Histoire de la thrapeutique 2 La recherche clinique

Histoire de la thérapeutique (2) La recherche clinique de l’ère préNuremberg à l’heure de l’EBM: comment nait-on médicament? Pr. Philippe CASASSUS

Rappel L’histoire de la Thérapeutique

La recherche thérapeutique et l’éthique • Les « expériences » avant Nuremberg/Helsinki • La déclaration d’Helsinki • Comment nait-on médicament au XXIe siècle?

La recherche thérapeutique et l’éthique • Les « expériences » avant Helsinki • La déclaration d’Helsinki • Comment nait-on médicament au XXIe siècle?

Les « expériences » avant Helsinki • L’inoculation de la petite vérole • Pasteur • Les « Pasteuriens » (Yersin au Viet Nam; Sergent à Alger en 1908; Nicolle à Tunis en 1912; Georges Blanc et le typhus) • Finlay, Reed et la fièvre jaune • Tuskegee et la syphilis • Les nazis • Egas Moniz

L’inoculation de la petite vérole Lady Mary Wortley Montagu (1699 -1762) Epouse de l’ambassadeur d’Angleterre (Comte de Sandwich) à Constantinople, où elle l’accompagna en 1716. « J’ai assez de patriotisme pour tenter d’introduire en Angleterre cette heureuse découverte » (Lettre du 1 er avril 1717)

L’inoculation de la petite vérole • Lady Montagu fait inoculer son fils à Constantinople en 1718 par Maitland: RAS • De retour à Londres en 1721, elle constate une épidémie de petite vérole: – Elle fait inoculer sa fille par Maitland devant la Cour (11 mai) – … par prudence, on fait inoculer par Maitland: – 6 condamnés à mort de la prison de Newgate (9 août), qui troquent la prise de risque contre la prison à vie (tous avec succès) – … puis des enfants d’un orphelinat! (pas besoin de demander l’accord des parents!!) – Devant le succès, les deux filles du roi George II sont inoculées le 17 avril 1722.

Les expériences de Pasteur • Il part de l’idée de Jenner (et crée le mot: vaccination) • Premières expériences: sur l’animal § Sur la poule (choléra) § Sur le mouton (charbon) § Sur le porc (… Rouget du porc)

Pasteur et le Rouget du porc § Infection souvent mortelle chez le porc § Valvulopathie § Plus de 20 000 porcs morts l’année 1882 § Infection cutanée bénigne chez l’homme § « Vaccination » : Pasteur provoque une infection bénigne après inoculation du germe préalablement injecté à des lapins: la vaccination va s’étendre dans toute l’europe. …

Pasteur et la rage § Observation initiale: § Il faut environ 45 jours pour que l’injection d’une salive de chien enragé à un lapin provoque la rage § Plus on injecte la rage près du cerveau, plus vite elle survient § L’idée de Pasteur (1884 -1885): § « Atténuer » le venin en faisant des inoculations successives chez le lapin (cf. Emile Roux) § Puis il les fera sur le singe (semble plus efficace) § N’ose pas encore le faire chez l’homme (parle de se le faire à luimême)

Pasteur et la rage (2) § Le petit Joseph Meister: § Petit Alsacien de 9 ans § Mordu 14 fois par un chien réputé enragé § 1ère « vaccination » : 6 juillet 1885 § A partir d’un extrait de moelle d’un lapin mort le 21 juin, réputée « non virulente » … § 13 inoculations en 10 jours § La dernière à partir d’une injection de « rage de laboratoire » (qui tue les chiens en une semaine( § …la rage n’apparaît pas. § 26 octobre: annonce de Pasteur à l’Académie des Sciences

Pasteur et la rage (3) § Le point de vue de Pasteur § « Joseph Meister a donc échappé non seulement à la rage (due à ses morsures), § …mais à celle que je lui ai inoculée pour contrôle de l’immunité due au traitement § …rage plus virulente que celle des rues! » § « L’inoculation finale très virulente a encore l’avantage de limiter la durée des appréhensions qu’on peut avoir sur les suites des morsures » . § Réflexion impossible à accepter aujourd’hui § (depuis la Déclaration d’Helsinki sur les « principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains » - 1964)

Les « expériences » avant Helsinki • Les « Pasteuriens » : – Yersin au Viet Nam; – Sergent à Alger en 1908; – Charles Nicolle à Tunis en 1912, – Georges Blanc et le typhus

Les « expériences » des Pasteuriens • Yersin au Viet Nam (1909): – Démontre la transmission du typhus d’un malade à un autre : il déclenche l’accès de typhus typique chez 2 sujets conscients et volontaires ! • Découverte du rôle de la puce de rat dans la peste…

Les « expériences » avant Helsinki • Edmond Sergent: – fonda l’Institut Pasteur d’Alger – 1908, lors d’une épidémie de fièvre au sud d’Oran, … prouve la contagiosité par les poux en donnant des couvertures contenant des poux à 2 femmes saines …

Les « expériences » des Pasteuriens • Charles Nicolle et le typhus exanthématique: à l’Hôpital Sadiki de Tunis (1909): – Le personnel hospitalier n’est pas contaminé – Les agents qui reçoivent les patients et changent leurs vêtements…toujours – Après le bain, le malade n’est plus contagieux = L’hygiène suffit à assurer la prophylaxie… Prix Nobel 1928

Les « expériences » des Pasteuriens • Charles Nicolle et le typhus exanthématique à l’Hôpital Sadiki de Tunis (1909): • Découverte du rôle du pou… • En 1912 (Institut Pasteur de Tunis): – Pour expliquer le mécanisme, il fait écraser le poux sur des plaies saignantes – … expérience sur 6515 piqures… – (après qu’on a trouvé les traitements efficaces).

Les « expériences » avant Nuremberg • Georges Blanc (directeur de l’institut Pasteur de Casablanca) et Marcel Balthazard travaillent sur le typhus au Maroc : – Ils étudient un vaccin après inoculation du germe chez des vaccinés…et des sujets sains – NB: ils ont eux-mêmes été atteints par l’infection et la considéraient comme une « variante bénigne » (Typhus murin).

Les « expériences » avant Helsinki • Sur les travaux du dr Finlay (Cuba), le dr Walter Reed (médecin militaire américain) organise une mission scientifique sur la fièvre jaune pour confirmer le rôle d’un moustique. • On impute à la maladie en un siècle plus de 300 000 morts et de 500 millions de dollars…

Les « expériences » de Walter Reed • Elles ont permis de confirmer le rôle du moustique Aedes Aegypti et … de la transmission sanguine • 22 volontaires

Les « expériences » avant Nuremberg • Tuskegee (Alabama) et la syphilis – Etude de « l’histoire naturelle » de la syphilis § Sur 600 sujets noirs enrôlés en 1932 § Dont 399 avaient contracté la syphilis § Contrat: 1 repas chaud par jour § … et 100$ pour les obsèques (si autopsie) - Dispensés d’aller à la guerre (car les militaires étaient susceptibles de recevoir de la Pénicilline… ce qui ne permettaient pas de suivre « l’histoire naturelle » de la maladie » !!)

Les « expériences » avant Nuremberg • Tuskegee (Alabama) et la syphilis – on leur a caché leur maladie ( « vous avez un mauvais sang » ) – … et l’efficacité de la Pénicilline… – ponctions lombaires (non pas curatives, mais pour l’étude) – en 1972: » 128 étaient morts de la syphilis » 40 épouses avaient été contaminées » donnant naissance à 19 enfants atteints

Les « expériences » avant Helsinki… • Intérêt de la pénicilline et blennoragie – Traitement manifestement efficace – Mais, questions… Ø Peut-on la réutiliser si nouvelle exposition? ² avec la même souche? ² une autre souche? Ø Traitement symptomatique? Ou curatif? Ø Efficacité préventive en cas d’exposition?

Les « expériences » avant Helsinki • Les Guatemaltèques et la blennoragie – Etude du traitement préventif et/ou curatif de la blennoragie (1946 -48) § Menée par des chercheurs américains (dr J. Cutler) § Sur plus de 1300 sujets guatemaltèques § Soldats ou prisonniers ou de milieu psychiatrique - Mis en relation avec des prostituées (volontairement contaminées) • Pas d’information préalable sur le risque

Les « expériences » avant Helsinki • Les Guatemaltèques et la blennoragie – L’expérience entraina la contamination des femmes, mais pas des hommes – Cutler décida alors d’injecter directement le germe (dans l’urètre, ainsi que sous la peau) – Puis également le tréponème chez les femmes (y compris sur les yeux) – en débutant alors le TT (mais avec 3 mois de décalage) • Il admit que ses expériences ne pouvaient pas se faire aux USA • Il n’a jamais eu la possibilité de publier…

Les « expériences » avant Nuremberg • Les expériences des médecins nazis (Procès de Nuremberg de 1946/47): leur défense: – Elles concernent des condamnés à mort… – Il fallait trouver le moyen d’aider les soldats en guerre – On obéissait aux ordres – On sacrifiait un petit nombre pour sauver un grand nombre… – …les Américains ont fait pareil!

Les « expériences » avant Nuremberg • Trois types d’expériences des médecins nazis – Expériences visant à faciliter la survie des militaires (en altitude, en hypothermie; tests sur l’eau de mer. . . ) (exemple: un prisonnier juif à Auschwitz attaché dehors nu toute la nuit sur une table en plein hiver pour voir combien de temps il restait en vie) – Tester des médicaments et des méthodes de traitement des blessures et des maladies que les soldats allemands pouvaient subir au combat – Confirmer l’idéologie raciste nazie (établir «l’infériorité raciale des Juifs» ) (ainsi qu’essais de stérilisation des groupes indésirables)

La recherche thérapeutique et l’éthique • Les « expériences » avant Nuremberg • La déclaration d’Helsinki • Comment nait-on médicament au XXIe siècle?

La recherche thérapeutique post-Nuremberg • Le serment d’Hippocrate: centré sur la bienveillance de l’action de tout médecin • Le Bien-être de l’individu doit primer sur le bienfait collectif • Toute proposition de traitement implique une demande de consentement avec liberté du refus • … mais J. Katz (1990): « Un code est bon…pour les Barbares, inutile pour les « bons scientifiques »

Le code de Nuremberg (10 articles) • Le consentement volontaire et libre du sujet humain est absolument essentiel • L’expérience doit être telle qu’elle produise des résultats avantageux pour le bien de la société, impossibles à obtenir par d’autres méthodes ou moyens d’étude, et pas aléatoires ou superflus par nature • L’expérience doit être construite (…) sur les résultats de l’expérimentation animale et de la connaissance de l’histoire naturelle de la maladie

Le code de Nuremberg (suite) • L’expérience doit être conduite de façon telle que soient évitées toute souffrance et toute atteinte, physiques et mentales, non nécessaires • Le niveau des risques devant être pris ne doit jamais excéder celui de l’importance humanitaire du problème • Les expériences ne doivent être pratiquées que par des personnes scientifiquement qualifiées • L’expérience doit pouvoir être interrompue à tout moment par l’expérimentateur, ou par le sujet (sans explication).

Déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale 1964 • Veut tirer les leçons du procès de Nuremberg • Etablit les règles éthiques de la recherche médicale • A été révisée 7 fois • Dernière version: 1964 • A l’origine des comités d’éthique d’aujourd’hui

Déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale 1964 • Les principes de base (19): – La recherche médicale impliquant des êtres humains doit protéger la dignité, l’autonomie, la vie privée et la confidentialité des sujets de recherche (article 1) – Elle implique d’obtenir leur consentement éclairé – Cela concerne les données médicales de recherche et les biobanques

La recherche thérapeutique et l’éthique • Les « expériences » avant Nuremberg • La déclaration d’Helsinki • Comment nait-on médicament au XXIe siècle?

Comment naît-on « médicament » ? Il faut prouver!!! C’est l’ère de la « médecine reposant sur la preuve » (EBM) Cela repose sur: 1. Une rigueur scientifique (les « bonnes pratiques cliniques » ) 2. Une rigueur éthique (respectant les principes d’Helsinki)

Comment nait-on médicament au XXIe siècle? • L’organisation de la recherche clinique – Qui donne l’autorisation de la recherche? – Ethique et recherche • Les 4 phases de la recherche clinique – Pourquoi les bases des « Bonnes pratiques cliniques » • Quelques exemples…

Comment naît-on « médicament » ? Chaque année, environ 2 000 à 4 000 molécules sont créées ou analysées: le but du laboratoire pharmaceutique est d’obtenir « l’autorisation de mise sur le marché » (AMM).

Comment nait-on médicament au XXIe siècle? • L’organisation de la recherche clinique – Qui donne l’autorisation de la recherche? – Ethique et recherche • Les 4 phases de la recherche clinique – Pourquoi les bases des « Bonnes pratiques cliniques » • Quelques exemples…

Comment nait-on médicament au XXIe siècle? • L’organisation de la recherche clinique – Qui donne l’autorisation de la recherche? – Ethique et recherche • Les 4 phases de la recherche clinique – Pourquoi les bases des « Bonnes pratiques cliniques » • Quelques exemples…

Comment naît-on « médicament » ? La recherche: étape indispensable avant la commercialisation 1. Etape préclinique 2. Etape clinique Les organismes de contrôle: 1. L’agence du médicament (ANSM) 2. Les comités d’éthique (CPP)

Comment naît-on « médicament » ? Il faut d’abord une étape dite « préclinique » (vérifiée par l’ANSM) 1. Analyses pharmacologiques sur des cellules ou des tissus en laboratoire 2. Analyses de toxicologie, de mutagénèse, de pharmacodynamie (comment la molécule estelle absorbée par l’intestin? Comment est-elle éliminée? ) : cela se fait chez les animaux

Comment naît-on « médicament » ? 1. 2. 3. 4. 5. A la fin de l’étape « préclinique » On a une idée du rapport « bénéfice/risque » On a notamment une idée des toxicités à craindre… chez les animaux (foie, rein, sang, cœur, peau, tube digestif, nerfs etc…) On a une idée de l’efficacité thérapeutique l’on peut espérer On a une idée des doses utilisables … il ne reste plus qu’environ 10 à 20 molécules (8 à 10 ans après le début)

Comment naît-on « médicament » ? On arrive alors aux phases cliniques 1. L’animal ne suffit pas 2. Avant de commercialiser le médicament, il faut encore faire des essais chez l’homme…

Comment naît-on « médicament » ? Les 4 phases des essais cliniques 1. Les essais de phase I, pour vérifier les toxicités 2. Les essais de phase II, pour vérifier l’efficacité et établir les doses à conseiller 3. Les essais de phase III, pour situer la place du médicament par rapport aux autres traitements 4. Les essais de phase IV, pour vérifier la bonne tolérance à long terme (la « pharmacovigilance » )

Comment naît-on « médicament » ? Les conditions pour mettre en route un essai clinique 1. Déposer une demande auprès de l’ANSM 2. Déposer une demande auprès du ministère pour évaluation par un CPP (comité de protection des personnes) qui doivent tous les deux donner leur accord.

Comment naît-on « médicament » ? Le rôle de l’ANSM ( ex-AFSSAPS) 1. Vérifier que les conditions de fabrication, de stérilité, de préparation de la galénique, de stockage, de présentation, d’emballage sont correctes et conformes à la législation 2. Vérifier que la recherche préclinique (sur les animaux a été correcte et que le rapport bénéfice/risque escompté est bon) 3. Valider la méthodologie de l’essai.

Comment naît-on « médicament » ? Le rôle du CPP 1. Vérifier que l’objectif et les conditions de l’essai sont « éthiques » , c’est-à-dire qu’il comporte un rapport bénéfice/risque satisfaisant 2. Vérifier que la méthodologie de la recherche est scientifiquement correcte et fait espérer une réponse à la question posée (…lien avec l’éthique) 3. Vérifier que l’information des sujets participant à l’essai est éthique (honnête, claire et pertinente)

Comment nait-on médicament au XXIe siècle? • L’organisation de la recherche clinique – Qui donne l’autorisation de la recherche? – Ethique et recherche • Les 4 phases de la recherche clinique – Pourquoi les bases des « Bonnes pratiques cliniques » • Quelques exemples…

Comment naît-on « médicament » ? Le rôle des CPP Leur composition 1. 14 membres (et 14 suppléants) 2. Bénévoles et nommés pour 3 ans (présidents renouvelables une fois) 3. 7 « scientifiques » (médecins, pharmaciens, cadre infirmier, 1 spécialiste de méthodologie des essais thérapeutiques) 4. 7 « non scientifiques » (psychologue, éthicien, représentants des associations de malades, 2 juristes)

Comment naît-on « médicament » ? Les essais de phase I 1. On vérifie les toxicités observées chez l’animal 2. Elles se font chez des sujets volontaires sains (en général) • Sauf pour les chimiothérapies (malades cancéreux) 3. En ciblant particulièrement les organes où l’étude animale a montré des effets toxiques 4. Mais en recueillant tous les effets « indésirables » possibles 5. En général peu de sujets sont nécessaires (10 à 30)

Comment naît-on « médicament » ? Conséquences de la phase I 1. Parfois, on se rend compte que la toxicité est plus importante qu’on ne le croyait d’après l’animal, que la « fenêtre d’efficacité » va être trop limitée: la molécule est abandonnée… 2. Ailleurs, on aura pu établir une dose limite à ne pas dépasser: les études suivantes vont concerner des doses 2 à 100 fois plus faibles (selon les cas) La phase I permet donc de choisir la fourchette de doses utilisables. Mais il faut encore vérifier que le produit reste bien efficace…

Comment naît-on « médicament » ? Les essais de phase II 1. On part des doses établies après la phase I 2. Elles se font chez des sujets volontaires malades 3. En sélectionnant des patients qui n’ont pas d’autre maladie (ce qui pourrait gêner l’interprétation des résultats) ni d’autre médicament 4. Il faut alors un nombre de malades plus important (quelques dizaines à 200 ou 300) Le but: vérifier que le médicament a une efficacité dans la pathologie où on le destine.

Comment naît-on « médicament » ? Les essais de phase III 1. La phase II a donc confirmé une efficacité du produit et on a affiné la dose utilisable et la surveillance à assurer pour dépister les « effets secondaires » 2. Il faut maintenant trouver la place du médicament dans la stratégie thérapeutique: a. Par rapport aux autres médicaments / ou à un placebo ? b. Par rapport aux autres types de traitement? 3. Ils se font chez des sujets volontaires malades 4. Ce doit toujours être des essais comparatifs (= contrôlés) 5. Ils exigent un grand nombre de malades: souvent plus de 100 malades, parfois plusieurs milliers (essais multicentriques internationaux)

Comment naît-on « médicament » ? Les essais de phase III 1. C’est la seule façon: a) de prouver qu’un nouveau médicament est efficace, donc utile, donc …commercialisable en pharmacie (commission d’AMM) b) de pouvoir situer l’intérêt d’un médicament par rapport au reste de la thérapeutique c) … et donc d’apprécier « l’amélioration du service médical rendu (ASMR)» (commission de transparence de la HAS) (pour l’établissement du prix et du taux de remboursement) 2. C’est la (possible) chance de bénéficier plus tôt d’un nouveau médicament efficace 3. C’est aussi la certitude d’être (particulièrement) bien pris en charge…

Etudes comparatives « randomisées » Elles sont de deux types: 1. Comparaison de la nouvelle molécule et d’un médicament de « référence » quand il existe 2. Comparaison de la nouvelle molécule et d’un placebo: 1. Quand il n’existe pas de traitement efficace connu 2. Quand la pathologie n’est pas « grave » et qu’il existe un effet placebo important (symptômes subjectifs, douleurs peu intenses).

Comment naît-on « médicament » ? Les essais de phase III Pourquoi un essai comparatif?

Facteurs de variabilité d’un effet thérapeutique 1. CARACTÉRISTIQUES DE L’ÉTAT PATHOLOGIQUE TRAITÉ Cadre nosologique (définition précise) Forme clinique (symptomatique – évolutive - étiologique) Traitements antérieurs et résultats 2. PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) ET TRAITEMENTS CORRESPONDANTS 3. CARACTÉRISTIQUES DÉMOGRAPHIQUES ET PHYSIOLOGIQUES Age – sexe – poids – race – niveau intellectuel – spécificité culturelle Profil psychologique – position sociale – entourage familial Régime – activité physique - … 4. FACTEURS EXTÉRIEURS Personnel soignant – climat – saison Malade hospitalisé ou ambulatoire Activité professionnelle 5. TRAITEMENT ÉTUDIÉ Posologie – voie d’administration Forme galénique – biodisponibilité Horaires des prises Réalité des prises

Conséquence de cette variabilité La nécessité de raisonner sur des groupes de malades par un raisonnement statistique tenant compte des erreurs possibles et de leur probabilité. On compare les différences entre groupes aux variations des sujets à l’intérieur des groupes.

Biais des comparaisons « historiques » Traitement du myélome multiple – Mayo Clinic – congrès de Turin 1987 TT actuel TT antérieur VBMCP+ IFN VBMCP MP ______________________________________ Nombre 54 217 Rép objective 80% 72% 51% (>50% de réduction tumorale) Réponse Complète 26% 0 0 Répondeurs stables à 1 an à 2 ans 72%* 60%* 50%* 38%* 35% 24% A l’évidence, cette étude réalisée par la prestigieuse Mayo Clinic de Rochester montre que le fait d’ajouter de l’interféron-alpha (IFN) à la meilleure chimiothérapie du moment augmente considérablement le taux de rémissions complètes (si rares dans le myélome!!!)

Biais des comparaisons « historiques » Traitement du myélome multiple – Mayo Clinic – congrès de Turin 1987 … mais ce n’était pas une comparaison « randomisée » Trois vastes études randomisées testant une chimiothérapie avec ou sans IFN (française, suédoise, américaine) n’ont montré aucune différence (avec des taux de rémissions complètes de 1 à 5%). Il n’est pas éthique de proposer un traitement sans avoir prouvé son efficacité (et son bon rapport bénéfice/risque) en respectant les principes des « Bonnes pratiques cliniques »

Exemples d’essais comparatifs en onco-hématologie

Exemple d’un essai de l’IFM Intérêt de l’autogreffe de moelle dans le myélome

Simple aveugle ? Double aveugle?

Les essais en « aveugle » Indispensable pour éviter les biais d’analyse du critère de jugement • Indispensable particulièrement quand: o Symptômes très subjectifs o Critère d’évaluation pas très sensible o Expérience antérieure du malade pour ce type de traitement • Critère de jugement soumis à une interprétation « subjective » du médecin (palpation, PA, lecture de radiographie, force musculaire…) • …ou traitement novateur et « attrayant » pour le médecin • Difficultés: chirurgie, radiothérapie…

L’effet placebo… sur le médecin L’histoire du dr Steewart Wolf – Nouveau médicament sur l’asthme – Un malade non contrôlé depuis 17 ans… – Amélioration! • Wolf demande au labo un placebo et fait plusieurs fois l’essai: – Avec le médicament: nette amélioration – Avec le placebo: aucun effet – La vérité? . . .

L’effet placebo… sur le médecin L’histoire du dr Steewart Wolf – La vérité? . . . – Les responsables du laboratoire, un peu interloqués par les réactions dithyrambiques des médecins, avaient pris le parti d’envoyer les 4 fois au dr Wolf …un placebo! – Donc, lorsque Wolf était persuadé d’avoir le traitement, il y avait un effet chez le malade…

Comment naît-on « médicament » ? Les essais de phase IV 1. Concernent les médicaments déjà commercialisés 2. Consistent en une surveillance au long cours de leur usage dans des conditions « normales » 3. Permet parfois de découvrir des « effets indésirables » (complications dites « iatrogènes » ) tardives ou très rares (et impossibles à découvrir lors des essais thérapeutiques) …. > cela peut aboutir au retrait du produit ultérieurement (exemple le Viox®… Mediator®)