SESIN FORMATIVA DE CNCER HEREDITARIO SNDROME DE LYNCH

SESIÓN FORMATIVA DE CÁNCER HEREDITARIO SÍNDROME DE LYNCH Déficit MMR en los tumores ginecológicos y sus implicaciones terapéuticas Ana Beatriz Sánchez Heras Unidad de Consejo Genético en Cáncer Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario de Elche MIÉRCOLES, 26 DE SEPTIEMBRE DE 2018 #SEOM 2018

Disclosure Information q Employment: Facultativo Especialista de Departamento. Hospital General Universitario de Elche. q Consultant or Advisory Role: Weber q Stock Ownership: No q Research Funding: Tesaro, Advaxis. q Speaking: Astra. Zeneca, Roche, Pharma. Mar, Janssen, Grunenthal q Grant support: No q Other: No #SEOM 2018

Índice INTRODUCCIÓN TUMORES GINECOLÓGICOS EN EL SÍNDROME DE LYNCH (SL) q Cáncer de endometrio q Cáncer de ovario IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS q Prevención farmacológica q Tratamiento q Estadios iniciales q Estadios avanzados APLICACIONES TERAPÉUTICAS q Cirugía reductora de riesgo #SEOM 2018

Introducción: Síndrome de Lynch q Debido a mutaciones en los genes MLH 1, MSH 2 (y EPCAM), MSH 6 y PMS 2. q Codifican para proteínas del sistema de reparación de los errores en el apareamiento de bases del ADN mismacht repair (MMR) q Herencia autosómica y dominante q Predisposición a carcinoma de colon (CCR), endometrio (CE), ovario, estómago, uréter, vías biliares, intestino delgado, páncreas, tumores SNC, … q Diagnóstico q Criterios Clínicos: Amsterdam, Bethesda. q Modelos probabilísticos: PREMM 1, 2, 6 , MMRPro q Cribado de todos los CCR y CE según propuesta Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group q Coste-efectivo q No implementado. #SEOM 2018

Tumores ginecológicos en Síndrome de Lynch Riesgo acumulado a 70 años de CCR y CE según gen mutado, y de cáncer de ovario (Estudios restropectivos, cohortes) Cáncer colon Cáncer de endometrio Cáncer ovario Gen Riesgo (%) Edad (ã) Esporádico 5, 5 2, 7 65 1, 6 14 -54 48 -62 MLH 1, MSH 2 Hombre Mujer 27 -74 22 -53 MSH 6 Hombre Mujer 22 10 PMS 2 Hombre Mujer 20 15 69 27 -46 54 -63 4 -20 17 -71 54 -57 15 49 47 (24 -70) 47 -66 Giardiello FM, et al. Gastroenterology 2014; 147: 502– 526 #SEOM 2018

Introducción: Síndrome de Lynch CRIBADO Cáncer de colon MLH 1, MSH 2 Nivel recomendación - Colonoscopia cada 1 -2 ã desde los 25 (o 5 ã antes que el caso más joven de la familia), y colonoscopia anual a partir de los 40 ã - Colonoscopia cada 2 -3 ã desde los 30 -35 ã - Colonoscopia cada 2 -3 años desde los 35 -40 ã MSH 6 PMS 2 B Cáncer de endometrio y - Examen ginecológico con ecografía transvaginal Cáncer de ovario y aspirado endometrial, anual desde los 30 -35 años - CA 125 opcional C Cáncer de estómago (si agregación familiar) - Gastroduodenoscopia cada 3 -5 años a partir de los 30 -35 años C Cáncer urotelial (si agregación familiar) - Citología urinaria y ecografía renal cada 1 -2 años desde los 25 -30 años C Otros tumores -- Sin evidencia Guillen-Ponce C, et al. Clinical guideline SEOM: hereditary colorectal cáncer. Clin Transl Oncol. 2015; 17: 962 -971 #SEOM 2018

Incidencia de tumores Estudio prospectivo Grupo Mallorca Introducción: Síndrome de Lynch #SEOM 2018

Sistema reparación ADN MMR Proteínas MMR, reparación y replicación del ADN Colaboración: exonucleasas, polimerasas, ligasas Déficit (germinal o somático): Errores apareamiento de bases Errores replicación y reparación Cambios secuencia ADN q Mutaciones somáticas en genes de proliferación y apoptosis q Inestabilidad de microsatélites Jiricny J. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006; 7: 335 -46 #SEOM 2018

Déficit MMR: firma génica 17 tipos de cánceres, cáncer colorrectal y cáncer de endometrio más frecuentemente. https: //cancer. sanger. ac. uk/cosmic #SEOM 2018

Análisis de alteraciones bialélicas del proyecto The Cancer Genoma Atlas: Fenotipo Síndrome de Lynch Buckley et al. Genome Medicine (2018) 10: 69 #SEOM 2018

Detección del déficit del sistema MMR: Inestabilidad de microsatélites Características moleculares q Aumento de secuencias repetitivas de nucleótidos del ADN, Inestabilidad de microsatélites (IMS) q Satélites en ADN: secuencias repetidas de nucleótidos q Satélites > 100 nucleótidos (telómeros y centrómeros) q Minisatélites 9 -100 nucleótidos q Microsatélites 1 -8 nucleótidos #SEOM 2018

Panel de Bethesda NCI para diagnóstico de IMS Cortesía del Dr. JL Soto Martínez DNA normal MSI + Ca. gástrico MSS LOH MSS D 5 S 346 Adenoma colon LOH Adenoma sebáceo BAT 26 BAT 25 D 17 S 250 Guillén-Ponce C, et al. Fam Cancer. 2010 Jun; 9(2): 151 -4. D 2 S 123 #SEOM 2018

Cinco marcadores mononucleótidos repetidos monomórficos para diagnóstico de IMS Cortesía del Dr. JL Soto Martínez NR-27 NR-21 NR-24 BAT 25 BAT 26 #SEOM 2018

Inestabilidad de satélites en distintos tipos tumorales Bonneville R, et al. JCO Precis Oncol. 2017; 2017 Le DT, Science. 2017; 357: 409 -413 #SEOM 2018

Estrategia de estudio genético de síndrome de Lynch en pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 70 años o cáncer de endometrio Análisis IHQ CCR ≤ 70 años/ Ca. endometrio Pérdida de MLH 1 y PMS 2 Pérdida de otras proteínas MMR Análisis BRAF y/o metilación MLH 1 Presencia de Metilación MLH 1 y/o mutación de BRAF Estudio de MSH 2, MSH 6 PMS 2, EPCAM Ausencia Metilación MLH 1 y ausencia de mutación de BRAF No mutación Estudio de MLH 1 Mutación detectada Poco probable SL IHQ normal Estudio IMS si criterios de Amsterdam MSS Mutación detectada No mutación Síndrome de Lynch Síndrome Lynch-like Estudio genético de familiares a riesgo No disponible estudio genético a familiares a riesgo Poco probable SL No se realizan más análisis #SEOM 2018

Cáncer de Endometrio En España 3º tumor más frecuente en mujeres en 2017, 9º en mortalidad en 2016 (Cifras del cáncer en España 2018. SEOM) q Tratamiento I-III: cirugía +/-radioterapia +/- quimioterapia q Tratamiento enfermedad avanzada: quimioterapia paliativa, radioterapia paliativa Clasificación pronóstica (Criterios ESMO) q FIGO, histología, grado, invasión miometrial, LVSI, edad. q Riesgo bajo, intermedio, alto Modelo Bokhman TIPO II Histología Endometroide G 1 y 2 No endometroide, Endometroide G 3 RH Positivos Negativos Estadio I, II avanzados Origen Hiperplasia Endometrio atrófico Frecuencia 80 -90% 10 -20% Santaballa A, et al. Clin Trasl Oncol. 2018; 20: 29 -37 Colombo N, et al. Ann Oncol. 2013; 24: vi 33 -vi 38 #SEOM 2018

Clasificación Molecular The Cancer Genoma Atlas collaborative project q Análisis integral carcinoma de endometrio q Exoma, alteración número copias, alteración vías señalización 7, 3% 28% 38, 7% 25, 8% Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer (Pro. Mis. E) q Análisis de expresión de proteínas MMR y p 53, y mutación gen POLE q Asigna 4 grupos que se corresponden con los 4 del TCGA. 319 q Pronostica y Predictiva q Tratamiento adyuvante q Ensayos clínicos nuevos fármacos q Tratamiento enfermedad avanzada o recurrencia 20% 9, 4% 43, 5% 26, 9% The Cancer Genome Atlas Research Network Cosgrove CM et al. Gynecol Oncol. 2018; 148: 174 -180 Talhouk A et al. Cancer. 2017; 123: 802 -13 #SEOM 2018

Cáncer de endometrio: Clasificación Molecular Análisis de supervivencia de subgrupos moleculares en estadíos iniciales de cáncer endometrio (n = 834) Stelloo E et al. Clin Cancer Res 2016; 22: 4215 -4224 Análisis de supervivencia de subgrupos moleculares de cáncer endometrio (n = 509) Kommoss S et al. Ann Oncol. 2018; 29: 1180 -1188 #SEOM 2018

Detección del déficit del sistema MMR en cáncer de endometrio Determinación IHQ MSH 6 y PMS 2 & CONCORDANCIA IHQ/IMS 94% 696 (PORTEC 1 Y 2) IMS (5 mononucleotidos) MSS 516 IHQ normal 496 IHQ alterada 20 IHQ normal 2 MSI-H 169 MLH 1/PMS 2 130 MSH 2/MSH 6 10 MSH 6 5 PMS 2 8 Hipermetilación MLH 1 97% Estudio línea germinal IHQ NORMAL 1 MSI-L 11 MLH 1/PMS 2 6 MSH 6 2 PMS 2 2 Subclonalidad ta o s e u p Pro uropea guía e Stelloo E. , et al. Annals of Oncology 2017; 28: 96 -100 #SEOM 2018

Detección del déficit del sistema MMR en cáncer de endometrio q Cribado universal Inmunohistoquimica proteínas reparadoras MLH 1, MSH 2, MSH 6, PMS 2 ü MSH 6 y PMS 2 Inestabilidad microsatélites, panel 5 marcadores mononucleótidos ¿BAT-25, BAT-26? Ø Utilidad Oncología Ginecológica Ø Pronóstico Ø Elección tratamiento adyuvante Ø Detección y diagnóstico de S. Lynch #SEOM 2018

Cáncer de ovario Ca. Ovario TIPO II Hitología Bajo grado seroso y endometroide Células claras Mucinoso Alto grado seroso y endometroide Indiferenciados Grado 1 2, 3 Precursor Endometriosis Tumores borderline Trompa Falopio Alteraciones moleculares KRAS/BRAF, PTEN, Wnt, PIK 3 CA, ARID 1 A IMS (5 -13%) TP 53, WT 1, Inestabilidad cromosómica Mutaciones germinales +fr MLH 1, MSH 2, MSH 6, PMS 2 BRCA 1, BRCA 2 S. Lynch Esporádico Edad 43 -45 59 Histología serosa/no serosa 1/ 2 -3 2/1 Ca endometrio sincrónico 21, 5% 10% Mutaciones KRAS, BRAF Metilación genes supresores No ↑ Si Estadio I-II 82 -84% 30% Supervivencia 5 años est III-IV 59% 28% #SEOM 2018

Cáncer de ovario en Síndrome de Lynch Riesgo vital acumulado 6 -12% Estudio multicéntrico retrospectivo (Grindedal EM et al. J Med Genet. 2010; 47: 99 -102) 144 mujeres con SL y ca ovario q MLH 1 35, 4%, MSH 2 54, 2%, MSH 6 10, 4% q Edad media 44, 7 (20, 1 -81, 9) q I-II 81, 5% q Supervivencia a 5 años 78, 6%, específica por ca ovario 82, 7% a 5, 80, 6 a 10 a. Revisión sistemática ca ovario en SL (Helder-Woolderink et al. Eur J Cancer 2016; 55: 65 -73) 747 mujeres con SL y ca ovario q MLH 1, MSH 2 q. Mediana de edad 43 años (19 -82), 6% < 35 años q Estadio q I-II 65% q III-IV 18% q Supervivencia 5 años 83 -85%, a 10 años 81 -87% q Cribado 3% desarrollan CO (32% en revisión, 68% intervalo, 85% estadios I-II) #SEOM 2018

66 pacientes (MLH 1 52, MSH 2 10, MSH 6 4) 213 muestras (endometrio, ovario, tumores) 9 ca endometrio y ca ovario sincrónicos Ø Comparten origen Ø Metástasis <------> ¿? Ø Supervivencia a 10 años 83% #SEOM 2018

Implicaciones terapéuticas: Prevención farmacológica SL Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP 2 randomised controlled trial. Burn J et al. Lancet. 2011 Dec 17; 378(9809): 2081 -7 Tiempo hasta primer cáncer no colorrectal Al menos 2 años de tratamiento 600 mg/día Efecto a los 5 años Efectos secundarios Estudio CAPP 3 en curso, pendiente de resultados Actividad antiproliferativa de antinflamatorios no esteroideos: q Reducción fase S, aumento detención fase G 2/M, aumento expresión CDKIs p 21 y p 27 q Aspirina: ácido gentísico, restauración de apoptosis, reducción microsatélites Tamura D et al. Int J Oncol. 2015; 46: 1393 -404 Altinoz MA et al. Chem Biol Interact. 2018 Aug 1; 291: 29 -39. Ou YC et al. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 502: 187 -193 Mc. Ilhatton MA et al. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4: 684– 693 #SEOM 2018

Implicaciones terapéuticas: Estadios iniciales SL Cáncer de endometrio MMR deficiente q Mejor SLP y SG, incluso con factores de riesgo negativos (LVI, N+, Estadio III) q Papel radioterapia y quimioterapia, no diferencias significativas q Mayor riesgo muerte específica por cáncer en tipo endometroide de alto grado q Metanálisis: no asociación significativa en SLP ni SG Déficit MMR y sensibilidad a radioterapia (RT)? q Peores resultados en estadios iniciales tratados con RT q RT produce daños en cadena simple y cadena doble ADN q Fallo en detención fase G 2 y apoptosis Déficit MMR somático y Cáncer de ovario MMR deficiente germinal q No asociación IMS con supervivencia q Menor respuesta a Platinos ¿Déficit MMR modula resistencia a Platinos? q No señal de apoptosis q Modelos celulares MMRd no sensibles, recuperan sensibilidad al restaurar sistema MMR Díaz-Padilla et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013; 88: 154 -167 Fink D et al. Cancer Res. 1996; 56: 4881– 6 Bilbao C et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76: 9 -13 Resnick KE et al. Gynecol Oncol. 2010 May; 117(2): 234 -238 Richman S. Int J Oncol. 2015; 47: 1189 -1202 #SEOM 2018

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Implicaciones terapéuticas: respuesta inmune en SL Generación de neopéptidos q Péptidos frameshift, reconocidos como extraños q Reactividad céls T CD 8+ Pérdida de CMH HLA-I (60%) Mutaciones en Beta-2 -microglobulina q Adenoma 16% q adenocarcinoma G 1 26, 7% q adenocarcinoma G 3 43, 5% q Cánceres esfera Lynch estadio IV 0% Activación NK Aumento de Granzima A y Granulisina Adaptado de: Ma J, et al. Nat Commun. 2018; 9: 3292 Drescher KM, et al. Clin Dev Immunol. 2010; 2010: 170432 #SEOM 2018

Implicaciones terapéuticas: Inmunoterapia Dudley JC, et al. Clin Cancer Res. 2016; 22: 813 -20 #SEOM 2018

Implicaciones terapéuticas: Inmunoterapia enfermedad avanzada Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade 86 pacientes, tumores sólidos avanzados con déficit MMR Pembrolizumab q 32 (48%) SL , MSH 2 q OR 53%, CR 21%, q Control enfermedad 77% q Tiempo medio de respuesta: 28 semanas q Tiempo medio respuesta completa 42 semanas q Medianas SLP y SG no alcanzadas Le DT et al. Science. 2017; 357: 409 -413 #SEOM 2018

Implicaciones terapéuticas: Inmunoterapia enfermedad avanzada Safety and antitumor activity of Pembrolizumab in advanced Programmed Death Ligand 1 -positive endometrial cancer: Results from the KEYNOTE-028 study. Ott PA et al. J Clin Oncol 2017; 35: 2535 -41 Estudio fase Ib. 24 pacientes PD-L 1+ Lenvatinib + Pembrolizumab in patiens with advanced endometrial cancer: Updated results. Makker V et al. ASCO anual meeting 2018. Poster 5596. 53 pacientes, tumores sólidos avanzados, MMRd 8%, PD-L 1+ 25% q Respuesta global 39, 6% q Control de enfermedad (RC + RP + EE) 86, 8% q Duración >12 meses 64, 5% q Toxicidad Grado 3 70%, HTA, diarrea, fatiga, eritrodisestesia palmo-plantar #SEOM 2018

Implicaciones terapéuticas: Ensayos clínicos Immunotherapy With MK-3475 (Pembrolizumab) in Surgically Resectable Endometrial Carcinoma. Neoadyuvancia, valoración tejido tumoral. Adyuvancia si alto riesgo. No determinación previa de IMS o PD 1 -, PS-L 1. Enfermedad avanzada o en recaída: Pembrolizumab +/- quimioterapia Nivolumab +/- Ipilimumab Atezolizumab +/- quimioterapia Durvalumab #SEOM 2018

Implicaciones terapéuticas: Ensayos clínicos #SEOM 2018

Aplicaciones terapéuticas: Cirugía reductora de riesgo A cost-effectiveness analysis of prophylactic surgery versus gynecologic surveillance for women from hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) Families. Yang KY et al. Fam Cancer. 2011; 10: 535 -43. q Cirugía reductora de riesgo $23, 422, 25. 71 QALYs q Cribado anual $68, 392, 25. 17 QALYs q Sin cribado $100, 484, 24. 60 QALYs Pain evaluation during gynaecological surveillance in women with Lynch syndrome. Helder-Woolderink J et al. Fam Cancer. 2017; 16: 205 -210. 52 mujeres, 59 ã (40 -82) The impact of risk-reducing gynaecological surgery in premenopausal women at high risk of endometrial and ovarian cancer due to Lynch syndrome. Moldovan R et al. Fam Cancer. 2015; 14: 51 -60. q Motivos: historia familiar, experiencia de otras mujeres, tomar el control, órganos no necesarios, reducción riesgo q Negativo: menopausia, impacto en sexualidad, recuperación de la cirugía q Contrarresta: terapia hormonal sustitutiva #SEOM 2018

Implicaciones déficit del sistema MMR en tumores ginecológicos. Conclusiones • - Asesoramiento • - Riesgo de otros tumores • - Implicaciones • familiares • - Tratamiento • - Reducción efectos secundarios y secuelas • - Cirugías reductoras de riesgo • Farmacológica Diagnóstico S. Lynch Prevención Tumor primario Enfermedad metastásica o recaída • - Inmunoterapia: • Pembrolizumab (FDA) • Anti PD-1, Anti PD-L 1 #SEOM 2018

GRACIAS POR SU ATENCIÓN #SEOM 2018