Consideraciones Metodolgicas de los Ensayos Clnicos 2007 Ferran

Consideraciones Metodológicas de los Ensayos Clínicos 2007 Ferran. Torres@uab. es 1

2007 Ferran. Torres@uab. es 2

http: //www. jameslindlibrary. org/ Lind J (1762). An essay on the most effectual means of preserving the health of seamen, in the Royal Navy. London: D Wilson. 2007 Ferran. Torres@uab. es 3

“A clinical trial is a carefully and ethically designed experiment with the aim of answering some precisely framed question” Austin Bradford Hill (1977) 2007 Ferran. Torres@uab. es 4

Definición Ensayo Clínico u Científica: Experimento cuidadosa y éticamente diseñado, en el que los sujetos participantes son asignados a las diferentes modalidades de intervención de manera simultánea (en el mismo período de tiempo), y aleatoria y son también supervisados de manera simultánea. 2007 Ferran. Torres@uab. es 5

Definiciones Ensayo Clínico u Características: 2007 u Experimental u Prospectivo u Controlado u Aleatorizado Ferran. Torres@uab. es 6

Medición de un efecto 2007 Ferran. Torres@uab. es 7

Válidez y precisión Válidas y precisas Válidas e imprecisas No Válidas y precisas 2007 No Válidas e imprecisas Ferran. Torres@uab. es 8

Errores de medida Aleatorio Sistemático Valor verdadero 130 Valor verdadero 150 01 02 03 04 170 05 130 150 170 01 05 02 03 04 Medición de TA en mm Hg 2007 Ferran. Torres@uab. es 9

Error aleatorio Muestra Al aumentar el tamaño muestral disminuye el error aleatorio. 2007 Ferran. Torres@uab. es 10

Error sistemático (sesgo) Muestra No disminuye aunque aumente el tamaño muestral. 2007 Ferran. Torres@uab. es 11

Tipos de sesgos u Medición u Selección u Asignación u Publicación u Seguimiento u …. – Otros: u De memoria o recuerdo. u De atención. u Aprendizaje. 2007 Ferran. Torres@uab. es 12

Definiciones Ensayo Clínico u Características: 2007 u Experimental u Prospectivo u Controlado u Aleatorizado Ferran. Torres@uab. es 13

Justificación del Grupo Control 2007 Ferran. Torres@uab. es 14

Necesidad de un grupo control Efecto del fármaco Efecto inespecífico del Fármaco y Físico Efecto absoluto del placebo Placebo Efecto Hawthorne Evolución Enfermedad Regresión a la media 2007 Efecto global Efecto del no tratamiento Ferran. Torres@uab. es 15

Grupo control u Placebo u No tratamiento u Control activo (positivo) u Control externo • Histórico • Concurrente u Múltiples grupos control 2007 Ferran. Torres@uab. es 16

ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBO u Demostración de eficacia y seguridad del fármaco experimental “per se” (efecto neto) ESTUDIOS CONTROL ACTIVO u Demostración de eficacia y seguridad comparativas 2007 Ferran. Torres@uab. es 17

Placebo VENTAJAS u DESVENTAJAS Capacidad de demostrar diferencias de forma creible u Medición de la eficacia y seguridad absolutas u Eficiencia u Minimización de las expectativas de médico y paciente 2007 u u u Ferran. Torres@uab. es Problemas éticos Problemas prácticos Ausencia de información comparativa 18

Control Activo DESVENTAJAS u u Aspectos éticos y prácticos u Eficacia y seguridad comparativas u u 2007 Imposibilidad de requerir superioridad Dificultad en la interpretación de la noinferioridad Estudios menos eficientes Ferran. Torres@uab. es 19

Principales sesgos: Sesgo de selección Sesgo de observación Sesgo de asignación 2007 Ferran. Torres@uab. es 20

Sesgo de Selección Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en el estudio son diferentes de los no incluidos, de forma que la muestra no es representativa de la población que se quiere evaluar. 2007 Ferran. Torres@uab. es 21

Muestra Población en estudio Población diana 2007 Ferran. Torres@uab. es 22

Criterios de Selección u Características u Enfermedad: • • • Criterios diagnósticos Factores pronósticos Tratamientos concomitantes y previos u Otras • • 2007 demográficas características Enfermedades concomitantes Embarazo/lactancia Abuso de drogas y/o alcohol Nivel cultural y cognitivo Ferran. Torres@uab. es 23

Poblaciones General Fases Iniciales Fases Finales 2007 AEAAAO UAIAAY EAAEIO Excluida AAAA A YAA AAAA AOUO AOIAA AAOIA EAOIA AAY Ferran. Torres@uab. es Muestra EEIEE IIIEI A E AA O U I Y EA E IOAEA AAOUI Y EA E I O 24

Fases y objetivos u Fases Iniciales: estudios exploratorios. – Objetivo: Máximizar la posibilidad de detectar un efecto. u Criterios de selección muy restrictivos. u Pequeño subgrupo de la población diana final. u Fases Finales: estudios confirmatorios – Objetivo: Evaluación definitiva para extropolar a población general. u Criterios u 2007 de definición amplios. Población similar a población diana. Ferran. Torres@uab. es 25

Definiciones Ensayo Clínico u Características: 2007 u Experimental u Prospectivo u Controlado u Aleatorizado (enmascarado) Ferran. Torres@uab. es 26

Técnicas para evitar sesgos: Enmascaramiento Aleatorización 2007 Ferran. Torres@uab. es 27

Sesgo de Observación Diferencia sistemática entre el valor real de una variable y el valor registrado. Enmascaramiento Serie de medidas que se adoptan con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, desconozcan el tratamiento asignado en cada caso. 2007 Ferran. Torres@uab. es 28

Enmascaramiento – Proceso para evitar el conocimiento de la identidad del tratamiento asignado – Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e interpretación de un ensayo clínico por la influencia que puede tener en: – – – – 2007 el reclutamiento y asignación de sujetos el cuidado de los mismos la actitud de los sujetos hacia el tratamiento la valoración de los “end-points” el manejo de abandonos la exclusión del análisis. . . Ferran. Torres@uab. es 29

Enmascaramiento u Tipos de enmascaramiento: u. Abierto u. Simple ciego u. Doble ciego u. Triple ciego u. Evaluación 2007 por personal ciego Ferran. Torres@uab. es 30

Enmascaramiento u Dificultades (1): – Tratamientos distintos: – – – Esquema terapéutico. Vía de administración. Presentación. u Double-dummy Tratamiento A (Doble simulación) Tratamiento B GRUPO A 2007 GRUPO B A Placebo B Ferran. Torres@uab. es 31

Enmascaramiento u Dificultades (2): – Efectos del tratamiento: – Perfil distinto (pruebas laboratorio, . . . ) u. Soluciones: – No revelar resultados de pruebas hasta el final. u. Problemas: no posible en ámbito clínico: – Acontecimientos adversos: u ej. : bradicardia por fármacos betabloqueantes. 2007 Ferran. Torres@uab. es 32

Enmascaramiento u u Los estudios con menor grado de enmascaramiento tienden a sobrevalorar el efecto. Comparación de estudios similares excepto en enmascaramiento: – Dos estudios idénticos con un fármaco anti. Parkinsoniano vs placebo (Goetz CG en Spilker) u Estudio abierto: 67% éxito. u Doble ciego: 25% éxito. – Evaluación de sulfato de zinc vs placebo en hipogeusia (Shechter 1972): u Simple ciego: detección efecto. u Doble ciego: ausencia de efecto. 2007 Ferran. Torres@uab. es 33

Sesgo de Asignación Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en uno de los grupos de tratamiento son diferentes a las del otro grupo, de forma que el tratamiento recibido no es la única característica diferencial entre ambas poblaciones. 2007 Ferran. Torres@uab. es 34

Aleatorización u Asignación estudio. aleatoria a los grupos de u Fundamental para la aplicabilidad de las bases estadísticas. – Equivalente al proceso de muestreo en estudios observacionales. 2007 Ferran. Torres@uab. es 35

Aleatorización Procedimiento sistemático y reproducible por medio del cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar entre los distintos grupos de tratamiento. 2007 Ferran. Torres@uab. es 36

Aleatorización u Tiende a producir una distribución equitativa de factores pronósticos conocidos y desconocidos: u Única u 2007 diferencia entre grupos: exposición al tratamiento Las diferencies que observamos pueden ser debidas a características diferentes entre ambos grupos Ferran. Torres@uab. es 37

Aleatorización u No restringida o simple. u En bloques: – Dentro de cada bloque los grupos están equilibrados. u Ventaja: comparabilidad – Favorece la equidad en el tamaño de los grupos a comparar. 2007 Ferran. Torres@uab. es 38

Aleatorización Ej. : Aleatorización simple Pac Trat 1 A 2 A 3 B 4 B 5 B 6 B 7 A 8 A 9 A 10 B 11 A 12 A 2007 Ej. : Aleatorización por bloques Pac 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ferran. Torres@uab. es Bloque 1 1 2 2 3 3 Trat B B A A B B 39

Aleatorización u Estratificación: – Centro: estudios multicéntricos. – Factores pronósticos: u Gravedad, sexo. . . – Importancia en ensayos clínicos de tamaño reducido. – Número de factores: máximo 2 o 3. 2007 Ferran. Torres@uab. es 40

Evaluación de la respuesta: escalas, variables compuestas, medidas subrogadas 2007 Ferran. Torres@uab. es 41

Variable Principal u Primary variable, ‘target’ variable, primary endpoint u La variable capaz de proporcionar la mayor evidencia clínicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal objetivo del ensayo u Única u Normalmente variable de eficacia. u Var. Seguridad - Calidad de vida - Var. farmacoeconómicas 2007 Ferran. Torres@uab. es 42

Variable Principal u Fármaco antihipertensivo – Disminución de la TAd – % pacientes con TA controlada – Accidente Vascular Cerebral: u% AVC después de 1 año u Tiempo hasta el primer AVC – Mortalidad: u% vivos después de 1 año u comparación de curvas de supervivencia 2007 Ferran. Torres@uab. es 43

Variables Secundarias u Medidas de soporte en relación al objetivo principal u Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarios u Su número debería estar limitado 2007 Ferran. Torres@uab. es 44

Torneo Roland Garros 1999 1ª Ronda Carlos Moyá vs Markus Hipfl 2007 Ferran. Torres@uab. es 45

Variables Compuestas u Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para medir la eficacia (p. e. escalas psiquiátricas …) u No es lo mismo que usar 2 variables principales 2007 Ferran. Torres@uab. es 46

Variables Compuestas Escalas u Las escalas deben estar validadas: – Validez de contenido: La escala debe medir lo queremos – Precisión (‘reliability’) inter- e intraobservador – Sensibilidad para detectar cambios 2007 Ferran. Torres@uab. es 47

Escala de Young Manías 1. Euforia 0. Ausente 1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta 2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido: optimista, seguro de sí mismo/a, alegre 3. Elevada e inapropiada 4. Grave y desorganizada 2. Hiperactividad 0. Ausente 1. Subjetivamente aumentada 2. Vigorosos/a, hipergestual 3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante, inquietud 4. Agitación o hiperactividad constante 3. Impulso Sexual 0. No aumentado 1. Posible o moderadamente aumentado 2. Claro aumento al preguntar 3. Espontáneamente referido como elevado, contenido sexual del discurso, preocupación por temas sexuales 4. Actos o incitaciones sexuales evidentes 2007 4. Sueño 0. No reducido 1. Disminución en menos de una hora 2. Disminución en más de una hora 3. Refiere disminución de la necesidad de dormir 4. Niega necesidad de dormir 5. Irritabilidad 0. Ausente 2. Subjetivamente aumentada 4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de rabia o enfadado 6. Predominantemente irritable, brusco y cortante 8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable 6. Expresión Verbal 0. No aumentada 2. Sensación de Locuacidad 4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de interrumpir, intrusiva 6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir, intrusiva 8. Verborrea ininterrumpible y continua. . . . Ferran. Torres@uab. es 48

Variables de valoración global u Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia global y/o la utilidad global del tratamiento u Integran las variables objetivo y la impresión global del investigador (componente subjetivo) u Se incluyen componentes de riesgo/beneficio u Se puede concluir equivalencia con productos muy diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos) 2007 Ferran. Torres@uab. es 49

CGIC Clinical Global Impression of Change u Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha sido el cambio? 0 1 2 3 2007 No Valorable Mucho mejor Mínimamente mejor 4 5 6 7 Ferran. Torres@uab. es Sin cambios Mínimamente peor Peor Mucho peor 50

Variables ‘surrogate’ u Proporcionan Sustitutas una medida indirecta de un efecto en situaciones donde la medida directa no es posible o no es práctica u Consideraciones: – Pueden no ser un buen predictor de la variable de interés – A veces no producen una medida cuantitativa de beneficio clínico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgo 2007 Ferran. Torres@uab. es 51

Variables ‘surrogate’ Var. surrogate Var. verdadera u Plausibilidad biológica de la relación u Demostración en estudios epidemiológicos del valor pronóstico de la var. ’surrogate’ u Evidencia en ensayos clínicos que los efectos sobre la var. ’surrogate’ se corresponden a efectos sobre la var. verdadera 2007 Ferran. Torres@uab. es 52

Variables ‘surrogate’ Ejemplos 2007 Ferran. Torres@uab. es 53

Tipos de Diseños 2007 Ferran. Torres@uab. es 54

Diseños u Paralelo u Cruzado u Otros 2007 Ferran. Torres@uab. es 55

Diseño paralelo Tratamiento experimental Run-in Tratamiento control 2007 Ferran. Torres@uab. es RESULTADO 56

Paralelo FR: Fármaco de referencia 2007 Ferran. Torres@uab. es 57

Diseño en grupos paralelos u Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicos u Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentales u Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p. e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …) 2007 Ferran. Torres@uab. es 58

Diseño cruzado Tratamiento control Tratamiento experimental Resultado Run-in Resultado Lavado Resultado Tratamiento experimental Tratamiento control 2007 Resultado Ferran. Torres@uab. es 59

Diseño cruzado (“crossover”) u Enfermedad Requisitos crónica estable u Inicio de cada periodo en condiciones similares u Periodo adecuado para demostrar eficacia u Los pacientes deberán estar 2 veces más tiempo en el estudio u “No debe existir efecto periodo” u No debe existir efecto “carryover” 2007 Ferran. Torres@uab. es 60

Diseño cruzado (“crossover”) Algunos ejemplos u Migraña u Epilepsia u Narcolepsia u Glaucoma u Diarrea crónica u Asma u Espondilitis anquilopoyética u Dolor crónico u Dolor de cabeza crónico (p. e. cefalea tensional) u Angina u Insomnio 2007 Contraindicado en: u Enfermedades agudas u Morbi-mortalidad u Profilaxis Ferran. Torres@uab. es 61

Otros Diseños 2007 Ferran. Torres@uab. es 62

Otros Diseños FR: Fármaco de referencia D 1 < D-2 < D-3 < D-4 2007 * Incrementos dosis fijas o forzados en función de la respuesta Ferran. Torres@uab. es 63

Diseño factorial Objetivos u Examinar la interacción entre tratamientos Existe interacción cuando el efecto conjunto de los tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los efectos individuales se sumaran u Establecer las características de la dosis respuesta del uso simultaneo de los tratamientos 2007 Ferran. Torres@uab. es 64

Diseño factorial u Se evaluan 2 o más tratamientos simultaneamente mediante el uso de diferentes combinaciones de los mismos u El más simple (2 x 2) tiene 4 posibles combinaciones 2007 Ferran. Torres@uab. es 65

Diseño factorial 2007 Ferran. Torres@uab. es 66

Definición de las distintas poblaciones de un estudio 2007 Ferran. Torres@uab. es 67

Objetivo: Evaluar la eficacia de un programa para reducir el peso frente a los consejos habituales Diseño: Ensayo Clínico Aleatorio Candidatos: 790 Obesos: 320 Grupo intervención: 161 Grupo control: 159 Petición espontánea: 54 Rechazo: 59 Acaban: 102 2007 Acaban: 105 Ferran. Torres@uab. es 68

Grupo intervención: 161 Grupo control: 159 Petición espontánea: 54 Rechazo: 59 Acaban: 102 2007 Acaban: 105 Ferran. Torres@uab. es 69

Poblaciones Si todos los sujetos randomizados de un ensayo clínico (EC): => 2007 Cumplieran todos los criterios de inclusión Siguieran todos los procedimientos del estudio sin pérdidas de seguimiento Tuvieran todos los datos completos la población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizados Ferran. Torres@uab. es 70

Poblaciones Sin embargo, en muchos EC un número más o menos grande de sujetos que han sido aleatorizados y asignados a un tratamiento presentan: 2007 Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión. Diagnósticos incorrectos. Incorrecta asignación al tratamiento. Uso de medicación(es) concomitante(s) prohibida(s). Insuficiente observancia del tratamiento Ferran. Torres@uab. es 71

Poblaciones 2007 No finalización del estudio, debido a: Pérdida del seguimiento. Acontecimientos adversos. Falta de eficacia del tratamiento. Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos) Reasignación a otro tratamiento Ferran. Torres@uab. es 72

Poblaciones General Perdidas pre-RND Perdidas post-RND Pre. Seleccionada Reclutada Criterios de selección No acuden Randomización Seguida Expuesta a tto. Randomizada No Abandono Evaluada Adhesión al protocolo 2007 Ferran. Torres@uab. es 73

Intención de tratar u Definiciones: – Clásica: u 0) Inclusión de todos pacientes randomizados. – Otras acepciones incluyen además: u 1) Al menos una exposición al tratamiento del estudio. u 2) La variable principal completada. u 3) El cumplimiento de los criterios de definición de la patología en estudio. u 4) Combinaciones de varias. 2007 Ferran. Torres@uab. es 74

Intención de tratar u Objetivo: – Minimizar sesgos de selección de población. – Maximizar la similitud con la práctica general. u Maximiza 2007 la validez externa Ferran. Torres@uab. es 75

Intención de tratar Violaciones prot. : Fracasos ITT: A: 10/100 10% A: 45/90 50% A: 55/100 55% B: 35/100 35% B: 25/75 33% B: 60/100 60% Randomización: A: 100 B: 100 2007 Fin Estudio Ferran. Torres@uab. es 76

Intención de tratar – Exclusiones aceptadas: u. No adhesión a criterios de selección u. No exposición al tratamiento: u. Falta 2007 de datos post-randomización. Ferran. Torres@uab. es 77

u Cirugía Intención de tratar vs tratamiento médico en estenosis carotidea bilateral (Sakett et al. 1985): u Variable principal: TIA, AVC o muerte – Pacientes seguidos evaluables: – Tto. médico: 53/72 = 74% – Tto. quirúrgico: 43/79 = 54% u Reducción de riesgo = 27%, p=0. 02 – Todos pacientes randomizados: – Tto. médico: 54/73 = 74% – Tto. quirúrgico: 58/94 = 62% u Reducción de riesgo = 16%, p=0. 09 2007 Ferran. Torres@uab. es 78

Población por Protocolo (PP) u Subgrupo de sujetos que han cumplido más con las normas especificadas en el protocolo. u Otros nombres: u Adhesión al protocolo. u Casos válidos. u Sujetos evaluables. u Muestra o población de eficacia. 2007 Ferran. Torres@uab. es 79

Población por Protocolo (PP) u Criterios más frecuentes: – Exposición mínima. – Evaluación de variable principal. – Ausencia de violaciones mayores del protocolo, incluyendo los criterios de selección u Las causas deben hacerse constar detalladamente y previamente al desvelamiento del ciego. 2007 Ferran. Torres@uab. es 80

Población por Protocolo (PP) u Maximiza la oportunidad de mostrar eficacia y refleja más fielmente el modelo científico estudiado u El test de hipótesis y la estimación del efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser grande. 2007 Ferran. Torres@uab. es 81

Frecuencias distintas Evaluación final Evaluación 0 A B ABA A A AB A B RN D Pérdidas y Abandonos Tiempos distintos Evaluación 0 Evaluación 2 Evaluación 1 AA AA B B RND 2007 Ferran. Torres@uab. es 82

Papel de poblaciones PP e ITT u La demostración de resultados superponibles entre varias subpoblaciones da consistencia y robustez al estudio. u Estudios confirmatorios: – Es apropiada la realización de ambas aproximaciones (ITT y PP) y la discusión de sus resultados. – Estudiar la sensibilidad de cambios a distintas aproximaciones intermedias. 2007 Ferran. Torres@uab. es 83

Idea general El diseño del estudio debe estar pensado para ver los efectos del fármaco. u Cuanto mejor se realice el estudio (pocas retiradas, pocas desviaciones del protocolo. . . ) más diferencias entre tratamientos encontraremos. u – En los ensayos de superioridad se “prima” el correcto seguimiento del estudio. – En los ensayos de equivalencia o no-inferioridad se “priman” las desviaciones del protocolo. 2007 Ferran. Torres@uab. es 84

Missing data El método de imputación de los missing data se debe definir en el protocolo del estudio Métodos de imputación (algunos ejemplo frecuentes) Métodos de derivación de valores: - Last Observation Carried Forward (LOCF) - Basal Obervation Carried Forward (BOCF) Métodos de estimación de valores: - Media de la serie - Mediana de la serie - Tendencia lineal - Imputación mútiple 2007 Ferran. Torres@uab. es 85

Papel de poblaciones PP e ITT u En general: – Estudios de superioridad: u ITT: tiende a evitar sobrestimación de eficacia debido a la no exclusión de no respondedores. – Estudios de equivalencia o no inferioridad: u La aproximación de análisis de todos los pacientes randomizados no es conservadora. 2007 Ferran. Torres@uab. es 86

Población de Seguridad Definición Todos los sujetos randomizados que hayan tomado como mínimo una dosis de medicación del estudio 2007 Ferran. Torres@uab. es 87

2007 Ferran. Torres@uab. es 88