SINDROMUL PRADER WILLI Dr Cristina Skrypnyk Definiie clinic

SINDROMUL PRADER WILLI Dr. Cristina Skrypnyk

Definiţie clinică l l Sindromul Prader Willi este o anomalie cromozomială secundară deletiei unor gene de pe cromozomul 15 moştenit de la tată sau disomiei uniparentale materne a cromozomului 15 Trăsăturile caracteristice sindromului Prader Willi sunt hipotonia neonatală, statura mică, mâinile şi picioarele mici, obezitatea, retardul mintal şi hipogonadismul.

Frecvenţa bolii l Sindromul Prader Willi este o boală genetică rară cu o incidenţă de 1: 15 000 nou născuţi, afectează ambele sexe şi a fost identificată la toate rasele.

Aspecte genetice l l Exprimarea diferenţiată a genelor in funcţie de originea lor parentală se numeşte amprentare. Sindromul Prader Willi cauzat de absenţa expresiei genelor paterne din regiunea cromozomială amprentată 15 q 11 q 13. Se cunosc mai multe gene din această regiune dar cauza precisă nu este elucidată. 70% din pacienţi au o deleţie a cromozomului 15 patern şi 25% au o disomie uniparentala materna 15. 5% au defecte ale centrului de amprentare şi 1% au rearanjamente cromozomiale regiunii critice 15 q 11 -q 13.

Aspecte genetice l l l Se cunosc mai multe gene din regiunea amprentată (SNRPN, ZNF 127, IPW, PAR 1, PAR 5, PW 71, NDN, MAGEL 2, MKRN 3) dar cauza precisă a sindromului nu este elucidată. Regiunea PWS are aproximativ 4, 5 Mb lungime iar deleţiile cele mai mari au două puncte proximale majore B 1 şi B 2 şi un singur punct de ruptură distal B 3. Cele două clase de deleţii apar în procente aproximativ egale, sunt considerate deleţii comune şi nu există diferenţe fenotipice. Domeniul amprentat PW/AS este situat 2 Mb distal de punctul 2 de ruptură. Pacienţii cu microdeleţie sunt caracterizaţi de un fenotip sever în timp ce cei cu UPD 15 maternă nu sunt definiţi de un fenotip facial particular, au un coeficient de inteligenţă mai mare şi deficienţe comportamentale moderate.

Semne clinice reducerea intensitatii miscarilor fetale l hipotonie severă în perioada de sugar l dificultăţi de alimentare în primele luni de viaţă l alimentare excesivă (hiperfagie =absenta saţietăţii) l obezitate dezvoltată gradual l deficienţe cognitive l fenotip comportamental particular l hipogonadism l statură mică l

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic l Diagnosticul clinic al pacienţilor cu sindrom Prader Willi este susţinut de un scor clinic de diagnostic obţinut din evaluarea unor criterii clinice majore şi minore: - minim 5 puncte ( 4 din criterii majore) până la vârsta de 3 ani; - minim 8 puncte (5 din criterii majore) după vârsta de 3 ani.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic l Criterii majore ( 1 criteriu = 1 punct) • Hipotonie neonatală şi infantilă, supt dificil • Dificultăţi de alimentare, greutate mică • Creştere rapidă şi excesivă a greutăţii între 1 -6 ani • Hiperfagie (absenţa saţietăţii) • Facies caracteristic: îngustarea diametrului bifrontal, ochi migdalaţi, gură mică cu buză superioară subţire, comisuri bucale coborâte • Hipogonadism, dependent de vârstă • Retard mintal moderat

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic l Criterii minore (2 criterii = 1 punct) • Scăderea intensităţii miscărilor fetale; letargie infantilă sau plânset slab, corectate cu vârsta • Tulburări comportamentale: accese de furie, reacţii violente, atitudine obsesivă, tendinţe spre argumentare, opoziţie, rigiditate, posesivitate, încăpăţânare, mint, fură • Tulburări de somn sau apnee în timpul somnului • Statură mică, Hipopigmentarea părului şi a pielii • Mâini mici, picioare mici, Mâini înguste, în continuarea liniară a cubitusului • Anomalii oculare: ezotropie, miopie • Salivă vâscoasă, cruste ale comisurilor bucale • Defecte de articulare a cuvintelor, ciupirea pielii (Skin picking)

Diagnosticul diferenţial al sindromului Prader Willi l l Hipotonie: Distrofia miotonică congenitală Atrofia musculară spinală Sindrom Angelman Sindrom Rett, Sindrom FRAX Obezitate, Retard mintal: Sindrom Rett, Hiperfagie Statură mică: Craniofaringiom Retard mintal, Obezitate, Hipogonadism: Osteodistrofia ereditară Albright, Sindrom Laurence Moon Biedl Bardet Sindrom Cohen

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic l Suspiciunea clinică de diagnostic trebuie urmată de studiul microscopic citogenetic (cariotip) pentru identificarea unei deleţii sau a unor rearanjamente cromozomiale care implică regiunea critica 15 q 11. 2 q 13.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic test FISH crs 15 l În absenţa unor modificări vizibile la nivelul cariotipului se indică efectuarea testelor moleculare (test FISH, teste de metilare) pentru certificarea diagnosticului clinic de Sindrom Prader Willi.

Criterii clinice pentru efectuarea testelor moleculare in sindromul PW l 0 -2 ani 2 -6 ani l 6 -12 ani l 13 ani – adult l Hipotonie, Supt dificil Hipotonie, cu istoric de supt dificil Retard de dezvoltare globală Istoric de hipotonie cu supt dificil Retard de dezvoltare globală Hiperfagie cu obezitate Deficit cognitiv Retard mintal moderat Hiperfagie cu obezitate centrală Hipogonadism hipotalamic Tulburări comportamentale caracteristice

Sfat genetic l l Părinţii pacientului cu sindrom PW sunt sănătoşi. Riscul de recurenţă depinde de mecanismul cauzal al sindromului; datorită complexităţii cauzale a sindromului este necesar un sfat genetic individualizat fiecărui caz în parte. l Părinţii cu un copil cu sindrom PW cauzat de deleţia regiunii critice sau de disomia uniparentală maternă a cromozomului 15 au un risc mai mic de 1% de a mai avea încă un copil afectat. l În cazul unui defect al centrului de amprentare riscul de recurenţă este de 50%. l Majoritatea pacienţilor cu sindrom PW nu se reproduc, dar riscul de a avea un copil afectat cu sindrom Prader Willi (daca tatăl este afectat) sau cu sindrom Angelman (dacă mama este afectată) este de 50%.

Diagnostic prenatal l Diagnosticul prenatal al sindromului Prader Willi este posibil şi este indicat doar după elucidarea mecanismului genetic al cazului index şi acordarea sfatului genetic privind riscul de recurenţă. l Diagnosticul prenatal se indică pentru cuplul cu un copil afectat prin defecte de amprentare şi în cazul translocaţiilor echilibrate cu punct de ruptură în regiunea critică, datorită riscului crescut de recurenţă.

Evoluţie şi prognostic l Pacienţii cu sindrom Prader Willi ajung adesea la vârsta adultă dar, datorită complexităţii afecţiunii, necesită îngrijiri particulare şi multidisciplinare. l În perioada de sugar hipotonia se soldează cu supt dificil şi retard motor. Tehnici speciale de alăptat, gavajul trebuie adaptate pentru a asigura o nutriţie adecvată. Terapia fizică poate îmbunătăţi statusul muscular. Criptorhidia se poate rezolva spontan sau necesită intervenţie terapeutică hormonală sau chirurgicală. Strabismul necesită corecţie oftalmologică. l La vârsta adultă obezitatea este elementul principal al morbidităţii fiind răspunzătoare de deficienţele cardio-pulmonare, diabetul zaharat tip II, tromboflebite, edeme cronice.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire l l l În copilărie, terapia cu hormon de crestere 1 mg/ m 2 normalizează greutatea şi duce la creşterea masei corporale. Se recomandă monitorizarea apariţiei sau accentuării scoliozei. Monitorizarea greutăţii, instituirea unei diete şi a unui program de exerciţii fizice sunt absolut necesare în contextul hiperfagiei care se poate solda cu obezitate. Deficienţele de vorbire trebuie evaluate iar instituirea unui program educaţional îmbunătăţeşte statusul comportamental. Tulburările de comportament se pot accentua la pubertate şi vârstă adultă, terapia medicamentoasă cu inhibitori de serotonină fiind necesară.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire l Terapia cu calciu este eficientă pentru prevenirea osteoporozei. l Tulburările de somn pot beneficia de terapie medicamentoasă. l Evitarea obezităţii prin dietă, exerciţii şi programe instituite precoce în prima copilărie se soldează cu o longevitate normală. l Hiperfagia nu poate fi controlată medicamentos. l Manifestările psihotice maniaco depresive pot apare la adult şi necesită evaluare şi terapie psihiatrică individualizată.

Viaţa cotidiană l l Retardul mintal variază ca şi grad de severitate şi pacienţii pot fi integraţi în comunitate, având un randament social bun în grupuri de lucru de dimensiuni mici, individualizate, cu programe vocaţionale. Unii pacienti pot urma un program normal de şcolarizare dar au nevoie de un mediu suportiv adecvat (logoped, psihoterapeut, dietetician). Datorită insensibilităţii la durere este foarte importantă supravegherea pacienţilor pentru diagnosticarea precoce a unor afecţiuni acute. Complicaţiile hipogonadismului (osteoporoza) şi ale obezităţii, precum şi tulburările psihocomportamentale pot scurta speranţa de viaţă şi au impact asupra calităţii vieţii acestor pacienţi.

Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate 1. Sindromul Prader Willi este : a. o boală moştenită din familie b. o boală a sistemului endocrin c. o boală genetică foarte rară, cu o incidenta de 1: 20 000 nasteri d. o boală cauzată de modificări ale cromozomului 15 patern 2. Modificările genetice din Sindromul Prader Willi: a. nu sunt incă cunoscute b. 70% din pacienti au o deleţie a cromozomului 15 patern c. 5% din pacienţi au o deleţie a cromozomului 15 matern d. 25% au disomie uniparentala materna 15

Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate 3. Genele responsabile de manifestarile Sindromului Prader Willi: a. nu s-au identificat b. SNRPN posibil una din genele responsabile c. ocupa o regiune critica de 4, 5 Mb localizata pe cromozomul 13 d. localizate in regiunea critica amprentata 15 q 11 -q 13 4. Modificările genetice din Sindromul Prader Willi: a. nu se pot identifica b. 70% din pacienti au o deleţie vizibila prin testul FISH c. nu explica manifestarile clinice d. identificarea lor permite acordarea unui sfat genetic corect

Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate 5. Diagnosticul clinic de sindrom Prader Willi: a. bazat pe prezenta hiperfagiei b. sustinut de criterii clinice majore si minore c. sustinut de un scor clinic minim 3 pina la varsta de 3 ani d. sustinut de un scor clinic minim 5 dupa varsta de 8 ani 6. Testele genetice care permit certificarea diagnosticului: a. cariotipul este testul de electie b. sunt selectate pe baza criteriilor clinice c. se indica la orice pacient cu obezitate si hiperfagie d. testul FISH pentru regiunea 15 q 11 q 13 identifica microdeletiile

Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate 7. Semnele clinice ale Sindromului Prader Willi sunt: a. hipertonie neonatală b. miscari fetale cu intensitate redusa si hipotonie neonatală c. hiperfagie dupa varsta de 1 an urmata de obezitate severa d. mâini şi picioare mari 8. Copiii cu sindrom Prader Willi: a. au accese de furie şi încăpăţânare, mint, fură mâncarea b. articulează cuvintele foarte bine şi se exprimă foarte uşor c. îşi ciupesc pielea d. au intotdeauna retard mintal sever

Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate Părinţii unui copil cu sindrom Prader Willi : a. sunt sănătoşi b. au risc de 100% pentru alti copii cu sindrom Prader Willi c. nu pot apela la diagnosticul prenatal pentru o viitoare sarcină d. au un risc sub 1% pentru un alt copil afectat cu acelaşi sindrom 9. 10. Pacienţii cu sindrom Prader Willi: a. nu supravieţuiesc, de regulă, perioadei neonatale b. pot ajunge la vârsta adultă c. terapia cu hormon de crestere poate controla obezitatea d. hiperfagia se poate controla medicamentos

Răspunsuri corecte l l l 1. c, d 2. b, d 3. b, d 4. b, d 5. b, d l l l 6. b, d 7. b, c 8. a, c 9. a, d 10. b, c