HIPERTENSIUNEA ARTERIAL ENDOCRIN Stadializarea HTA Clasificarea HTA Normal

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ENDOCRINĂ

Stadializarea HTA Clasificarea HTA Normal Pre HTA stadiul III Sistolica < 120 -139 140 -159 160 -179 > 180 şi sau sau Diastolica < 80 80 -89 90 -99 100 -109 > 100

Hipertensiunea arterială reprezintă un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare – principala cauză de mortalitate astăzi – ceea ce indică necesitatea identificării şi tratării tuturor persoanelor hipertensive. Bolile endocrine sunt responsabile de un procent redus de cazuri de HTA; totuşi, hipertensiunea fiind atât de frecventă – afectând 1/6 din adulţi – chiar şi o fracţie redusă reprezintă mii de pacienţi. Disfuncţiile endocrine pot fi implicate direct sau indirect în patogenia hipertensiunii arteriale primare, esenţiale sau idiopatice.

Factori de risc pentru hipertensiunea secundară Răspuns slab la terapie (HTA rezistentă la mai mult de trei medicamente antihipertensive) • Pierderea controlului la pacienţii stabili pe medicaţie antihipertensivă • Hipertensiune stadiul III (SBP> 180 sau DBP > 110 mm. Hg) • Debut înainte de 20 de ani sau peste 50 de ani • Afectarea semnificativă a organelor ţintă (cord, rinichi, ochi) • Lipsa istoricului familial de hipertensiune arterială • Elemente de HTA secundară în anamneză, examen clinic sau paraclinic •

Cauze endocrine ale hipertensiunii arteriale: A. HTA mediată prin catecolamine B. HTA mediată de sistemul renină – angiotensină C. HTA mediată prin mineralocorticoizi D. HTA mediată prin volum E. HTA prin mecanisme necunoscute

A. HTA mediată prin catecolamine: Feocromocitom şi neuroblastom n Stress acut (postoperator, hipoglicemie) n Boli neurologice (tetraplegie, hipertensiune intracraniană) n Exogenă: simpatomimetice, IMAO, alimente cu tiramină n

B. HTA mediată de sistemul renină – angiotensină: Renovasculară n Tumori secretante de renină n Boli ale parenchimului renal n Coarctaţia de aortă n HTA estrogen – indusă (? ) n

C. HTA mediată prin mineralocorticoizi: Hiperaldosteronismul primar n Sindromul Cushing n Sindromul adrenogenital congenital n Rezistenţa la glucocorticoizi n Deficienţa de 11 hidroxisteroiddehidrogenază n Exogenă: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi n

D. HTA mediată prin volum: n n n Retenţia de sodiu la nivel renal (sindrom Liddle sau Gordon) Acromegalia Creşterea volumului intravascular (policitemia)

E. Mecanisme necunoscute: Hipercalcemia (hiperparatiroidism) n Hipotiroidism n Terapia cu steroizi gonadici n HTA gestaţională. n

HTA mediată prin mineralocorticoizi: Hiperaldosteronismul primar n Sindromul Cushing n Sindromul adrenogenital congenital n Deficienţa de 11 hidroxisteroiddehidrogenază n Exogenă: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi n

a, HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR n n Sindrom descris de Conn datorat producerii excesive de aldosteron de către corticosuprarenală. Excesul cronic de aldosteron are drept rezultat: retenţie de sodiu, depleţie de potasiu, alcaloză hipokalemică şi hipertensiune arterială. Frecvenţa - 0, 05 şi 2% din populaţia hipertensivă - Conn consideră că 10 până la 20% din bolnavii cu HTA esenţială au mici adenoame glomerulare hipersecretante de aldosteron. Sindromul este mai frecvent între 30 şi 50 ani şi afectează în special femeile (raport 3: 1 faţă de bărbaţi).

Etiologie: adenom adrenocortical solitar al zonei glomerulare, producător de aldosteron (sindromul Conn clasic) – 65% n hiperplazia uni sau bilaterală difuză, microsau macronodulară – 30% (hiperaldosteronismul idiopatic) n carcinomul adrenocortical n hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi. n

Fiziopatologie: Excesul de aldosteron va duce la: - retenţie de sodiu prin acţiunea la nivelul tubului renal distal, ceea ce va duce la hipernatremie şi expansiune a volumului lichidelor extracelulare cu hipertensiune arterială consecutivă; - depleţie potasică prin creşterea eliminării urinare de potasiu cu hipokalemie; asocierea hipokalemiei cu hiperkaliurie reprezintă un criteriu sigur de hiperaldosteronism (în absenţa tratamentului prelungit cu diuretice sau laxative); - stimularea directă a secreţiei de ioni de H+ care, asociată acumulării intracelulare de H+ în locul K+ pierdut, determină alcaloza metabolică cu creşterea p. Hului plasmatic, a bicarbonaţilor şi rezervei alcaline; - creşterea excreţiei de magneziu; - deprimarea sistemului renină - angiotensină.

Definiţia hiperaldosteronismului primar Secreţie autonomă de aldosteron n Nesupresibilă la încărcarea cu sare n Asociată cu HTA n Cu supresia activităţii reninei plasmatice n Afectare de organe ţintă: n Infarct/hemoragie cerebrală n Infarct miocardic, cardiomegalie, aritmii n Insuficienţă renală cronică n

Tablou clinic: Se caracterizează prin asocierea a trei sindroame: n cardiovascular n neuromuscular n renourinar

1, Sindromul cardiovascular n n Constant, se caracterizează prin hipertensiune arterială sistolo-diastolică benignă, cu valori de până la 200 mm. Hg pentru maximă, şi 100 mm. Hg pentru minimă, cu toleranţă bună şi valori în general constante. Bolnavii pot prezenta: n n n cefalee occipitală, frontooccipitală sau în cască, greaţă şi vărsături scăderea tensiunii în ortostatism bradicardie. Rar hipertensiunea arterială are evoluţie malignă.

2. Sindromul neuromuscular Prezent în majoritatea cazurilor, are manifestări variate. - Constanta este astenia musculară cu aspect miasteniform cu jenă la deglutiţie, imposibilitatea de a ţine capul vertical, ptoză palpebrală bilaterală. - Pe fondul asteniei musculare apar accese paretice paroxistice, instalate brusc, cu impotenţă funcţională tranzitorie; se manifestă frecvent la nivelul membrelor inferioare şi au evoluţie ascendentă. - Se mai descriu paralizii musculare flasce, frecvente la muşchii gambei. - Crizele sunt însoţite de diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase. Aceste manifestări neuromusculare pot deveni manifeste sau sunt exagerate prin administrarea de diuretice în tratamentul hipertensiunii arteriale sau pentru combaterea edemelor. -Izolat sau alternând cu episoadele descrise apar fenomene de hiperexcitabilitate neuromusculară: crampe şi spasme musculare, acroparestezii, semnele Chvostek şi Trousseau, crize de tetanie sau contractură generalizată

3. Sindromul reno-urinar Constant, se manifestă prin: n n n poliurie (între 3 şi 5 litri/24 ore) nicturie poliuria este urmată adesea de polidipsie compensatoare Depleţia potasică este cea care determină nefropatia kaliopenică (diabetul potasic) caracterizată prin scăderea capacităţii de concentrare – densitate urinară sub 1015, urină cu p. H-ul neutru sau alcalin, prin secreţie excesivă de ioni de amoniu şi de biocarbonat, azotermie moderată. Evoluţia prelungită duce la leziuni renale cu caracter particular - nefropatie cu leziuni arteriale şi ale tubilor proximali de tip degenerativ.

Investigații paraclinice: a, Test screening n n n raportul aldosteron / renină, după îndeplinirea următoarelor condiții: Corecţia hipokalemiei; Aport sodat liber; Oprirea spironolactonei cu minim 4 săptămâni anterior; Medicamentele permise sunt verapamil retard, hidralazină, prazosin, doxazosin, terazosin;

Raportul plasmatic aldosteron/renină este crescut din cauza supresiei sistemului renină-angiotensină de către aldosteronul în exces: n O valoare a raportului dintre nivelul de aldosteron seric (în ng/ml) şi ARP (în ng/ml/oră) mai mare de 20 (specificitatea creşte la peste o valoare de peste 40) sau o concentraţie plasmatică a hormonului > 15 ng/dl este un test screening pozitiv pentru hiperaldosteronismul primar. n

b, Teste pentru confirmarea hiperaldosteronismului primar Sunt cele care dovedesc secreția crescută nesupresibilă de aldosteron : n testul încărcării saline (oral sau perfuzie): 300 mmol Na. Cl pe zi, 3 zile sau adminstrarea i. v. a doi litri de ser fiziologic în 4 ore; n n lipsa supresiei aldosteronului sub 140 pmol/l (5 ng/dl) este un indicator al hipersecreției autonome de mineralocorticoizi; testul la Fludrocortizon; testul la Captopril. testul la Losartan.

Investigaţii paraclinice : Proba la Spironolactonă (testul Biglieri). Spironolactona corectează tulburările electrolitice din hiperaldosteronism, ducând la - creşterea potasemiei în hiperaldosteronismul primar - absenţa răspunsului în hipopotasemiile de altă natură. c) Investigaţiile imagistice - permit evidenţierea şi localizarea tumorii: examene radiologice, arteriografie, ultrasonogramă, scintigrafie suprarenală, tomografie computerizată , rezonanţă magnetică

Diagnosticul pozitiv Sugerat de clinică este confirmat de datele de laborator (hipokalemie cu hiperkaliurie, mineralocorticoizi crescuţi cu activitatea reninei plasmatice scăzută) şi imagistice. 1. Teste de screening şi confirmare – la pacienţi hipertensivi cu hipokalemie spontană şi uşor provocabilă: Screening: raport conc. plasmatică a ADS/ARP crescut Confirmare: n Aldosteron crescut şi nesupresibil n ARP scăzută n Secreţia de glucocorticoizi normală 2. Încadrare în forme clinice: Examen CT – diagnostic diferenţial între adenom şi hiperplazie Scintigrama cu iod-colesterol : n Captare asimetrică după 48 ore – adenom n Captare simetrică după 72 de ore – hiperplazie Cateterizarea vv. suprarenale cu dozarea aldosteron – diferenţiază formele unilaterale (adenom) de cele bilaterale (hiperplazie) În hiperplazia bilaterală – apare supresie a ADS după infuzia salină În hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi – apare supresia la DXM 2 mgx 3 zile.

Tumoră suprarenală dreaptă

Diagnosticul diferenţial 1. Hiperaldosteronismul secundar – cu hipertensiune –din: HTA renovasculară Tumori secretante de renină Boli de parenchim renal Coarctaţia de aortă HTA estrogen – indusă 2. HTA mediată prin mineralocorticoizi – de alte cauze: Sindromul Cushing; Sindromul adrenogenital congenital – deficit de 11 beta şi 17 alfa hidroxilază; Rezistenţa la glucocorticoizi Deficienţa de 11 hidroxisteroid dehidrogenază; Exogenă: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi.

Evoluţie şi complicaţii: n Evoluţia sindromului Conn: persistenţa HTA la 25% dintre pacienţi postoperator n Complicaţii: aritmii, nefropatia hipokalemică, complicaţii ale hipertensiunii arteriale.

Tratamentul sindromului Conn Obiective: - excluderea sursei de aldosteron - tratarea tulburărilor electrolitice Este individualizat funcţie de forma clinică, vârstă şi starea bolnavului. 1. Tratament chirurgical În adenomul glomerular se practică adenomectomie sau adrenalectomie subtotală sau totală (în funcţie de dimensiuni şi aspectul histologic) cu controlul adrenalei controlaterale. În hiperplazia adrenală bilaterală macro- sau micronodulară se indică suprarenalectomia bilaterală totală sau subtotală.

Tratamentul sindromului Conn 2. Tratamentul medicamentos Preoperator, în formele hiperplazice, în cazuri inoperabile sau la bolnavii cu leziuni renovasculare şi cardiace avansate, se utilizează terapia reechilibrantă a balanţei de potasiu, cu: - Spironolactonă: 100 - 300 mg/zi în tratamente de durată şi 5 - 7, 5 mg/kg/zi preoperator; - Amilorid - C: 10 - 40 mg/zi la adult şi 0, 625 mg/kg/zi la copii; - Captopril: de la 25 - 50 mg/zi la 450 mg/zi. În cancerul glomerular se poate utiliza Cisplatin (Platinol) în doze mari timp îndelungat

Prognostic: bun – în cazul tratamentului precoce şi eficient n prost – în cazul apariţiei complicaţiilor. n

Hiperaldosteronismul supresibil la Dexametazona: Descris pentru prima oara in 1966 la tata-fiu se transmite dupa un model autozomal dominant. Hipertensiunea arteriala este severa, cu o rata mare a mortii premature prin accident vascular hemoragic sau ruptura de anevrism interacranian. Screening-ul pentru anevrisme interacraniene prin rezonanta magnetica este indicata pentru pacientii cu aceasta afectiune. Evaluarea paraclinica evidentiaza grade variabile de hiperaldosteronism cu supresia activităţii reninice a plasmei (ARP). Boala este caracterizata prin scadere HTA si hiperaldosteroismului dupa administrare de Dexametazona. Terapia optima este supresia ACTH-ului cu glucocorticoizi asociat cu blocajul mineralocorticoid cu Spironolactona sau Amilorid.

Genetica hiperaldosteronismului supresibil la DXM Mapping-ul genei CYP 11 B – 11 B hidroxilaza- la pacientii cu hiperaldosteronism supresibil la DXM a evidentiat prezenta unei gene himerice creata prin recombinarea non-omoloaga in care capatul 5’ al CYP 11 B 1 a fuzionat cu capatul 3’ al genei CYP 11 B 2. Astfel, activitatea enzimatica a 11 beta-hidroxilazei impune sinteza aldosteronului sub actiunea unui element promotor responsiv la ACTH. Punctul de crossing-overul prezinta variatii intre al doilea intron al 11 beta hidroxilazei si exonului 4 al 11 beta-hidroxilazei.

b. Hipertensiunea din sindromul Cushing: Pacienţii cu sindrom Cushing prezintă hipertensiune uneori severă şi care poate cauza importante leziuni cardiovasculare. Fiziopatologie: Hipertensiunea din hipercorticism se datorează: - hipersecreţiei de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi care determină retenţie hidrosalină, hipervolemie şi hipertensiune oscilantă; - ulterior prin hipertrofie vasculară se produce creşterea rezistenţei vasculare periferice şi permanentizarea hipertensiunii arteriale; - creşterii nivelului substratului reninic sub acţiunea glucocorticoizilor în exces; - creşterea reactivităţii vasculare la catecolamine. Clinic, hipertensiunea arterială din sindromul Cushing este constantă şi se instalează precoce; cresc atât maxima cât şi minima, la valori foarte mari, iniţial HTA este oscilantă apoi, cu timpul, se permanentizează. Diagnostic: prezenţa trăsăturilor clinice impun testul de supresie la Dexametazonă overnight care este o procedură screening simplă şi sigură pentru a evidenţia pacienţii cu sindrom Cushing.

c, Hiperplazia adrenală congenitală. n n n Hipertensiunea arterială apare obişnuit în deficitul congenital de 11 hidroxilază şi 17 hidroxilază, deoarece blocarea steroidogenezei apare în aval de etapa formării DOC, care astfel se va produce în exces. Trăsăturile clinice ale HTA la aceşti pacienţi sunt tipice HTA mineralocorticoide. Dacă deficitul enzimatic este parţial, HTA este mai puţin severă.

d, Rezistenta la Glucocorticoizi: n n n Rezistenta la cortizol este definita cand se constata o secretie crescuta de cortizol la un pacient fara evidenta de sindrom Cushing si se caracterizeaza prin HTA cu alcaloza hipokalemica si cresterea secretiei de androgeni adrenali. Cortizolul are un ritm circadian pastrat dar nu se supreseaza cu doze conventionale de Dexametazona. Cauza este un defect al genei receptorului glucocorticoid. n Mutatii ale genei se coreleaza cu afectarea legarii cortizolului de receptor sau ale translocarii complexului hormon-receptor.

e, Excesul aparent de mineralocorticoizi Hipertensiunea mineralocorticoida prin excesul aparent de mineralocorticoizi este o forma de hipertensiune cu renina scazuta, aldosteron scazut si hipokalemie, descrisa in special la copii. Clinic: prezinta statura mica, sete si poliurie, hipertensiune si hipokalemie. Boala se mosteneste dupa un model autozomal recesiv.

e, Excesul aparent de mineralocorticoizi - etiologie n n n Deficitul de conversie al cortizolului la cortizon, secundar deficitul enzimei 11 betahidroxisteroid-dehidrogenaza Mecanismul de feedback negativ se mentine intact iar rata secretiei cortizolului mentine concentratia plasmatica a cortizolului in limite normale in ciuda metabolismului alterat. Dexametazona, supresand secretia de cortizol endogen, induce natriureza, retentie de potasiu si scade nivelul de TA, putand fi utilizata ca tratament la pacientii cu exces aparent de mineralocorticoizi.