Ensayos clnicos Zulma Vanessa Rueda MD Ph D

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Ensayos clínicos Zulma Vanessa Rueda, MD, Ph. D

Ensayos clínicos Zulma Vanessa Rueda, MD, Ph. D

Fases ensayos clínicos Stanley K. Design of randomized controlled trials. Circulation 2007; 115: 1164

Fases ensayos clínicos Stanley K. Design of randomized controlled trials. Circulation 2007; 115: 1164 -1169 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 2

“Equipose” o equilibrio • Es un concepto ético en el diseño y conducción de

“Equipose” o equilibrio • Es un concepto ético en el diseño y conducción de los EC • Solo se pueden realizar EC en áreas de incertidumbre y pueden continuar solo hasta cuando exista incertidumbre • Se requiere una revisión sistemática de la literatura durante el desarrollo del protocolo Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 3

Problemas con el concepto de equipose • Pueden haber diferencias de opinión en cuanto

Problemas con el concepto de equipose • Pueden haber diferencias de opinión en cuanto al nivel de evidencia asociada con “incertidumbre”, ejemplo: existen ECA con resultados concluyente vs el juicio clínico • No está claro si la terapia estándar es un concepto individual, local, nacional o internacional Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 4

Placebo • Ventajas: – Incrementa la eficiencia del EC debido a que la significación

Placebo • Ventajas: – Incrementa la eficiencia del EC debido a que la significación estadística se puede alcanzar con el menor número de participantes – Los resultados de un ECC con placebo usualmente son inequívocos, con evidencia clara de si una droga experimental es eficaz o no Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 5

Placebo • Pero… – Cuando existe un tratamiento estándar no es ético someter a

Placebo • Pero… – Cuando existe un tratamiento estándar no es ético someter a los pacientes a un experimento en el cual uno de los brazos es el placebo Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 6

Diseños más comunes de los EC fase III • Existe una progresión general de

Diseños más comunes de los EC fase III • Existe una progresión general de los EC fase III con respecto a la enfermedad específica • El diseño apropiado está dictado por la madurez del conocimiento terapéutico en relación con la enfermedad y aspectos de diseño está asociado con equipose Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 7

Stanley K. Design of randomized controlled trials. Circulation 2007; 115: 1164 -1169 Diseños de

Stanley K. Design of randomized controlled trials. Circulation 2007; 115: 1164 -1169 Diseños de los Fase III Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 8

Aleatorización • “lanzar una moneda” para decidir la asignación de un paciente a un

Aleatorización • “lanzar una moneda” para decidir la asignación de un paciente a un grupo de estudio • El elemento crítico es que no se pueda predecir la siguiente asignación Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 9

Cuál es el propósito de la aleatorización? • Prevenir cualquier sesgo (consiente o inconsciente)

Cuál es el propósito de la aleatorización? • Prevenir cualquier sesgo (consiente o inconsciente) potencial por parte de los investigadores de influenciar la asignación de participantes a diferentes grupos de tratamiento • La aleatorización frecuentemente incrementa la comparabilidad de los diferentes grupos de tratamiento, sin embargo, asegurar la comparabilidad de los grupos no es el propósito principal de la aleatorización Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 10

Cuál es el propósito de la aleatorización? • Cualquier medida que contribuya a la

Cuál es el propósito de la aleatorización? • Cualquier medida que contribuya a la comparación, tanto a las variables que se conocen como aquellas que no se conocen Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 11

Tabla de números aleatorios Número par a tratamiento A, número impar a tratamiento B

Tabla de números aleatorios Número par a tratamiento A, número impar a tratamiento B Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 12

Asignación adecuada • Ni el investigador ni el personal del estudio deben conocer la

Asignación adecuada • Ni el investigador ni el personal del estudio deben conocer la asignación antes del inicio del tratamiento • Las asignaciones futura no deben ser predecibles con base en las asignaciones previas • El orden de asignación debe ser reproducible • Se deben documentar los métodos de generación y administración de la asignación • El proceso debe tener propiedades matemáticas conocidas Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 13

Enmascaramiento - cegamiento • Finalidad: disminuir los sesgos de recolección y análisis de los

Enmascaramiento - cegamiento • Finalidad: disminuir los sesgos de recolección y análisis de los datos • Abierto: el participante e investigador conocen la intervención que está recibiendo • Ciego simple: el paciente está ciego a la intervención Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 14

Enmascaramiento - cegamiento • Doble ciego: el participante y el observador/investigador responsable del seguimiento,

Enmascaramiento - cegamiento • Doble ciego: el participante y el observador/investigador responsable del seguimiento, recolectar los datos y evaluar los desenlaces están ciegos • Triple ciego: el paciente, el observador y el investigador que analiza los datos (comité de monitoreo de respuesta a las variables) están ciegos Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 15

Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 16

Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 16

Aleatorización estratificada • Alguna veces existen dudas sobre la comparabilidad de los grupos en

Aleatorización estratificada • Alguna veces existen dudas sobre la comparabilidad de los grupos en términos de una o varias características que pueden influenciar el pronóstico o respuesta a la terapia en los grupos de estudio • Primero se estratifica por la variable que se considere importante, y luego se hace la asignación aleatoria a los grupos de tratamiento dentro de cada estrato Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 17

Aleatorización estratificada Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y

Aleatorización estratificada Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 18

Aleatorización cruzada o crossover planeada Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en

Aleatorización cruzada o crossover planeada Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 19

Aleatorización cruzada o crossover planeada Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en

Aleatorización cruzada o crossover planeada Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 20

Crossover no planeado Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos

Crossover no planeado Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 21

Diseño factorial • Cuando dos drogas serán evaluadas, los desenlaces anticipados de los medicamentos

Diseño factorial • Cuando dos drogas serán evaluadas, los desenlaces anticipados de los medicamentos son diferentes, y sus mecanismos de acción y efectos son completamente independientes Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 22

Diseño factorial Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y

Diseño factorial Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 23

Diseño factorial Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y

Diseño factorial Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 24

Diseño factorial Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y

Diseño factorial Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 25

Asignación por grupos • Se emplea cuando hay alta probabilidad de que los sujetos

Asignación por grupos • Se emplea cuando hay alta probabilidad de que los sujetos asignados a un tratamiento puedan recibir también la intervención del otro grupo (contaminación) • La asignación de toda la población al mismo grupo reduce esta posibilidad • Implica aumentar el tamaño de la muestra Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 26

Consort 2010 statement: extensión to cluster randomised trials. BMJ 2012; 345: e 5661 Facultad

Consort 2010 statement: extensión to cluster randomised trials. BMJ 2012; 345: e 5661 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 27

EC de descontinuación • Se parte de un grupo de individuos que ya estén

EC de descontinuación • Se parte de un grupo de individuos que ya estén recibiendo la intervención cuya efectividad se desea evaluar • En aquellos que tienen una respuesta favorable se inicia el estudio mediante aleatorización a una de dos opciones (continuar el tratamiento o recibir control/placebo) Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 28

Experimento clínico individual N=1 • Se asigna solamente a un sujeto a recibir, secuencialmente

Experimento clínico individual N=1 • Se asigna solamente a un sujeto a recibir, secuencialmente y de manera aleatoria, una serie de tratamientos • La evaluación de las variables dependientes permite establecer la eficacia de las intervenciones y determinar si alguna es superior • Puede ser muy útil para determinar la terapia más efectiva para un caso individual Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 29

Experimento clínico individual (N=1) • Solo puede hacerse en condiciones crónicas y en las

Experimento clínico individual (N=1) • Solo puede hacerse en condiciones crónicas y en las que no haya modificación de la enfermedad • Debe dejarse un período suficiente de “lavado” • Debe garantizarse que la condición del sujeto es igual al comienzo de cada uno de los períodos de intervención, que se asignan de manera aleatoria Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 30

Análisis secuencial • Modalidad de evaluación de resultados • No tiene tamaño de muestra

Análisis secuencial • Modalidad de evaluación de resultados • No tiene tamaño de muestra fijo, por lo que se puede llegar a obtener un resultado estadísticamente significativo con el menor número posible de sujetos necesarios para encontrar una diferencia previamente establecida Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 31

Análisis secuencial • Los sujetos ingresan al estudio en parejas y cada uno es

Análisis secuencial • Los sujetos ingresan al estudio en parejas y cada uno es asignado a recibir una de las dos intervenciones • Se evalúa si: – Los dos presentan un desenlace exitoso – Los dos fracasan – El experimental tiene éxito y el control no – El control es exitoso pero el experimental no Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 32

Análisis secuencial • Los resultados no empatados se van acumulando hasta que una de

Análisis secuencial • Los resultados no empatados se van acumulando hasta que una de las dos opciones es más frecuente que la otra, y alcanza una cifra previamente establecida con criterio estadístico para mostrar significación • En ese momento se termina el estudio Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 33

Análisis secuencial • Principales limitaciones: solo se pueden evaluar dos tratamientos, desenlace dicotómico, el

Análisis secuencial • Principales limitaciones: solo se pueden evaluar dos tratamientos, desenlace dicotómico, el desenlace se debe poder determinar muy pronto después de iniciada la intervención Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 34

EC cabeza-cabeza (head-to-head) • También denominados control activo o comparativo • Se refiere a

EC cabeza-cabeza (head-to-head) • También denominados control activo o comparativo • Se refiere a todos los EC en el cual el brazo control tiene un medicamento activo, el cual será el tratamiento estándar • Basado en la hipótesis científica, los EC se pueden clasificar en superioridad, equivalencia o no inferioridad Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 35

EC de superioridad • El objetivo es mostrar que un tratamiento nuevo es mejor

EC de superioridad • El objetivo es mostrar que un tratamiento nuevo es mejor que la terapia estándar • Hipótesis nula= la diferencia entre los dos grupos es cero (cuantitativa) o uno (cualitativa) o negativa (favoreciendo al tratamiento estándar) • Hipótesis alterna= La droga nueva es mejor Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 36

EC de superioridad • La diferencia deseada en el efecto del tratamiento debe tomarse

EC de superioridad • La diferencia deseada en el efecto del tratamiento debe tomarse basada en: clinical grounds, características propias de la enfermedad, la eficacia conocida del tratamiento control, lo que razonablemente se espera del nuevo tratamiento • El razonamiento de la hipótesis de una cola es que los investigadores no están interesados en resultados que muestren que la droga nueva es igual o inferior al estándar Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 37

EC de superioridad • Los EC de superioridad casi nunca se ven en EC

EC de superioridad • Los EC de superioridad casi nunca se ven en EC controles activos por el alto riesgo de falla intrínseca a su diseño y al tamaño de muestra requerida, el cual puede que casi nunca se alcance bajo ciertas condiciones Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 38

EC de equivalencia • El objetivo es evaluar si los efectos de dos drogas

EC de equivalencia • El objetivo es evaluar si los efectos de dos drogas son los mismos según unos límites preespecificados • Como es casi imposible probar que dos tratamientos tienen un efecto exactamente equivalente, se deben determinar “intervalos de equivalencia clínica” Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 39

EC de equivalencia • Hipótesis nula= la diferencia entre los tratamientos cae por fuera

EC de equivalencia • Hipótesis nula= la diferencia entre los tratamientos cae por fuera del intervalo • Hipótesis alternativa= la diferencia cae dentro de los intervalos de equivalencia que definió el investigador Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 40

EC equivalencia • Los EC de equivalencia están basados en pruebas de dos colas,

EC equivalencia • Los EC de equivalencia están basados en pruebas de dos colas, lo cual incrementa el tamaño de la muestra y el costo del estudio • Los márgenes de equivalencia frecuentemente son muy grandes para ser clínicamente importantes y una afirmación de equivalencia puede ser engañosa si el EC no se ha conducido con estándares altos Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 41

EC equivalencia • Idealmente los RR de la nueva intervención comparado con el control

EC equivalencia • Idealmente los RR de la nueva intervención comparado con el control debe estar cercano al uno (~20 -40%) Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 42

EC no inferioridad • El objetivo es evaluar si el efecto de un nuevo

EC no inferioridad • El objetivo es evaluar si el efecto de un nuevo tratamiento no es peor que el de un control activo por un margen que está pre-especificado • Se debe determinar un margen de no inferioridad • Hipótesis nula= la nueva droga es peor que el tratamiento estándar por al menos una cantidad • Hipótesis alterna= la superioridad del tratamiento estándar no excede este intervalo (una cola) Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 43

EC no inferioridad • Sus resultados se miran con precaución • Se llevan a

EC no inferioridad • Sus resultados se miran con precaución • Se llevan a cabo cuando no es ético hace un EC controlado con placebo, y el tratamiento bajo evaluación no se espera que sea mejor el tratamiento estándar en términos de eficacia pero se supone que es mejor con respecto a otros desenlaces secundarios, seguridad, costos, adherencia o conveniencia Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 44

Supuestos de EC de no inferioridad • El control activo que se selecciona debe

Supuestos de EC de no inferioridad • El control activo que se selecciona debe ser uno que esté establecido como tratamiento estándar o de referencia, y no inferior a otro tratamiento conocido • Se debe usar con las dosis y formulación que se probó que es efectivo Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 45

Supuestos de EC de no inferioridad • Los estudios que han demostrado beneficio del

Supuestos de EC de no inferioridad • Los estudios que han demostrado beneficio del control contra el placebo o sin tratamiento deben ser suficientemente recientes, de forma tal que se evidencie que no se han observado avances médicos u otros cambios que hayan ocurrido, y que se hayan realizado en poblaciones similares a aquellos planeados para el nuevo EC Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 46

Supuestos de EC de no inferioridad • La evidencia que demostró los beneficios del

Supuestos de EC de no inferioridad • La evidencia que demostró los beneficios del control debe estar disponible, así que la tasa de eventos del grupo control puede ser estimada • La variable respuesta empleada en el nuevo ensayo debe ser sensible a los efectos postulados del control y la intervención • El EC propuesto debe ser capaz de demostrar “análisis de sensibilidad”, o la capacidad de mostrar una diferencia si realmente existe Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 47

Para tener en cuenta • En EC de superioridad, la calidad, el tamaño y

Para tener en cuenta • En EC de superioridad, la calidad, el tamaño y el poder del nuevo EC, y qué tan adecuado se está llevando a cabo el EC, incluyendo la adherencia al tratamiento asignado, son aspectos cruciales • Un pequeño tamaño de muestra o pobre adherencia al protocolo conlleva a un bajo poder y por lo tanto, a falta de significación estadística que no implica “equivalencia” Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 48

Tratamiento AR Favalli EG, Bugatti S, Biggioggero M, Caporali R. Treatment comparison in rheumatoid

Tratamiento AR Favalli EG, Bugatti S, Biggioggero M, Caporali R. Treatment comparison in rheumatoid arthritis: headto-head trials and innovative study designs. Bio. Med Research International 2014, Article ID 831603, 117 http: //dx. doi. org/10. 1155/2014/831603 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 49

Pregunta de investigación • Primaria: – Cuidadosamente seleccionada, claramente definida, y formulada previo al

Pregunta de investigación • Primaria: – Cuidadosamente seleccionada, claramente definida, y formulada previo al inicio del estudio – El tamaño de la muestra se basa en esta pregunta primaria – Debe estar formulada en términos de hipótesis – El desenlace debe ser un evento clínico benéfico (mejorar supervivencia, reducir síntomas, modificar una característica, etc) Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 50

Pregunta de investigación • Secundaria: – Desenlace diferente al de la pregunta primaria –

Pregunta de investigación • Secundaria: – Desenlace diferente al de la pregunta primaria – Está relacionada con hipótesis de subgrupos • Se debe especificar antes de iniciar la recolección de datos • Basadas en expectativas razonables • Limitada en número • La falta de diferencias no se debe interpretar como que no existen • Utilidad: examinar consistencia de los resultados a través de subgrupos predefinidos Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 51

Desenlaces Primario Secundarios/Surrogados Compuestos Categóricos= se comparan proporciones entre los grupos • cuantitativos= se

Desenlaces Primario Secundarios/Surrogados Compuestos Categóricos= se comparan proporciones entre los grupos • cuantitativos= se comparan promedios entre los grupos • Tiempo al evento= se compara el tiempo hasta que ocurra la falla o el desenlace • • Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 52

Tamaño de muestra • Cuando en realidad los tratamientos no difieren: – El investigador

Tamaño de muestra • Cuando en realidad los tratamientos no difieren: – El investigador puede concluir correctamente que no hay diferencias – Error cuando se concluye que hay diferencias • Cuando en realidad los tratamientos difieren: – El investigador puede concluir correctamente que no hay diferencias – Error cuando se concluye que hay diferencias Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 53

Posibles desenlaces Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y

Posibles desenlaces Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 54

Definiciones de α, β y poder Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura

Definiciones de α, β y poder Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 55

Hipótesis • Hipótesis de dos colas: – Nula: no hay diferencia entre los grupos

Hipótesis • Hipótesis de dos colas: – Nula: no hay diferencia entre los grupos – Alterna: hay diferencia entre los grupos pero no se sabe si es mejor o peor • Hipótesis de una cola: – Nula: no hay diferencia entre los grupos – Alterna: el tratamiento A es mejor que B, o el tratamiento A disminuye el número de muertes o infecciones comparado con B Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 56

Tamaño de muestra y poder estadístico • El investigador debe establecer ciertos elementos clínicos:

Tamaño de muestra y poder estadístico • El investigador debe establecer ciertos elementos clínicos: – Frecuencia esperada del desenlace en el grupo control – Diferencia entre la frecuencia basal y la esperada en el grupo experimental que se considere clínicamente importante – Nivel de significación estadística (α) – Valor del poder deseado (1 -β) – Si la prueba estadística es de una o dos colas Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 57

Nivel de significación • La probabilidad de tener un error tipo I • La

Nivel de significación • La probabilidad de tener un error tipo I • La probabilidad de observar diferencias tan grandes como, o mayores que la diferencia actual observada dado que la Ho es cierta, se denomina valor p • Escoger un valor p es un nivel arbitrario • A mayor nivel de significación se requiere un incremento en el tamaño de la muestra estimada • Intervalo de confianza= 1 -α Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 58

El valor β • Es dependiente del valor específico de la diferencia esperada, la

El valor β • Es dependiente del valor específico de la diferencia esperada, la diferencia verdadera pero desconocida en las tasas de ocurrencia del evento entre los grupos, el tamaño de la muestra y el nivel de significación • La probabilidad de rechazar correctamente la Ho se denomina poder • El poder cuantifica la habilidad del estudio de encontrar las diferencias verdaderas Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 59

El poder • En la medida en que se incrementan las diferencias, el poder

El poder • En la medida en que se incrementan las diferencias, el poder para detectar diferencias se incrementa • Usualmente los investigadores escogen 80, 90 o 95%, y quiere decir la oportunidad o chance de encontrar una diferencia estadísticamente significativa entre las tasas de los desenlaces, dado que la diferencia exista Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 60

Tamaño de muestra • El nivel de significación debe ser bajo y el poder

Tamaño de muestra • El nivel de significación debe ser bajo y el poder alto • Lo que varía en el tamaño de muestra es el tamaño de la diferencia que se espera, y el total del tamaño de la muestra • 2 N (N por brazo) es una función de α, 1 -β, el tamaño de la diferencia esperada • A menor diferencia esperada, o nivel α más bajo, o poder más alto, mayor es el tamaño de muestra Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 61

Monitoreo del estudio • La seguridad de los pacientes es uno de los parámetros

Monitoreo del estudio • La seguridad de los pacientes es uno de los parámetros más importantes en los EC • Dos mecanismos de monitoreo: – Monitoreo de cada reporte de evento adverso cuando este ocurre, y evaluado por un clínico calificado, frecuentemente del equipo de investigación, y se define si se el evento se esperaba o se requiere investigación adicional o una modificación del protocolo de tratamiento planeado Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 62

Monitoreo del estudio • La seguridad de los pacientes es uno de los parámetros

Monitoreo del estudio • La seguridad de los pacientes es uno de los parámetros más importantes en los EC • Dos mecanismos de monitoreo: – Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB). Es independiente del comité establecido para realizar seguimiento a intervalos regulares de un EC, con relación a captación, seguridad de los datos, calidad de los datos, y la eficacia crítica de los desenlaces, así como la validez y el mérito científico del EC Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 63

Validez externa e interna Gordis L. Epidemiology 5 th. ed. Elseiver; 2014 Facultad de

Validez externa e interna Gordis L. Epidemiology 5 th. ed. Elseiver; 2014 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 64

Finalidad de los EC • Encontrar la diferencia entre la frecuencia de la enfermedad

Finalidad de los EC • Encontrar la diferencia entre la frecuencia de la enfermedad en el grupo de estudio y control con el fin de mostrar: – Si la medida preventiva es efectiva o no – Si el medicamento es eficaz o no – Si el factor de riesgo manipulado aumenta o no la frecuencia del efecto en los grupos

Plan de análisis del estudio experimental Grupo experimental Participantes Grupo de estudio Personas que

Plan de análisis del estudio experimental Grupo experimental Participantes Grupo de estudio Personas que cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Grupo control Personas que cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido

Principio de intención de tratar (intention to treat) Cada individuo permanecerá en el grupo

Principio de intención de tratar (intention to treat) Cada individuo permanecerá en el grupo inicial al que fue asignado, independientemente del tratamiento que pudiera haber recibido posteriormente o que no hubiera cooperado con la condición de que se conozca el desenlace final Grupo experimental Participantes Grupo de estudio Personas que cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Grupo control Personas que cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido

Alternativa Grupo experimental Participantes Grupo de estudio Personas que cooperan Resultado conocido Resultado desconocido

Alternativa Grupo experimental Participantes Grupo de estudio Personas que cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Grupo control Personas que cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Problema: los cooperadores pueden ser o no comparables con las variables que determinan el resultado

Consideraciones adicionales con respecto al análisis • Considerar la proporción de participantes que dejen

Consideraciones adicionales con respecto al análisis • Considerar la proporción de participantes que dejen de configurar los grupos experimental y control. • ¿Hasta dónde los finalistas del estudio son similares a los participantes que iniciaron dicho estudio? • Ojo con las pérdidas del estudio

Consideraciones adicionales con respecto al análisis • Es imperioso saber si un determinado resultado

Consideraciones adicionales con respecto al análisis • Es imperioso saber si un determinado resultado refleja realmente la acción preventiva de la medida o del programa que se está realizando o evaluando. – No es fácil interpretar una diferencia de tasas o riesgos entre dos grupos cuando uno de ellos recibe una intervención de tamización y el otro no. Citología en el cáncer de cuello uterino: no afecta su incidencia por tanto debería compararse comparando las tasas de mortalidad y no morbilidad.

Análisis de los riesgos en el estudio de intervención • Hipótesis de causalidad: la

Análisis de los riesgos en el estudio de intervención • Hipótesis de causalidad: la intervención puede ser la causa del desenlace. R 1 > R 2 • Hipótesis de prevención: el factor protector (ej: vacuna) tendría un desenlace de la enfermedad mucho menor. R 1 < R 2 • Hipótesis de curación: El grupo experimental recibe un tratamiento que causa remisión o curación. R 1 > R 2 o R 1 < R 2

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Mortalidad en el grupo experimental: 90 casos/1000 habitantes •

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Mortalidad en el grupo experimental: 90 casos/1000 habitantes • Mortalidad en el grupo control: 30 casos/1000 habitantes • Diferencia de riesgo, o riesgo atribuible (RA), o reducción del riesgo absoluto (Absolute Risk Reduction) 90/1000 – 30/1000 = 60/1000

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Interpretación: – En el grupo asignado al grupo experimental,

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Interpretación: – En el grupo asignado al grupo experimental, la intervención es responsable de la mortalidad en 60 de los 90 muertos en cada 1000 sujetos asignados a este grupo de estudio. • OJO: los otros 30 restantes se deben a otros factores.

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Riesgo Relativo: número de casos en expuestos / número

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Riesgo Relativo: número de casos en expuestos / número de casos en los no expuestos 90/1000 / 30/1000 = 3 • Interpretación: Por cada sujeto que se muere en el grupo control hay 3 que se mueren en el grupo de intervención.

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Fracción etiológica: (RR – 1) / RR (3 -1)/3

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Fracción etiológica: (RR – 1) / RR (3 -1)/3 =0. 667 • Interpretación: La intervención (o factor de riesgo) en el grupo experimental es responsable de dos terceras partes del desenlace (muerte o enfermedad) que se presenta en este grupo.

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Porcentaje de riesgo atribuible: fracción etiológica X 100 0.

Ejemplo: hipótesis de causalidad • Porcentaje de riesgo atribuible: fracción etiológica X 100 0. 667 * 100 = 66. 7% • Interpretación: indica que el 66. 7% o dos terceras partes de la mortalidad o enfermedad en el grupo experimental se debe a la intervención o al factor de riesgo estudiado.

Ejemplo: hipótesis de prevención • Los individuos de ambos grupos están sanos con respecto

Ejemplo: hipótesis de prevención • Los individuos de ambos grupos están sanos con respecto al desenlace. • 1000 personas reciben la intervención y 1000 personas el placebo. • R 1: 10/1000 • R 2: 80/1000 • Cuál es la reducción del riesgo absoluto? • Cuál es el riesgo relativo?

Ejemplo: hipótesis de prevención • 10/1000 – 80/1000= -70/1000 • Interpretación: – Por cada

Ejemplo: hipótesis de prevención • 10/1000 – 80/1000= -70/1000 • Interpretación: – Por cada 1000 individuos que reciben la intervención, ese factor evita la enfermedad en 70 individuos. – De 80 individuos por cada 1000 que se hubieran podido enfermar o morir sin la exposición al factor (ej: vacuna), se evita la enfermedad (o la muerte) en 70 de ellos cuando se aplica la intervención.

Ejemplo: hipótesis de prevención • Fracción preventiva: (1 -RR)*100 o R 1 – R

Ejemplo: hipótesis de prevención • Fracción preventiva: (1 -RR)*100 o R 1 – R 2 /R 2 • El RR en la hipótesis de causalidad es >1 y el RR en la hipótesis de prevención está entre 0 y 1.

Ejemplo: hipótesis de curación • Los grupos de estudio presentan inicialmente la enfermedad. El

Ejemplo: hipótesis de curación • Los grupos de estudio presentan inicialmente la enfermedad. El desenlace puede ser entonces curación, remisión del dolor, rehabilitación o mortalidad. • Grupo A: se le asigna tratamiento • Grupo B: se le asigna placebo o sustancia control

Ejemplo: hipótesis de curación • Curación: – Grupo A: 95/100 – Grupo B: 15/100

Ejemplo: hipótesis de curación • Curación: – Grupo A: 95/100 – Grupo B: 15/100 • Interpretación: – Por cada 100 enfermos asignados a dicho tratamiento o procedimiento se curan 95 y los demás siguieron enfermos. • Cuál es el riesgo atribuible? • Fracción curativa? R 1 – R 2 / R 1 • Cuál es el RR?

Número Necesario para Tratar (NNT) y Número Necesario para Dañar (NNH) • NNT: número

Número Necesario para Tratar (NNT) y Número Necesario para Dañar (NNH) • NNT: número de individuos a tratar con el procedimiento de estudio para tener la seguridad de conseguir un efecto benéfico. • NNH: número necesario de pacientes a tratar con un determinado procedimiento o intervención para producir un efecto adicional adverso o dañino. • NNT: 1/RA • NNH: 1/RA

Diferencias entre EC y cohorte Gordis L. Epidemiology 5 th. ed. Elseiver; 2014 Facultad

Diferencias entre EC y cohorte Gordis L. Epidemiology 5 th. ed. Elseiver; 2014 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 83

Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 84

Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 84

REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR LAS INSTITUCIONES QUE ADELANTAN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN SERES HUMANOS

REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR LAS INSTITUCIONES QUE ADELANTAN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN SERES HUMANOS

Proceso de evaluación institucional • Dos etapas: – La institución a evaluar recopila la

Proceso de evaluación institucional • Dos etapas: – La institución a evaluar recopila la información requerida – El (los) evaluador(es) realiza(n) una o varias visitas a la institución y verifican el cumplimiento de cada aspecto

Notificación a la institución sobre el inicio de su evaluación • El Invima o

Notificación a la institución sobre el inicio de su evaluación • El Invima o entidad gubernamental encargada de la evaluación notifica a la institución sobre el inicio del proceso de evaluación. • La institución en evaluación debe designar un delegado que asista el proceso de evaluación, coordine las visitas del evaluador y contacte los miembros de la institución que harán parte de la evaluación.

Visita del evaluador • Se entrevista con el delegado de la institución. • Debe:

Visita del evaluador • Se entrevista con el delegado de la institución. • Debe: – Revisar el registro de proyectos de investigaciones en curso y terminados en el último año – Selección aleatoria del 10% o de al menos dos proyectos en curso o finalizados en el último año – Programar las fechas de visitas subsecuentes en un plazo no mayor de 10 días hábiles para: • Evaluar el CEI • Evaluar los investigadores de los proyectos seleccionados • Evaluar los patrocinadores de los estudios seleccionados

Visitas subsecuentes • El evaluador recopilará la información requerida en la Ficha Técnica de

Visitas subsecuentes • El evaluador recopilará la información requerida en la Ficha Técnica de Evaluación Institucional. • Será recolectada a través de entrevistas a: – Presidente del CEI – Investigadores – Coordinadores de la investigación – Encargado de la oficina de investigaciones de la institució • Verificación de manuales, archivos del CEI y de los proyectos en curso.

Evaluación del Comité de Ética en Investigación • Responsabilidades • Composición • Procedimientos

Evaluación del Comité de Ética en Investigación • Responsabilidades • Composición • Procedimientos

Evaluación del Comité de Ética en Investigación

Evaluación del Comité de Ética en Investigación

Evaluación del Comité de Ética en Investigación

Evaluación del Comité de Ética en Investigación

Documentación y archivo de registros del CEI

Documentación y archivo de registros del CEI

Documentación y archivo de registros del CEI

Documentación y archivo de registros del CEI

Documentación y archivo de registros del CEI

Documentación y archivo de registros del CEI

Evaluación de los investigadores activos en la institución

Evaluación de los investigadores activos en la institución

Evaluación de los investigadores activos en la institución

Evaluación de los investigadores activos en la institución

Funciones y responsabilidades del investigador

Funciones y responsabilidades del investigador

Funciones y responsabilidades del investigador

Funciones y responsabilidades del investigador

Funciones y responsabilidades del investigador Tabla 6 a 16: • Estandarización de procedimientos •

Funciones y responsabilidades del investigador Tabla 6 a 16: • Estandarización de procedimientos • Personal del estudio • Cumplimiento de regulaciones éticas • Adherencia al proyecto durante la conducción del estudio • Manejo de la información • Eventos adversos presentados en sujetos participantes • Inclusión y seguimiento de los participantes • Solicitud de consentimiento informado • Manejo del producto en investigación • Toma y procesamiento de muestras y especímenes biológicos • Divulgación de resultados de la investigación

Evaluación del patrocinador de las investigaciones Tabla 18 al 20 • Responsabilidades del patrocinador

Evaluación del patrocinador de las investigaciones Tabla 18 al 20 • Responsabilidades del patrocinador del estudio • Funciones del patrocinador • Relaciones con la entidad financiadora

Análisis de la información obtenida durante la evaluación institucional • Aspectos de alta importancia

Análisis de la información obtenida durante la evaluación institucional • Aspectos de alta importancia o críticos: aquellos que en caso de no cumplirse conllevan un aumento en el riesgo para los sujetos participantes en la investigación o ponen en riesgo la validez de los resultados de la investigación. • Crítico: falta de procedimientos escritos estandarizados de operación aun cuando en la práctica los procedimientos si se cumplen. • Requiere acción inmediata, suspensión del proceso investigativo hasta que se adopten las medidas correctivas.

Análisis de la información obtenida durante la evaluación institucional • Aspectos de mediana importancia

Análisis de la información obtenida durante la evaluación institucional • Aspectos de mediana importancia o no críticos: aspectos que deben corregirse en la institución en un tiempo mínimo, de lo contrario puede llegar a tener impacto en la integridad de los resultados de la investigación o en aceptación de las conclusiones del estudio.

Capítulo III • Ficha técnica para la evaluación institucional • Ficha técnica para la

Capítulo III • Ficha técnica para la evaluación institucional • Ficha técnica para la evaluación de entidades que adelantan investigación clínica con seres humanos: – Información general – Evaluación del CEI: responsabilidades del CEI – Revisión de procedimientos operativos estandarizados escritos – Verificación de cumplimiento en los procesos y procedimientos del CEI – Revisión y verificación de documentación y archivos que debe conservar el CEI

Capítulo III • Evaluación de investigadores: – Información general del investigador – Competencia del

Capítulo III • Evaluación de investigadores: – Información general del investigador – Competencia del equipo de investigación – Funciones y responsabilidades del investigador • • • Respecto a la organización y conducción del estudio Respecto a la adherencia al proyecto Respecto a los sujetos participantes y sus archivos Respecto al proceso de consentimiento informado Respecto a los eventos adversos

Capítulo III • Evaluación de investigadores: – Información general del investigador – Competencia del

Capítulo III • Evaluación de investigadores: – Información general del investigador – Competencia del equipo de investigación – Funciones y responsabilidades del investigador • Respecto al producto de investigación • Respecto a la toma de muestras y especímenes biológicos – Documentación y archivos que debe tener el investigador principal

Capítulo III • Evaluación del patrocinador del estudio: – Información general del patrocinador –

Capítulo III • Evaluación del patrocinador del estudio: – Información general del patrocinador – Responsabilidades del patrocinador del estudio • Pregunta 9: verifique si el presupuesto dado por el patrocinador especifica: compensación para los investigadores, Compra de equipos, Presupuesto destinado a sujetos participantes, Exámenes paraclínicos y de laboratorio, seguro para participantes de acuerdo a estándares internacionales – Funciones del patrocinador del estudio

Criterios de evaluación según su relevancia

Criterios de evaluación según su relevancia

Criterios de evaluación según su relevancia

Criterios de evaluación según su relevancia

Requisitos obligatorios que debe cumplir todo laboratorio clínico

Requisitos obligatorios que debe cumplir todo laboratorio clínico

Requisitos obligatorios que debe cumplir todo laboratorio clínico • Requisitos para el director del

Requisitos obligatorios que debe cumplir todo laboratorio clínico • Requisitos para el director del laboratorio • Requisitos del profesional encargado del estudio en el laboratorio clínico • Requisitos que debe cumplir el personal involucrado en toma, procesamiento, conservación y transporte de especímenes biológicos de los sujetos participantes en la investigación • Garantía de la calidad • Sistema de calidad • Auditoría para el mejoramiento: – Programa de auditoria interna • • Equipos de análisis de especímenes biológicos y procedimientos Manejo de las muestras de los participantes en la investigación Equipos, materiales y reactivos Procedimientos operativos estandarizados

GRACIAS! Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 114

GRACIAS! Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y 114