CNCER CRVICO UTERINO GENERALIDADES DRA GEORGINA CRUZ MORALES

CÁNCER CÉRVICO UTERINO GENERALIDADES DRA. GEORGINA CRUZ MORALES R 2 GO

TEMARIO INTRODUCCIÓN EMBRIOLOGÍA ANATOMÍA HISTOLOGÍA EPIDEMIOLOGÍA FACTORES DE RIESGO FISIOPATOLOGÍA CUADRO CLÍNCO ESTADIFICACIÓN PATRONES DE DISEMINACIÓN DIAGNÓSTICO FACTORES PRONÓSTICO RECURRENCIA SEGUIMIENTO

INTRODUCCIÓN Problema mundial de salud Tercer lugar en frecuencia 75% de los diagnósticos corresponde a países en vías de desarrollo � 20 a 30% de los cánceres femeninos Altas tasas de incidencia se encuentran en: África, Asia, Centro y Sudamérica Torres-Lobatón A, et al. Ginecol Obstet Mex 2013; 81: 71 -76.

EMBRIOLOGÍA

EMBRIOLOGÍA Sadler E. Langman´s Medical Embriology. 2011

EMBRIOLOGÍA Sadler E. Langman´s Medical Embriology. 2011

EMBRIOLOGÍA Sadler E. Langman´s Medical Embriology. 2011

ANATOMÍA

ANATOMÍA Tercio inferior del útero Porción fibromuscular Forma cilíndrica o cónica Longitud 3 a 4 cm Diámetro 2, 5 cm Canal EC 6 -8 mm 2 porciones: • Supravaginal • Infravaginal Skandalakis J. Surgical Anatomy, 2004.

ANATOMÍA Medios de Fijación Di. Saia. Clinical Gynecologic Oncology. 2012

ANATOMÍA Irrigación y Drenaje Venoso Gray’s Anatomy. 2008.

ANATOMÍA Inervación Gray’s Anatomy. 2008.

ANATOMÍA PRIMER GRUPO GANGLIONA R - Paracervicales Parametriale s Obturadores Hipogástrico s - Iliacos externos - Sacros Drenaje linfático HENRIKSEN SEGUNDO GRUPO GANGLIONAR - Iliacos comunes - Paraaórticos - Paracavales - Inguinales - Retrocavales - Intercavoaortico s Di. Saia. Clinical Gynecologic Oncology. 2012

HISTOLOGÍA

HISTOLOGÍA EXOCÉRVIX A practical manual of visual screening for cervical Neoplasia. IARC Screening Group.

HISTOLOGÍA ENDOCÉRVIX A practical manual of visual screening for cervical Neoplasia. IARC Screening Group.

HISTOLOGÍA Escamoso Glandular A practical manual of visual screening for cervical Neoplasia. IARC Screening Group.

EPIDEMIOLOGÍA

EPIDEMIOLOGÍA Incidencia 527624 casos (7. 6%) Mortalidad 265653 casos (7. 5%) Prevalencia 1547161 casos (9%)

EPIDEMIOLOGÍA

EPIDEMIOLOGÍA 2 do Lugar en frecuencia y mortalidad. Incidencia 13, 960 casos Mortalidad 4, 769 casos

EPIDEMIOLOGÍA

EPIDEMIOLOGÍA

FACTORES DE RIESGO

INFECCIÓN POR VHP El + importante. Infección por VPH de alto riesgo � Necesaria pero no suficiente Detectable en el 99. 7% con Ca. Cu Persistencia** Cofactores que aumentan el riesgo y persistencia de la infección Ann Intern Med 2011; 155: 698 -705

INFECCIÓN POR VHP Holowaty P, et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 252 -258

FACTORES DE RIESGO INFECCION VIH /CLAMIDYA / HERPES VIRUS RAZA BLANCA NIVEL SOCIOECÓMICO BAJO FACTORES SOCIO- ECONÓMICO S HABITOS SEXUALE S FACTORES REPRODUCTIV OS Ann Inter Med 2001: 155: 698 -705

FACTORES DE RIESGO • • No. Parejas sexuales (+6) Edad de primer embarazo (<18) 95% IC No. partos de término (+5) Edad de primer parto (<17) Uso de AO IMC Tabaquismo Tamizaje (Pap) 8, 097 Ca. CU escamoso 1, 374 Ca. CU adeno 26, 445 controles 12 estudios epidemiológicos • RR 3. 00(2. 50 -3. 60) para c. escamoso • RR 2. 95 (2. 11 -4. 13) para adeno • RR 2. 09 (1. 95 -2. 24) para c. escamoso • RR 1. 91 (1. 66 -2. 20) para adeno • RR 2. 12(1. 95 -2. 24) para c. escamoso • RR 1. 76 (1. 48 -2. 11) para adeno • RR 2. 77(2. 42 -3. 19) para c. escamoso • RR 1. 85 (1. 34 -2. 56) para adeno • RR 1. 08 (1. 06 -1. 09) para c. escamoso • RR 1. 07 (1. 04 -1. 11) para adeno • SIN SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA • RR 1. 33 (1. 19 -1. 49) para c. escamoso • RR 1

FACTORES DE RIESGO 11. 161 mujeres con carcinoma invasivo 5402 mujeres con NIC 3 33. 542 mujeres sin Ca. Cu 25 estudios epidemiológicos MULTIPARAS: RR 1, 76 ( IC del 95 % : 1, 53 a 2, 02 ) EDAD DEL PRIMER EMBARAZO A TÉRMINO (< 17 AÑOS): RR 1, 77 ( IC DEL 95 % : 1, 42 A 2, 23 ) * Fue similar en todos los estratos geográficos y sociales, la educación, el tabaquismo, la historia de Prueba de Papanicolaou y el uso de métodos anticonceptivos • • PH del embarazo (concentraciones de estrógeno y progesterona) Traumatismo en el periodo expulsivo • Ectopia Inmunosupresión asociada al embarazo Uso de anticonceptivos orales durante 10 años a partir de los 20 años a 30 años incidencia acumulada de Ca. Cu

FACTORES DE RIESGO 13, 541 mujeres Ca. CU 23. 017 mujeres sin Ca. CU 23 estudios epidemiológicos FUMADORES ACTUALES Aumento del riesgo de carcinoma de células escamosas del cuello uterino en comparación a los NO fumadores (RR 1. 60 IC 95 % : 1, 48 a 1, 73) Aumento de riesgo de los EX FUMADORES aunque en menor medida ( RR 1. 12 IC 95%: 01. 01 a 01. 25) NO HUBO ASOCIACIÓN ENTRE EL TABAQUISMO Y EL ADENOCARCINOMA DEL CUELLO UTERINO (RR 0, 89 ( 0, 74 -1, 06 ) y RR 0, 89 ( 0, 72 -1, 10 ) para los fumadores actuales y ex fumadores, respectivamente) Metabolitos acción directa en el ADN Disminución de las cel. de Langerhans (alteración de la respuesta mediada por células) Inhibición de genes supresores de la familia FHIT

FACTORES DE RIESGO • • • DURACIÓN < 5 AÑOS • RR 1, 1 ( IC 95 % 1. 1 -1. 2 ) 5 -9 AÑOS • RR 1, 6 ( IC 95% 1. 4 -1. 7 ) 10 O MÁS AÑOS • RR 2, 2 ( IC 95% 1. 9 -2. 4 ) 28 estudios 12 531 mujeres Ca. CU VPH serotipo 16 secuencia de nucleótidos progesterona transcripción génica del virus Estrógenos: inducen la actividad de c-Jun y las prots de la familia API, aumentando la transcrip E 6 y E 7 del serotipo 16 Interacción directa en el CC

FACTORES DE RIESGO • • Entre los casos de VPH - positivo y los controles • Riesgo de desarrollar Ca. Cu escamoso en pacientes seropositivas fue elevado • OR 1. 8 ; IC del 95 % 1. 2 a 2. 7) • El efecto de C. trachomatis no asoció con adenocarcinoma o adenoescamoso • OR 1; IC del 95%: 0. 53 a 1. 9) Estudio de casos y controles 1238 casos de Ca. Cu y 1. 100 controles Detección de anticuerpos en suero se realizó por microfluorescencia Infecciones genitales por C. trachomatis son clínicamente caracterizadas por atipia cervical y la inflamación Puede inducir la metaplasia inmadura No se relaciona con el adenocarcinoma: células glandulares endocervicales su objetivo La cronicidad de la infección por C. trachomatis en cofactor con el VPH

FACTORES DE RIESGO • • • Estudio de casos y controles 1. 263 casos de pacientes con cáncer invasivo • 1. 158 CE • 105 adeno – o AE 1117 controles Western Blot : VHS - 2 y HSV - 1 Inmunofluorescencia: Chlamydia trachomatis VSH- 2 UEC • • VHS- 2 fue mayor entre los casos con CE (44. 4 %) VPH + y VSH– 2 + se asoció con un mayor riesgo de Ca. Cu • CE: OR = 2, 19 , IC 95 % = 1, 41 -3, 40 • A/AE: OR = 3, 37 , IC 95 % = 1, 47 -7, 74 Cervicitis Herpética 70% -90% Lesiones genitales externos recurrentes en un 12 -25% Facilitan el acceso de VPH a la capa de células basales RI inducida por VHS pueden interferir en la resp vs VPH (Supresión de TCD 4 / Inducen producción de ON)

FACTORES DE RIESGO Objetivos. Evaluar la asociación entre Ca. Cu invasor y VPH-AR (carga viral/tipo 16), así como con factores ginecológicos y socioeconómicos. Material y métodos. Casos y controles 215 casos con Ca. Cu invasor. 420 controles. Entre los años 2000 y 2001. Variables evaluadas (ginecológicas y socioeconómicas) y asociadas con VPH (carga viral y el tipo 16). . Salud Publica Mex 2005; 47: 342 -350.

FACTORES DE RIESGO Salud Publica Mex 2005; 47: 342 -350.

FACTORES DE RIESGO Salud Publica Mex 2005; 47: 342 -350.

FISIOPATOLOGÍA

VPH • 1970: Dr. Harald Hausen. • Familia: Papillomaviridae. • Virus de tamaño pequeño: 45 a 55 nm de diámetro. • Estructura icosaédrica: 72 capsómeros. • Doble cadena de ADN circular • 8000 PB. • Amplia distribución. • Tropismo epitelial (piel y mucosas). • Clasificación: secuencia genómica. López –Saavedra Y, Li Zano-soberón. Cancerología 1, 2006: 31 -55 Schiffman M, Et Al. Lancet 2007; 370: 890 -897

VPH 40 tipos infectan el tracto genital. BAJO RIESGO 6, 11, 42, 43, 44, 53. 80% de las lesiones intraepiteliales se asocian a VPH (detección por métodos moleculares) IARC los clasifica de acuerdo al riesgo oncogénico. ALTO RIESGO 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66. Schiffman M, Et Al. Lancet 2007; 370: 890 -897

VPH CE Adenocarcinoma • 16 (59 %) • 18 (13%) • 58 (5%) • 33 (5%) • 45 (4%) • 18 (37%) • 16 (36 %) • 45 (5 %) • 31( 2%) • 33 (2%) Li N, Et Al. Int J Cancer 2011; 128: 927

VPH Cérvix normal • 60% Regresión 2 -3 años Infección latente Depuración Infección Depuración Progresión • 15% Progresión 3 -4 años Lesión premalign a • 30 -70% Progresión 10 años Cáncer Invasión DALLENBACH-HELLWEG G. DOEBERITZ M. HISTOPATHOLOGY OF THE CERVIX UTERI. 2 A ED. 2006. CROSBIE E, ET AL. LANCET. 2013.

PATOLOGÍA

CLASIFICACIÓN GLANDULARES CÉLULAS ESCAMOSAS VERRUCOSO CONDILOMATOSO ADENOCARCINOMA NO EPITELIALES PAPILAR GLANDULARES ADENOCARCINOMA MUCINOSO LINFOEPITELIAL ADENOCARCINOMA ENDOMETROIDE SARCOMATOIDE VILLOGLANDULAR ADENOESCAMOSO MIXTOS ADENOMA MALIGNO CELULAS VIDRIOSAS CLASIFICACIÓN ADENOCARCINOMA TIPO INTESTINAL MUCOEPIDERMOIDE HISTOLÓGICA CA CU ADENOCARCINOMA CEL ANILLO SELLO ADENOIDEO QUISTICO MESENQUIMATOS ADENOCARCINOMA COLOIDE OS ADENOIDEO BASAL ADENOCARCINOMA DE CELULAS CLARAS CELULAS PEQUEÑAS ADENOCARCINOMA SEROSO PAPILAR CARCINOIDE NO EPITELIALES GERMINALES ADENOCARCINOMA MESONEFRICO CORIOCARCINOMA GEST VARIOS A practical manual of visual screening for cervical Neoplasia. IARC Screening Group.

PATOLOGÍA EUA Howlader y cols. Registros del SEER, del 2005 al 2009 Incidencia de cáncer de cérvix de 8. 1 por cada 100 mil mujeres 16 952 casos reportados 67. 1% fueron carcinomas epidermoides (el más frecuente células no queratinizantes 9%) 26. 6% correspondió a adenocarcinomas 13. 9% adenoescamosos HOWLADER ET AL. SEER CANCER STATISTICS REVIEW, 1975 -2009

PATOLOGÍA DISTRITO FEDERAL RHNM 2004 2006 7, 817 casos nuevos de cáncer cervical El tipo histológico más frecuente fue el carcinoma epidermoide (66. 6%) Células grandes no queratinizante (35. 1%) Adenocarcinoma (12. 1%) Adenoescamoso (4%) RHNM 2004 -2006

CUADRO CLÍNICO

CUADRO CLÍNICO Los síntomas están relacionados con la extensión de la enfermedad 100% de las lesiones precursoras / Ca etapas tempranas son asintomáticas Tumores del canal endocervical también asintomáticos aun en etapas tardías Di. Saia. Clinical Gynecologic Oncology. 2012

CUADRO CLÍNICO El primer síntoma: hemorragia vaginal Flujo fétido seroso En los casos avanzados el dolor pélvico y edema de miembros inferiores Síntomas generales: disminución de peso, anemia, síndrome urémico Di. Saia. Clinical Gynecologic Oncology. 2012

ESTADIFICACIÓN

FIGO 2009 Sistema de clasificación clínica del Ca. CU Incluye la inspección, la palpación (si es necesario bajo anestesia), colposcopia, histeroscopia, cistoscopia, proctoscopia, urografía intravenosa, y evaluación Rx Tasa de error de 24 a 39 % Int J Gynaecol Obstet 2009; 105: 103– 104

FIGO 2009 Afección Ganglios Linfáticos � Factor de mal pronóstico independiente para extensión de la enfermedad � Métodos quirúrgicos � Métodos de imagen La estadificación debe ser clínica Cambios: • Tamaño del tumor • Etapa 0 Int J Gynaecol Obstet 2009; 105: 103– 104. American Joint Committee on Cancer , 2010.

Estadio IA 5 mm International Journal Gynecology and Obstetrics 2009; Int J Gynaecol Obstet 2009; 105: 103– 104 105: 103 -104

Estadio IB ≤ 4 cm > 4 cm International Obstetrics Int J Gynaecol. Journal Obstet. Gynecology 2009; 105: and 103– 104 2009; 105: 103 -104

Estadio IIA – IIB International Obstetrics Int J Gynaecol. Journal Obstet. Gynecology 2009; 105: and 103– 104 2009; 105: 103 -104

Estadio IIIA - IIIB International Obstetrics Int J Gynaecol. Journal Obstet. Gynecology 2009; 105: and 103– 104 2009; 105: 103 -104

Estadio IV Int J Gynaecol Obstet 2009; 105: 103– 104

FIGO 2009 Supervivencia a 5ª Etapas tempranas Localmente avanzado

AJCC 2010

Li. LACS ESTADIFICACIÓN QUIRÚRGICA vs RADIOLÓGICA Estadios IB 2 – IVA Estudio fase III Objetivo: � Determinar si la estadificación paraórtica pre- quirúrgica seguida de QT/RT se asocia a mayor sobrevida en comparación a estadificación radiológica con PET / CT � SLE / MORBILIDAD / LOCALIZACIÓN DE NODOS PARAORTICOS METASTÁSICOS EN RELACIÓN Frumovitz Et Al. J Minim Invasive Gynecol, 2014. CON LA ARTERIA MESENTÉRICA INFERIOR.

PATRONES DE DISEMINACIÓN

PATRONES DE DISEMINACIÓN Invasión directa • A través de los ligamentos de fijación • Hacia conducto endocervical Diseminación ganglionar Diseminación hematógena • Relación con la invasión estromal • De modo secuencial • Etapas avanzadas • Pulmón, hueso e hígado Herrera y Granados , 2013 2012 Di. Saia. Clinical Gynecologic Oncology.

DIAGNÓSTICO

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS HC y EF Patología • Revisión • Biopsia • Cono BH, PFH, QS Imagen • Rx tórax • TAC/PET-CT • RM Cistoscopía Proctoscopía NCCN Guidelines Version 2. 2015

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EXPLORACIÓN FÍSICA • Etapas tempranas: Inspección general normal. • Etapas intermedias * Lesión palpable / visible en cérvix y avanzadas: exofítica, infiltrante, ulcerativa * Afección loco regional * Diseminación Linfática Di. Saia. Clinical Gynecologic Oncology. 2012

OBJETIVO: ATHENA evalúa la Prueba de VPH como prueba principal para el cáncer de cuello uterino en mujeres ≥ 25 años. Comparar el desempeño de las diferentes pruebas de tamizaje. Mayo 2008 -agosto 2009 42, 209 mujeres ≥ 25 años con citología y test de VPH 41, 955 (99%) cumplieron criterios de inclusión 40, 901 fueron analizadas Wright, Et Al. Gynecol Oncol 2015 ; 136: 189 -197

240 CIN 2 319 CIN 3 20 ADENOCARCINOMAS IN SITU 8 CA CU INVASIVO CONCLUSIONES: • Prueba vph en ≥ 25 años es tan eficaz como una estrategia de cribado híbrido que utiliza citología si 25 -29 años y test VPH si ≥ 30 años. Wright, Et Al. Gynecol Oncol 2015 ; 136: 189 -197

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS US G TAC MR PET CT Siegel et al. J Am Coll Radiol 2012; 9: 395 -402

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Cancer supplement 2003 : 98(9)

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Cancer supplement 2003 : 98(9)

FACTORES PRONÓSTICO

FACTORES PRONÓSTICO ESTADIO AFECCIÓN GANGLIONAR TAMAÑO TUMOR PROFUNDIDAD DE INVASIÓN AL ESTROMA CERVICAL INVASIÓN LINFOVASCULAR TIPO HISTOLÓGICO GRADO INVASIÓN PARAMETRIAL MÁRGEN QUIRÚRGICO Cancer 1991; 67 (11): 2776 -85 FIGO 26 th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer

FACTORES PRONÓSTICO En etapas tempranas � Enfermedad ganglionar � Invasión del espacio vascular y linfático � Tamaño desarrollado del tumor � Profundidad de la penetración del estroma cervical Semin Surg Oncol 1999; 16: 212 -216

FACTORES PRONÓSTICO En estadios localmente avanzados � Enfermedad ganglionar � Tamaño del tumor � Hb � Estado funcional Semin Surg Oncol 1999; 16: 212 -216

DISEMINACIÓN GANGLIONAR Etapa Clínica GG Pélvicos GG PA 0 % IA 1 + PVL 2 - 4 % 0 %. IA 2 5 - 6% 1 % 10 - 11 % 1 – 3 % IB 20 % 5 % IIA 25 % 11 % IIB 31 % 19 % III 45 % 30 % IV 55 % 40 % IA 1 IA 2 + PVL Di. Saia. Clinical Gynecologic Oncology. 2012

OBJETIVO: Utilidad de la relación de los GL para definir a las pacientes de alto riesgo con cáncer de cuello uterino etapa temprana + ganglios positivos. MÉTODOS: Estudio retrospectivo MD Anderson Enero 1990 a Diciembre 2011 EC I y II con ganglios positivos Sometidas histerectomía radical + LPB +/- para-aórtica PLE / SG Fleming Nd, Et Al. Gynecol Oncol 2015; 136: 48 -53

RESULTADOS: 95 pacientes Estadio más frecuente IB 1(88%) CE (61%) PLV (81%) G 3 (65%) TT 30 MM PROFUNDIDAD DE INVASION 11 MM Mediana de GL: 19 Mediana de GL +: 1 58 (61%): QT/RT concomitante 27 (28%): RT Fleming Nd, Et Al. Gynecol Oncol 2015; 136: 48 -53

CONCLUSIONES: RGL parece ser una herramienta útil para identificar a los pacientes con peor pronóstico en el cáncer de cuello uterino en estadio temprano con ganglios positivos.

TAMAÑO DEL TUMOR Factor de riesgo importante � En estadios tempranos � Se relaciona con el volumen tumoral, la profundidad de invasión en milímetros absolutos y la fracción de penetración al estroma Int J Gynecol Cancer 2001; 11(3)

OBJETIVO : Determinar el riesgo de afección del parametrio y el pronóstico de la etapa IB 1 en pacientes sometidas a qx radical con tumores cervicales con diámetro <= 2 cm diámetro Tamaño <2 cm, limitada invasión profundidad, ausencia de PLV y GL(-): afección parametrial aprox 1% MÉTODOS: Estudio Retrospectivo 1998 -2002 20 -70 años CI: CCE, HR, DIAM DE TUMOR POR RM O CONO *Sobrevida a 5ª *Incidencia de invasión parametrial *SLR Kato T, Et Al. Gynecol Oncol 2015.

RESULTADOS: 1. 269 pacientes FIGO IB 1 571 se sometieron a histerectomía radical (323 con T ≤ 2 cm y 248 con T> 2 cm). Involucro parametrios : presente en el 1, 9% (6/323) con la T ≤ 2 cm y 12, 9% (32/248) con T> 2 cm. SG 95. 8% Tumores ≤ 2 cm SG 91, 9% Tumores > 2 cm SLR 93. 3% Tumores ≤ 2 cm SLR 89. 5% Tumores >3 cm CONCLUSIONES: Los pacientes con la TC ≤ 2 cm tenían menor riesgo de afectación del parametrio y más favorable la supervivencia global a los 5 años. Kato T, Et Al. Gynecol Oncol 2015.

FACTORES PRONÓSTICO Cancer supplement 2003 : 98(9)

RECURRENCIA

PATRONES DE RECURRENCIA Central (25 -56%) EC Bajo riesgo IB • Tumores menores a 4 cm IIA • Ganglios negativos • PVL IIB • Afección estromal máxima 1/3 III • 2. 2% PELVIS IVA Pelvis (28 -37%) • Pulmón – 21 % • Hueso – 16 % Mets • (15 -61%) G. paraaórticos – 11 % • Cavidad abdominal – 8 % • G. supraclaviculares – 7 % RECURRENCIA Riesgo intermedio 10% • Tumor mayores a 4 cm • Con o sin PVL 17% • Invasión de uno o dos tercios del cérvix 23% • Invasión hasta el 1/3 42% externo de cérvix • PVL 74% • 13. 5% PELVIS • 1. 3% METS Riesgo alto • • • Ganglios positivos Márgenes positivos Afección parametrial 25. 9% PELVIS 48. 3% METS Int J Gynecol Cancer 2004; 14(2) Surgical Oncology 2012; 21: e 59 -66

SEGUIMIENTO

SEGUIMIENTO Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 466.

SEGUIMIENTO Vigilancia post tratamiento � HC + EF 3 -6 MESES POR 2 AÑOS 6 -12 MEESES POR 3 A 5 AÑOS POSTERIORMENTE ANUAL EDUCACIÓN DE LA PACIENTE � PAP � SUSPENDER TABAQUISMO � ESTUDIOS DE IMAGEN SOLO EN PACIENTES EN QUIENES SE SOSPECHE RECURRENCIA** NCCN Guidelines Version 2. 2015