SINDROMUL DE ACTIVARE LIMFOHISTIOCITAR LA COPIL Prof Dr

SINDROMUL DE ACTIVARE LIMFOHISTIOCITARĂ LA COPIL Prof. Dr. Nicolae Miu Release by Med. Torrents. com

Sindromul de activare limfohistiocitară (SALH), care ca sinonime sindromul de activare macrofagică şi sindromul hemofagocitar, se traduce printr-o activare şi o proliferare ne-malignă, dar necontrolată a limfocitelor T şi a macrofagelor, printr-o stare de hipercitokinemie (consecinţa procesului precedent) şi de care depind principalele semne biologice. Această exacerbare a sistemului histiocitar, actualmente clasată în histiocitozele reacţionale, traduc un răspuns imun inadaptat al gazdei împotriva unor situaţii variate şi declanşat în cadrul unor evenimente diverse:

Infecţii: Virusuri Bacterii Fungi • CMV *Salmonele Aspergillus • VEB *Richettsii C. albicans • Herpes virus *Enterobacterii H. capsulatum • HIV *M. tuberculosis • Adenovirus Paraziţi • virusul varicelei L. infantum • Parvovirus P. falciparum P. vivax

Boli genetice • B. Chediak-Higashi • B. Griscelli • B. Purtilo (sindromul XLP) • limfohistiocitoza familială Hemopatii maligne • Leucemia acută • Limfomul

Boli inflamatorii • ARJ cu debut sistemic • LES • Paniculita histiomacrofagică Nutriţie parenterală • Emulsii lipidice

I. Descrierea sindromului: modelul sindromului de activare limfohistiocitară indus de virusuri. Termenul de sindrom hemofagocitar viral-indus (virus associated hemophagocytic syndrome, VAHS) a fost propus de Pisdall şi Mac. Kenna în 1979 pentru a desemna o proliferare histiocitară citologic benignă, dar cu evoluţie agresivă, la un pacient imunodeprimat sau nu, declanşat de o infecţie virală sistemică.

Tablou clinic: Sunt asociate semnelor proprii infecţiei o febră ridicată, o astenie considerabilă, uneori un sindrom confuzional. Examenul obiectiv găseşte adeseori o poliadenopatie sensibilă şi o hepato-splenomegalie. Sindromul hemoragipar şi tulburările de conştiinţă caracterizează formele severe. Unii bolnavi prezintă o erupţie cutanată, infiltrate pulmonare sau un icter cutaneo-mucos. Frecvent se suspectează un “sindrom malign evolutiv” în cadrul unor boli infecţioase, o hepatită acută gravă, un sindrom Reye sau o hemopatie malignă.

Laborator: Modificările bilogice puţin specifice, dar caracteristice, “redresează” diagnosticul şi asociază în mod obişnuit: -Citopenie, interesând cele 3 linii, -Citoliză + colestază hepatică, -Fibrinopenie intensă (sau o fibrinogenemie normală, contrastând cu importanţa sindromului inflamator), -Creştere policlonală a imunoglobulinelor serice, -Hipertrigliceridemie, -Creştere intensă a feritinemiei, -Hemodiluţie, Studiul hemostazei obiectivează o scădere moderată a factorilor II, VII, X, contrastând cu un factor V normal, traducând astfel o insuficienţă hepato-celulară moderată, dar cu amoniemie normală (!? ).

Tabloul clinic şi biologic poate fi discret şi diagnosticul se bazează în acest caz pe aspectul medulogramei, caracteristic: • măduvă bogată, • infiltraţie histiocitară, • eritroblastoză • cu deosebire înglobarea de către macrofagele medulare a unor resturi celulare sau a unor eemente figurate ale sângelui: plachete, eritrocite, celule limfoide (“hemofagocitoză”).

Hiperplazia histiocitară: Organele limfoide sunt infiltrate cu histiocite, fără caractere de malignitate, ceea ce diferenţiază de limfoamle anaplazice cu celule mari, denumite înainte “histiocitoze maligne”, dar asociate uneori de imagini de eritrofagocitoză. Această hiperplazie histiocitară este găsită de asemenea la nivelul sinusoidelor şi spaţiilor porte din ficat şi în pulpa roşie a splinei.

Hiperactivitatea secretorie macrofagică: Dozarea diferiţilor markeri şi citokine arată o activitate secretorie intensă a macrofagelor şi există o corelaţie între nivelul lor ridicat şi intensitatea puseelor (!): -Activator al plasminogenului, responsabil de fibrinogenie; -TNF inductor al hipertrigliceridemiei prin inhibiţia lipo-protein-lipazei; -Neopterină; -Interleukine (IL-1 şi IL-6)

Pancitopenia este de origine multifactorială: · efect citopeniant al diferitelor citokine; · hemofagocitoză medualră; ·hemoliză; ·coagulopatie de consum. IL-1, IL-6 şi TNF au o acţiune pirogenă (!) Activitatea limfocitului natural killer (NK) este prăbuşită, dar acest marker nu este specific.

Căutarea etiologiei: Deşi sindromul de activare limfohistiocitară, asociat cu o secreţie excesivă de citokine poate să apară primar şi sporadic la imunocompetenţă, el este mai frecvent prezent la deficitarii din punct de vedere imunologic. În cadrul factorilor etiologici infecţioşi virusul Epstein-Barr se înscrie în cap de listă. Dar şi alte virusuri, în special CMV-ul, herpes V. , adenovirusul, parvovirusul B 19, Coxsackie, precum şi microorganismele cu dezvoltare intracelulară: Rickettsii, Mycoplasma pneumoniae şi Mycobacteriumtuberculosis sunt de asemenea incriminate, în literatură subliniinduse şi rolul leishmaniosei viscerale, etiologii care merită efortul de a fi evidenţiate.

II. Sindromul de activare şi bolile genetice. Există boli genetice care favorizează apariţia acestui sindrom declanşat sau nu de o infecţie. Limfohistiocitoza familială Boală cu transmisie autosomal recesivă, ea interesează în general copilul de vârstă mică, uneori chiar în primele zile de viaţă. Una dintre gene este localizată în poziţia 10 q 2122. Mecanismul molecular nu este cunoscut.

Spontan sau în urma unei infecţii, copilul dezvoltă un tablou tipic de SALH deosebit de sever, în cadrul căruia interesarea neurologică este quasi-constantă cu o infiltraţie a meningelui de celule limfoidale cu aspect blastic şi macrofage care înglobează uneori leucocite.

În absenţa antecedentelor familiale evocatoare sau a consanguinităţii, este dificil de a distinge această afecţiune genetică, care nu este curabilă decât prin grefă de măduvă şi care implică un sfat genetic, de un SALH “dobândit” fără “deficit” genetic declanşat doar de o infecţie. Nu există un simptom clinic sau semn biologic specific. Activitatea NK prăbuşită nu este decât un marker de evolutivitate.

Deficitele imunitare cu anomalii de pigmentaţie -B. Chediak Higashi -B. Griscelli Acestea sunt afecţiuni genetice rare cu transmisie autosomal recesivă a căror gene vor fi identificate, se speră, în curând. Ele asociază un albinism oculo-cutanat parţial, un deficit imunitar celular variabil, cu sensibilitate mare la piogeni şi faze de activare limfohistiocitară letală în absenţa grefei de măduvă osoasă, denumite faze accelerate.

Sindromul limfoproliferativ legat de “x” (sinonime B. Duncan, B. Purtilo, Sindromul XLP, OMIM 308240) Descris de Purtilo, este vorba de un deficit imunitar celular electiv pentru virusul Epstein-Barr. Un registru internaţional a permis selectarea a peste 300 băieţi şi aprox. 100 familii prezentând această boală. Incidenţa este evaluată la: 1 băiat/ 1 milion.

Evoluţia este constant fatală înainte de 40 ani. Pacienţii pot dezvolta la vârstă foarte mică o mononucleoză infecţioasă cu evoluţie fulminantă (1: 2), un SALH, un limfom al regiunii ileocecale de tip Burkitt (sau nu), o boală Hodgkin, o hepatită fulminantă, o aplazie medulară sau o vascularită a sistemului nervos central. Un pacient din trei (1: 3) dezvoltă o hipogamaglobulinemie progresivă înainte chiar de a face infecţie cu VEB.

Perfuziile de imunglobuline sunt recomandate în deficitele funcţionale umorale, dar ele nu previn apariţia accidentelor grave legate de VEB. Aciclovirul şi Interferonul sunt decepţionante ! Un număr mic de pacienţi s-au vindecat prin grefă de măduvă osoasă. Se speră în posibilitatea unui diagnostic genotipic direct, presimptomatic.

Infecţia virală cronică cu VEB şi sindromul hemofagocitar Un tablou de infecţie virală cronică cu VEB asociat adeseori unui SALH este reportat “sporadic” la băieţi sau fete fără istoric familial. Infecţia cronică determină o boală polimorfă şi progresivă, care asociază în diverse grade o : • inflamaţie ORL trenantă: • stridor, • laringită • sinuzită • ulceraţii amigdaliene • o citoliză hepatică

• anomalii autoimune complexe • citopenii • test Coombs eritrocitar pozitiv • anticorpi anti-organe • hipoplazie medulară, • caşexie • + encefalopatie progresivă, la un copil sănătos până la un moment dat Evoluţia este adeseori spre deces, prin apariţia unui sindrom limfoproliferativ în mod obişnuit incontrolabil, caracterizat prin frecvenţa localizărilor extraganglionare: • infiltraţie meningeană + hepatică • pneumopatie intestiţială + stigmatele activării limfohistiocitare.

Tratamentele propuse: • Interferon , • Corticosteroizi, • Anticorpi monoclonali • antilimfocite B sau • anti-IL-6, • Polichimioterapia inspirată din protocoalele limfoamelor maligne B, sunt în mod obişnuit decepţionante, determinând doar o remisiune tranzitorie. Profilul serologic este uneori cel al unei infecţii, dar adeseori el este nespecific (serologie negativă sau de tip “infecţie veche”).

Metodele diagnostice sunt îmbogăţite recent datorită progreselor virusologiei moleculare şi permit de a atribui virusului EB paternitatea acestei boli cu multiple faţete: • PCR • Hibridare in situ, permiţând detectarea ARN-ului. În general, nici o anomalie a imunităţii umorale şi/sau celulare nu este evidenţiate, ceea ce nu exclude o anomalie a răspunsului limfocitar T specific antivirus E. B.

II. Sindromul de activare limfohistiocitară şi bolile inflamatorii. Bolile de “sistem”, îndeosebi ARJ cu debut sistemic şi LED, pot să se complice cu SALH, în mod obişnuit acesta fiind mai puţin sever decât în formele genetice, iar interesarea neurologică fiind mai puţin frecventă. Dar (!) această complicaţie rămâne insuficient cunoscută şi este diagnosticată tardiv.

Mai multe publicaţii au subliniat rolul infecţiilor virale în declanşarea bolii: • virusul EB, • v. varicelei -zonei • v. hepatitei A • v. Coxsachie Este vorba de un SALH viro-indus într-un context particular, implicate în declanşare fiind şi medicamentele, în mod cert sărurile de aur.

Tratament: Tratamentul limfohistiocitozei familiale s-a bazat multă vreme pe administrarea de corticoizi în doze mari, de Etoposid (VP 16) activ pe linia monocitmacrofag şi pe infecţiile intratecale cu Methotrexat. Această chimioterapie aplaziantă nu antrenează decât o remisie tranzitorie în absenţa grefei allogenice. Aceeaşi schemă a dus la o ameliorare spectaculară, dar trecătoare în SALH indus de VEB.

Locul VP 16 în SALH care complică bolile de sistem este foarte limitat. Imunosupresia prin globuline antitimocitare asociată unui corticoterapii prelungite + ciclosporina A, a permis obţinerea unei remisii fără efecte adverse majore. În formule genetice, remisia este însă tranzitorie şi indicaţia unei grefe de măduvă osoasă este obligatorie. Tratamentul SALH care complică bolile de sistem se insipiră din aceste date.

În cazul SALH declarat, oprirea antiinflamatoarelor non-steroidiene se impune (!), impunându-se corticoterapia în doze mari, chiar în cazul infecţiei virale sistemice. Tratamentul specific al infecţiei (dacă aceasta este documentată !), este logic, în special Aciclovir-ul în varicelă. Ciclosporina A singură sau în asociere cu steroizii ar putea ocupa un loc privilegiat în tratamentul formelelor moderate asociate bolilor inflamatorii. Corecţia simptomatică a anomaliilor de hemostază şi echilibrul hidro-electrolitic (fibrinopenie, trombocitopenie) sunt obligatorii.

Imunglobulinele polivalente au o eficacitate discutabilă în SALH viro-indus situaţie în care corticoterapia este adeseori eficace în absenţa anonaliei genetice. În formele sporadice care complică o boală infecţioasă, tratamentul anti-infecţios are un rol privilegiat, de exemplu Fungizone în leishmanoza viscerală sau Aciclovir-ul în infecţiile cu virusul varicelei-zonei.

Dar (!) importanţa semnelor hematologice pot conduce la discutarea unei corticoterapii, a utilizării ciclosporinei A sau a asocierilor în formele severe, în special cele care complică o infecţie sporadică cu VEB, cu toată absenţa unui teren imunodeficient. Speranţe: Identificarea genei limfohistiocitozei familiale legată de regiunea 10 q 22 şi a unei enzime perforia, mediator esenţial a citotoxicităţii limfocitare.