , Edward Giovannucci, M. D. , M. P. H. , Sc. D. , Charles S. Fuchs, M. D. , M. P. H. , Andrew T. Chan, M. D. , M. P. H. , , and Shuji Ogino, , M. D. , Ph. D. M. P. H. Ogino N Engl J Med 2012; 367: 1596 -1606 October 25, 2012

Tumori del colon Migliore conoscenza delle basi biologiche Migliori procedure diagnostiche Possibilità di identificare le popolazioni a rischio Prevenzione secondaria Migliori opportunità terapeutiche