Antibiothrapie chez le veau Aude FERRAN Antibiothrapie chez

Antibiothérapie chez le veau Aude FERRAN

Antibiothérapie chez le veau • Infections pulmonaires • Infections du tube digestif • Autres infections : omphalite, septicémie, arthrite

Pathologies infectieuses chez le veau: prévalences • • • Diarrhées Respiratoires Omphalites Arthrites Septicémie +++ ++ ++ +

Antibiothérapie des maladies respiratoires des bovins

Les maladies respiratoires des bovins • Importance – 75 -80% des maladies à l’engraissement – 20 % des bovins à l’engraissement reçoivent un traitement curatif pour bronchopneumonie infectieuse (BPI) – Séquelles irréversibles en terme de croissance

Plan • Maladies respiratoires chez les bovins – Agents étiologiques – Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de traitement • Antibiothérapie – – – Accès à la biophase Spectre Durée de traitement : courte ou longue? Voies d’administration Modalités de traitements • Métaphylaxie vs curatif • Traitements adjuvants

Plan • Maladies respiratoires chez les bovins – Agents étiologiques – Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de traitement • Antibiothérapie – – Accès à la biophase Durée : courte ou longue? Voies d’administration Modalités de traitements • Métaphylaxie vs curatif • Traitements adjuvants

Agents étiologiques des Broncho-pneumonies • Mycoplasmes • Mannheimia haemolytica • Pasteurella multocida • Histophilus somni • Pasteurellaceae Gram - Arcanobacterium pyogenes (Trueperella) Commensales

Agents étiologiques des Broncho-pneumonies • Les bovins sains sont porteurs de Pasteurellaceae ce qui interdit une prophylaxie sanitaire. • La pathologie se déclenche souvent dans des conditions favorisant l’expansion de la flore résidente (infection secondaire à des viroses, mycoplasmes, stress, etc. )

Agents étiologiques des Broncho-pneumonies ELEMENT DECLENCHEUR : Infections virales, stress et/ou environnement non optimal • Prolifération des bactéries dans le nasopharynx • Passage aux poumons • Adhérence, colonisation et replication dans le poumon • • Pleuro/broncho-pneumonie

Physiopathologie Pasteurellaceae LPS Macrophages et neutrophiles TNFα, IL 1, PGE 2, leucotriènes, . . inflammation hyperthermie, anorexie, apathie lésions pulmonaires obstruction bronchoalvéolaire

Physiopathologie M. haemolytica - le lipopolysaccharide (LPS) et – la leucotoxine (Lkt. A) induisent le recrutement, l’activation et la nécrose des polynucléaires neutrophiles fortement impliqués dans la pathogénie des broncho-pneumonies bovines à Mannheimia.

Physiopathologie • Particularités anatomiques des BV – faible surface d'échange gazeux par rapport aux besoins en O 2 – faible nombre de capillaires par unité de surface alvéolaire – très forte compartimentalisation du poumon Infection libération de leucotriènes bronchoconstriction dyspnée Eviter de manipuler des animaux à BPI

Physiopathologie Lobule débit sanguin normal Hypoxie (pas de ventilation collatérale) vasoconstriction hypoxique (débit sanguin réduit dans la zone hypoventilée) zones correctement oxygénées zone obstruée débit sanguin normal Difficulté ou impossibilité d'accès de l’antibiotique aux zones infectées

Physiopathologie • Nécessité d’une intervention précoce: Métaphylaxie recommandée pour éviter les zones d’atélectasie, d’anoxie, de dépôt fibrineux, … (= tous les facteurs s’opposant à la diffusion des antibiotiques à leur biophase)

Nécessité de l’antibiothérapie pour les pathologies infectieuses pulmonaires • Situation différente de la médecine humaine • Incontournable chez les bovins • Risques d’infections délocalisées (ex : arthrite)

Plan • Maladies respiratoires chez les bovins – Agents étiologiques – Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de traitement • Antibiothérapie – – – Accès à la biophase Spectre d’activité Durée : courte ou longue? Voies d’administration Modalités de traitements • Métaphylaxie vs curatif • Traitements adjuvants

Localisation des germes et biophases Les Pasteurelles sont des germes extracellulaires présents dans – Mucus bronchique – Épithélium des alvéoles pulmonaires Elles peuvent aussi être phagocytées dans macrophages/neutrophiles

germe Mucus bronchique Lésion pulmonaire Milieu interstitiel Polynucléaire neutrophile Localisations ectopiques (ex. : articulations)

Antibiotique et biophase Gamithromycine: PK Exemple

Oniris 2013 -22

Antibiotique et biophase • Intérêt des concentrations pulmonaires totales en antibiotiques ? (= dosage de l’ATB dans du broyat de poumons) • Les pathogènes pulmonaires des bovins sont tous extracellulaires et les concentrations totales pulmonaires n’ont pas de signification thérapeutique car elles reflètent une accumulation de l’antibiotique dans les organelles intracellulaires (notamment le phagolysosome)

Antibiotique et biophase – Ne s’intéresser qu’aux concentrations plasmatiques (ou concentrations extracellulaires obtenues par microdialyse ou Epithelial Lining Fluid) remarque Utilisation des concentrations pulmonaires dans des publicités (et même articles dans des revues scientifiques) pour expliquer l’efficacité des antibiotiques malgré de faibles concentrations plasmatiques (notamment des macrolides) Les macrolides ont très certainement un effet bénéfique autre que l’activité antibactérienne sur les infections pulmonaires Anti-inflammatoire? Immunomodulateur ?

Plan • Maladies respiratoires chez les bovins – Agents étiologiques – Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de traitement • Antibiothérapie – – – Accès à la biophase Spectre d’activité Durée : courte ou longue? Voies d’administration Modalités de traitements • Métaphylaxie vs curatif • Traitements adjuvants

Les antibiotiques utilisés en pathologie respiratoire • Amoxicilline (a clavulanique) • Benzylpénicilline – dihydrostreptomycine • Florfenicol • Tilmicosine • Tildipirosine • Tylosine • Gamithromycine • Tulathromycine • Oxytétracycline

Les antibiotiques utilisés en pathologie respiratoire ANTIBIOTIQUES CRITIQUES • Ceftiofur • Cefquinome • Danofloxacine • Enrofloxacine • Marbofloxacine

Les antibiotiques utilisés en pathologie respiratoire • Amoxicilline (a clav) • Benzylpénicilline – dihydrostreptomycine 42 j 64 j • Florfenicol 30 -44 j • Tilmicosine • Tildipirosine • Tylosine 70 j 47 j 28 j • Gamithromycine • Tulathromycine 64 j 22 j • Oxytétracycline 21 -26 j

Les antibiotiques utilisés en pathologie respiratoire ANTIBIOTIQUES CRITIQUES • Ceftiofur • Cefquinome 6 j 13 j (LA) • Danofloxacine • Enrofloxacine • Marbofloxacine 8 j 5 -12 j 3 -6 j

Les antibiotiques utilisés en pathologie respiratoire Grand choix d’antibiotiques !!! ATTENTION aux mycoplasmes qui ont une sensibilité poins importante que les Pasteurelles

Les antibiotiques utilisés en pathologie respiratoire • Rapport Anses Résapath (Nov 2016) – P. multocida: plus de 80 % (90% -95 %) de souches sensibles quelque soit l’ATB sauf streptomycine

Les antibiotiques utilisés en pathologie respiratoire • Rapport Anses Résapath : (Nov 2016) – M. heamolytica : plus de 80 % (90%) de souches sensibles quelque soit l’ATB sauf doxycycline et streptomycine

Les antibiotiques utilisés en pathologie respiratoire • Mycoplasma (Absence de paroi) Sensible au florfénicol (et aux fluoroquinolones) Sensibilité variable aux macrolides (apparition progressive de résistances)

Antibiothérapies courte ou longue? • Antibiothérapie courte ( «One shot» ) – Injection unique d’une forte dose d'un antibiotique type concentration-dépendant (quinolone) éliminé assez rapidement Objectif : Minimiser les risques de développement de résistances notamment sur les flores digestives Limites : Concept uniquement proposé avec les FQ qui sont des antibiotiques critiques….

Antibiothérapies courte ou longue? • Antibiothérapie longue (ex : macrolides) • Formes L. A. ou substances à longue demi-vie • Tulathromycine • Gamithromycine • Tildipirosine Objectif : obtenir un effet préventif (couverture) allant au-delà de l’effet curatif

Remarque FQ Une injection unique concentrations = courte action pour FQ = longue action pour macrolides !!! macrolides Temps

Plan • Maladies respiratoires chez les bovins – Agents étiologiques – Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de traitement • Antibiothérapie – – Accès à la biophase Durée : courte ou longue? Voies d’administration Modalités de traitements • Métaphylaxie vs curatif • Traitements adjuvants

Voies d’administration • Voie intraveineuse • Biodisponibilité = 100% – Avantages • Pour les antibiotiques concentration-dépendants – pic de concentration plasmatique élevé • Effet de premier passage pulmonaire (équivalent à une administration locale si IV dans la jugulaire)

Voies d’administration • Voie intraveineuse (suite) – Inconvénients : • Technique • Pour les antibiotiques temps-dépendant : si l’élimination rapide du PA est rapide, les concentrations plasmatiques diminueront rapidement

Voies d’administration • Voie intramusculaire – Vitesse d’absorption en fonction de la galénique – rapide ou – prolongée : formulation longue action (LA) • Influence du site d'administration – encolure et épaules > masse glutéale et cuisse

Biodisponibilité: influence de la formulation exemple 10 µg / ml amoxicilline sodique (7 mg / kg) 8 amoxicilline suspension aqueuse (14 mg / kg) 6 4 amoxicilline suspension aqueuse (7 mg / kg) 2 0. 5 3 6 Temps (h) 12

Biodisponibilité: influence de la formulation exemple Cinétique de l'oxytetracycline (20 mg/kg) formulation Oxytetracycline (µg / ml) 6 standard ( ) vs LA ( ) 4 2 0 0 24 72 48 Temps (heures) 96 120

Voies d’administration • Voie intramusculaire (suite) – Inconvénients : tolérance locale • Pertes économiques importantes – Fonction de l'antibiotique » bien toléré : pénicilline » mal tolérés : macrolides, tétracyclines, TMP-sulfa – Fonction de la formulation » problèmes des formulations à longue action – Fonction du site d'administration

Voies d’administration • Voie sous-cutanée – Biodisponibilité • généralement un peu plus faible que par voie IM • absorption plus lente que par la voie IM

Voies d’administration • Voie sous-cutanée (suite) – Avantages • bien adaptée aux antibiotiques temps-dépendants • moins de lésions musculaires (même si variable) • possibilité d'injecter de plus grands volumes – Inconvénients • mal adaptée aux antibiotiques concentration-dépendants

Biodisponibilité de l’oxytetracycline : IM vs SC exemple 10 Concentration (µg / ml) SC encolure IM épaule IM croupe 1 0 24 48 72 96 Time (hours)

Voies d’administration • Voie orale Traitement collectif facile chez le pré-ruminant Veaux ruminants – Destruction par la flore ruminale – Délai d’absorption

Plan • Maladies respiratoires chez les bovins – Agents étiologiques – Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de traitement • Antibiothérapie – – Accès à la biophase Durée : courte ou longue? Voies d’administration Modalités de traitements • Métaphylaxie vs curatif • Traitements adjuvants

Modalités d’usage des antibiotiques chez le veau • Additifs (promoteurs de croissance ) : interdits dans l’UE • Prophylaxie: traitement d’animaux lorsqu’un facteur de risque est présent Non recommandée • Métaphylaxie: traitement d’animaux lorsqu’un certain pourcentage des animaux présentent des signes d’infections Option à considérer • Curatif

Métaphylaxie Critères de déclenchement: Pourcentage critique d’animaux atteints (ex: 10% sur 48 -72 h) –température rectale (39. 5 -40°C) –baisse de l’appétit (dysorexie, anorexie)

Métaphylaxie Avantages – Meilleure efficacité • Diminue la durée des traitements • Diminue la quantité d’antibiotique à l’échelon individuel – Rentable (protection du poumon) – Moins de risque d’antibiorésistance ? • Durée de traitement courte • Meilleure efficacité des traitements donc moins de 2ème intention • Meilleure observance si voie orale

Métaphylaxie Inconvénients Antibiotiques administrés inutilement à des animaux qui n’auraient jamais été malades

Traitements curatifs • Première intention – Antibiothérapie empirique (probabiliste) – Pas de règle validée quant au choix de la substance d’antibiotique – Doit être la plus précoce possible • Seconde intention – Échecs fréquents

Essais cliniques et BPI • Très nombreux essais • Souvent mal conduits • Publications dans des congrès • Toujours positifs • Difficile de montrer la supériorité des nouveaux antibiotique sur de simples critères cliniques

Plan • Maladies respiratoires chez les bovins – Agents étiologiques – Syndrome inflammatoire et conséquences en termes de traitement • Antibiothérapie – – Accès à la biophase Durée : courte ou longue? Voies d’administration Modalités de traitements • Métaphylaxie vs curatif • Traitements adjuvants

Thérapeutiques adjuvantes • Anti-inflammatoires – Objectif : • Éviter la formation de zones d'hypoxie, de fibrose, etc. – Essais cliniques: • Dexaméthasone (risques de rechutes) • AINS (amélioration si traitement précoce) Rem: certains macrolides sont anti-inflammatoires

Action d’un AINS sur le poumons de bovins soumis à une infection expérimentale l’injection de carprofène (1, 4 mg/kg IV) immédiatement après l’apparition des premiers signes cliniques de BPM permet d’améliorer l’état clinique des veaux et de réduire l’étendue des lésions pulmonaires. Wallmacq et al Rev med vet 2007 8 -9 pp 418 -424

Possibilités de prévention… • Densité animale et prévalence des maladies respiratoires selon le nombre de veaux par case Surface par veaux (m 2) 3. 0 2. 5 2. 1 Volume par veaux (m 3) 7. 0 5. 8 5. 0 • Vaccination