Histoire de la mdecine Quelques donnes sur lhmatologie

Histoire de la médecine: Quelques données sur l’hématologie Philippe CASASSUS

Histoire de la maladie de Biermer

Histoire de la maladie de Biermer • 1843: Thomas ADDISON (1793 -1860) fait la 1ère description de « l’anémie pernicieuse » (parfois appelée anémie « addisonienne » ) (pernicieuse car il n’y a pas de traitement: le malade s’affaiblit lentement jusqu’à la mort) • 1855: « On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules » . London

L’anémie « addisonienne »

Histoire de la maladie de Biermer • 1868/1871: le médecin allemand Anton Biermer (1827 – 1892) • Über eine eigentümliche Form von progressiver, perniciöser Anaemie. Correspondenz-Blatt für Schweizer Aerzte, Basel, 1872, 2: 15 -17. « Une forme particulière d’anémie progressive pernicieuse » . Feuille de correspondance pour les médecins suisses, Bâle, 1872, 2: 15 -17.

Histoire de la maladie de Biermer • Biermer décrit les anomalies neurologiques et digestives de la maladie • Il en fait une « anémie hémolytique » (mais il mélange plusieurs anémies)

Histoire de la maladie de Biermer • En fait, il y avait déjà eu d’autres descriptions plus anciennes: – par Hunter en 1822 – par Barclay, en 1851, qui décrivit une anémie d'issue mortelle chez une femme multipare de 30 ans et observait une glossite douloureuse dite de Hunter)

Histoire de la maladie de Biermer RECHERCHE DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE Le concept expérimental de Claude Bernard amène le besoin de comprendre par l’expérimentation….

Histoire de la maladie de Biermer • Austin Flint (1860) rapproche certaines anémies pernicieuses avec des modifications de la muqueuse gastrique • Samuel Fenwick (1865) décrit plus précisément l’atrophie gastrique dans ces anémies « Morbid Changes in the Stomach and Intestinal Villi Present in Persons Who Have Died of Cancer » . Med Chir Trans. 1865; 48: 267– 286. 3.

Histoire de la maladie de Biermer Flint A. A clinical lecture on anemia. Delivered at the Long Island College Hospital. American Medical Times 15 Sep 1860: 181.

Article de Fenwick

Histoire de la maladie de Biermer Knut Faber et CE Bloch. Les modifications pathologiques du canal digestif dans l’anémie pernicieuse et l’atrophie intestinale. Nordiskt Medicinskt Arkiv. Arg. 1899; 25. 4 cas d’anémie pernicieuse incontestable: « dans les 4 cas on a pu constater un abaissement considérable ou une suspension complète du fonctionnement chimique de l’estomac (…). On trouva les glandes réduites et atrophiées (…). On était donc en présence d’une gastrite intertitielle progressive atrophiante » .

Histoire de la maladie de Biermer • COEXISTENCE OF PERNICIOUS ANEMIA AND LESIONS OF THE GASTROINTESTINAL TRACT*: I. CARCINOMA OF THE STOMACH: Consideration of Twenty Cases: Eleven Reported. Levine, S. A. , and Ladd, W. S. Ann Intern Med. 1 July 1933; 7(1): 89 -104

Histoire de la maladie de Biermer • Donc l’anémie « pernicieuse » S’accompagne d’une atrophie de l’estomac – Qui entraîne une achlorhydrie – Et qui peut favoriser un cancer de l’estomac

Histoire de la maladie de Biermer LES ANOMALIES HÉMATOLOGIQUES

Histoire de la maladie de Biermer • 1878: EICHHORST remarque les globules rouges sont plus gros que normalement (8 ou 9 m): il différencie cette anémie des anémies « secondaires » et la nomme « essentielle » • LAACHE (1883), puis HAYEM et KAHLER (1888) confirment, remarquent que les GR ont plus d’hémoglobine que les autres anémies et insistent sur la « valeur globulaire augmentée»

Les macrocytes Hayem G. Des altérations anatomiques du sang dans l'anémie. In : Prévost MM, et al, Congrès périodiques. Internat Sciences Med, 5 e session, Genève. 1877; 895: 211 -7.

La moelle de la m. de Biermer 1880: Ehrlich décrit de grands cellules rouges nucléées, à la chromatine dispersée, qu’il appela «mégaloblastes»

Histoire de la maladie de Biermer • A l’époque d’Ehrlich, on étudie peu les autres globules sanguins • Ses mégaloblastes lui font parler de « pseudoleucémie » . • Il est le tenant de la théorie « dualiste » • Paul EHRLICH, prix Nobel 1908

Histoire de la maladie de Biermer J. Arneth: Die neutrophilen weissen Blutkärperchen bei Infektions-Krankheiten. Habilitation paper, Jena 1903 Description des anomalies dans les polynucléaires (polysegmentés) Arneth constate que dans l’anémie pernicieuse il y a aussi des anomalies morphologiques des PN: ils ont souvent plus de 5 lobes

Histoire de la maladie de Biermer LES ANOMALIES NEUROLOGIQUES

Histoire de la maladie de Biermer • Osler et Gardner (1877) décrivent les signes neurologiques • Russell définit la « sclérose combinée de la moelle » – Quand la maladie évolue, on note une atteinte médullaire à la fois antérieure (syndrome pyramidal: atteinte motrice) et postérieure (syndrome cordonal postérieur: atteinte de la sensibilité profonde)

Histoire de la maladie de Biermer LES AVANCEES THERAPEUTIQUES

Les avancées thérapeutiques Whipple GH, Robscheit-Robbins FS. Blood regeneration in severe anemia. Favorable influence of liver, heart and skeletal muscle in diet. Am J Physiol. 1925; 72: 408. L’ingestion de foie de veau est efficace pour réparer l’anémie du chien (…mais il s’agissait en fait d’anémie post-hémorragique)

Les avancées thérapeutiques Minot et Murphy (prix Nobel 1934): Dans la suite de ces observations, ils montrèrent que le foie possédait un facteur qui était capable de guérir l'anémie pernicieuse (ils finissent par montrer que c’est le fer) (une erreur qui va néanmoins faire trouver la solution!) Ainsi , ils proposent de traiter cette « pseudo-leucémie » par un apport alimentaire, donc un facteur « extrinsèque » ! Minot G. R. and Murphy, W. P. (1926) Treatment of pernicious anemia by a special diet, JAMA 87: 470 -6

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • Le nombre de guérisons était très impressionnant pour une maladie mortelle… • Les séances de la Société médicale des hôpitaux de Paris furent mouvementées • Ainsi Rathery et Maximin rapportent la rémission en moins d'un mois de 2 cas d'anémie pernicieuse sévères, dont l'un était quasiment mourant au début du traitement (1926).

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • Dans ces deux cas, le traitement avait consisté en l'apport quotidien de 250 g de foie de veau broyé après seulement 10 minutes d'ébullition, qui entraîna une normalisation clinique et hématologique complète.

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • Alors que tous les traitements préconisés à l'époque avaient échoué : – – – administration d'oxygène sous la peau, cachets de « moelle osseuse » , arsenic, solutions ferrugineuses, extraits de rate, et même des transfusions de 150 à 200 cc de sang, par voie intraveineuse ou. . . sous-cutanée

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • HAYEM: « Chacun sait bien que cette maladie est mortelle, donc si votre malade a guéri, c'est qu'il n'avait pas une anémie pernicieuse ! » (Discours classique du refus des nouveautés quand elles bouleversent trop les idées anciennes)

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • Weil PE. ll rapporte 4 autres cas de guérison avec la même méthode. Le traitement de l'anémie pernicieuse progressive par les méthodes de Whipple et Walinski. Annales de la société médicale des hôpitaux de Paris. 1927; 1169 -72.

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • D’autres auteurs (Monier, Vinard) rapportent des échecs … mais le diagnostic « d’anémie pernicieuse » englobe alors des situations vraisemblablement disparates. (Un de leurs échecs concernait une anémie chez un malade intoxiqué par du benzène: c’était vraisemblablement une anémie par aplasie médullaire)

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • Emile-Weil : « les anémies aplastiques sont manifestement hépatorésistantes » (effectivement cela concerne les aplasies médullaires qui n’ont rien à avoir avec l’anémie de Biermer) • Fiessinger insiste (comme Minot et Murphy) sur la nécessité de poursuivre le traitement sous peine de voir apparaître une rechute. • Aubertin, chez une femme qui ne tolère pas la consommation de foie de veau, obtient une normalisation par des injections intramusculaires • En revanche, plusieurs auteurs remarquent que même lorsque l'anémie se corrige, il arrive que les signes neurologiques ne régressent pas.

Les avancées thérapeutiques Le chimiste Edwin Cohn mit au point un extrait de foie 50 à 100 fois plus puissant que le foie lui-même (1928 ). Cet extrait pouvait être injecté (un progrès important par rapport au traitement précédent qui consistait à consommer des quantités importantes de foie cru).

Les avancées thérapeutiques • Les chimistes Karl Folkers et Alexander Todd: isolèrent le composant actif de l'extrait de foie, qu'ils nommèrent vitamine B 12

Les avancées thérapeutiques • Dorothy Hodgkin (prix Nobel 1964) détermina la structure de la vitamine B 12 Hodgkin, D. C. , Kamper, J. , Mackay, M. and Pickworth, J. Structure of vitamin B 12. Nature, 1956; 178, 64

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • Castle et Locke (1928) montrèrent que: – le suc gastrique d'un homme sain, recueilli après un repas comportant de la viande de boeuf, et administré à des malades souffrant d'anémie pernicieuse, induisait une réponse réticulocytaire (réparant l’anémie), – contrairement au suc gastrique de malades d’anémie pernicieuse Il existait donc un facteur « intrinsèque » (FI), présent dans le suc gastrique des sujets normaux, absent chez les sujets atteints d'anémie pernicieuse

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • Lambin et Steenhoudt, à Louvain • Snapper et Dupreez, à Amsterdam (1930) confirmèrent les travaux de Castle en y ajoutant les constatations suivantes à partir d'expériences faites avec de l'estomac de porc séché et pulvérisé : toutes les parties de l'estomac ne sont pas aussi « performantes » (beaucoup plus tard, on verra que seul le fundus produit le FI)

Le traitement par la méthode de Minot et Murphy • Castle observa finalement que la guérison provenait de la conjugaison des deux facteurs: Facteur Intrinsèque (produit par l’estomac) Facteur extrinsèque (vitamine B 12 alimentaire)

Histoire de la maladie de Biermer • Depuis, on a compris que: – – La maladie de Biermer était une maladie auto-immune Provoquant une gastrite atrophique « auto-immune » Avec auto-AC anti-estomac et anti-FI Empêchant l’absorption intestinale du complexe B 12 FI au niveau de l’iléon terminal – Épuisant progressivement les réserves en B 12 hépatiques – Induisant l’inhibition de la myélopoïèse et l’altération de la myéline par dépôt d’un catabolite en excès

Histoire de la maladie de Biermer • Donc il était en effet logique de: – Prescrire de la Vitamine B 12 – Par voie intramusculaire – À vie • Mais…

Histoire de la maladie de Biermer • Mais – On se rend compte aujourd’hui que 16% des sujets > 65 ans ont une carence en B 12 – Avec une gastrite atrophique dans seulement 59% des cas – Et que le traitement per os pouvait être efficace – Il existe ainsi un autre mécanisme: non dissociation du complexe FI-B 12 • Andres E, et al. Carences en vitamine B 12 avec test de Schilling normal ou syndrome de non-dissociation de la vitamine B 12 de ses protéines porteuses chez le sujet âgé. Etude de 60 patients. Rev Méd Interne. 2003; 24: 218 -23.

Histoire de la maladie de Biermer • Le traitement oral a donc sa justification (dans certaines anémies mégaloblastiques) • À dose forte (600 mg/jour) • Nilsson M, et al. Medical intelligence in Sweden. Vitamin B 12: oral compared with parenteral? Postgrad Med J. 2005; 81: 191 -3.

Quelques étapes de l’histoire des leucémies

Les leucémies • Congrès de médecine à Paris (1855) – A partir de 5 cas de malades ayant un excès de globules blancs dans le sang, un congressiste propose de nommer cet état: « leucémie »

Les leucémies • Congrès de médecine à Paris (1855) Un intervenant: – « cette « leucémie » n’a pas de cause particulière, de symptômes particuliers, de lésions anatomiques particulières ou de thérapeutique spécifique: j’en conclue donc qu’elle n’existe pas en tant que maladie individualisée – Il y a déjà assez de maladies pour qu’il ne soit pas utile d’en inventer de nouvelles! » Le concept de leucémie va vite être admis … mais aucun traitement!

Traitement des leucémies • Les Chinois: – Utilisenet des extraits d’une plante: la podophylle (d’où est dérivée l’étoposide - anticancéreux bloquant la mitose) • LISSAUER (1865): arsenic est essayé dans certaines leucémies chroniques • Von KORANTZ (1908): benzène et leucémies chroniques • BOSTON (1948): utilisation des antagonistes de l’acide folique (méthotrexate) dans certaines leucémies lymphoïdes

Les premiers traitements des leucémies L’Ypérite – Issus du « gaz à moutarde » (utilisé Pendant la guerre de 1914) les alkylants • Cyclophosphamide (Endoxan), • melphalan (Alkéran) etc. . • Car on constatait des aplasies de la moelle Les « hormones surrénaliennes » – La corticothérapie dans les hémopathies lymphoïdes Les dérivés de la pervenche (dans des fabriques de parfum du Québec; on constate des cytopénies): Vincristine, vinblastine, vinorelbine… Certains antibiotiques (daunorubucine, adriamycine) qui vont être des traitements majeurs de leucémies et cancers

Traitement des leucémies • Les chimiothérapies: – LAL de l’enfant: • Années 1970: – 0 guérison, quelques longues rémission, 7 ans de traitement • Années 1980/90: – 75% de guérison chez l’enfant, 2 à 3 ans de traitement • Les greffes de moelle – 1975: l’allogreffe (Thomas – prix Nobel) – 1979: l’autogreffe de moelle – années 1990: autogreffes de cellules souches

Traitement des leucémies • Les facteurs différenciant (années 1980): – L’ATRA (acide tout-trans rétinoïque) et la leucémie aiguë à promyélocytes (LAM 3) • Sous chimiothérapie: – 50 % de RC prolongées – 50% de mortalité à 1 an • Avec l’ATRA (associé à la chimiothérapie): – 75% de RC prolongée – … avec différentiation cellulaire! (1984) • Donc: au lieu de tuer les cellules leucémiques, on les fait se différencier pour … mourir de « leur belle mort » • Avis d’un grand spécialiste anglais: « si vous arrivez à les faire se différencier… c’est que ce ne sont pas des leucémies! »

Traitement des leucémies • Les facteurs différenciant (années 1980): – L’ATRA et la leucémie aiguë à promyélocytes (LAM 3) – … l’arsenic!l – Association des deux: • ATRA + chimio : 91, 1% de RC • ATRA + Trioxyde d’arsenic : 98, 7% de RC – Azacitidine : antimitotique qui aide aussi à la différentiation cellulaire: améliore le Pc dans: • myélodysplasie (qui précède souvent une leucémie chez le sujet âgé) • et LAM du sujet âgé

Traitement des leucémies • L’arrivée des traitements ciblés

Traitement des leucémies • Les inhibiteurs de tyrosine-kinase – LMC (imatinib, dasatinib, nilotinib…) – LLC (Ibrutinib) – Myélofibrose (ruxolitinib) – …et même dans les LAM (quizartinib, étudié chez le sujet âgé) –…

L’action des inhibiteurs de tyrosine kinase Poche kinase Bcr Abl Imatinib Bcr Abl ATP substrat tyrosine ADP Effecteur (activé) LMC X LMC Dans la LMC, mutation qui rapproche 2 gènes (Bcr et Abl) provoquant la stimulation permanente de la fabrication des polynucléaires … et secondairement l’apparition d’une leucémie aiguë. L’imatinib vient bloquer le processus (comme une clef dans une serrure).

L’évolution du traitement de la LMC Réponse « cytogénétique: On ne voit plus le chromosome Philadelphie Rayons X (1895) Busulfan 1953 Greffe de moelle Interféron-a 1978 1986 Dasatinib Nilotinib 2004 Bosutinib 2006 Guérison? Avt 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Liqueur de Fowler Hydroxyurée (Hydréa) 1964 Réponse « hématologique » : on arrive à normaliser le nombre de globules dans le sang Imatinib 2000 Ponatinib 2010 Réponse moléculaire: on ne détecte plus l’anomalie dans le sang (bcr/abl)

La survie des LMC 9 février 2013

Une histoire du myélome

Le myélome dans la préhistoire Difficulté dans la recherche paléopathologique : distinguer un myélome de métastases ostéolytiques multiples d’un cancer épithélial (quand c’est purement ostéolytique) L’exemple le plus ancien remonte au Néolithique, dans la grotte Joan d’os (Pyrénées) : voûte crânienne percées de 7 perforations circulaires « à l’emporte-pièce » . La majorité des auteurs plaident pour le myélome. Certains (Brothwell) n’éliminent pas Mrko GRMEK (1924 -2000), médecin des métastases. et historien croate (puis français), Deux autres cas plus discutables du directeur de recherches à l’EPHE, auteur de N é o l i t h i q u e e t d e l ’ â g e d e f e r. « Histoire de la pensée médicale en Occident

Le squelette de Hinga L e s q u e l e tte H i n g a (n é c r o p o l e m é d i é v a l e e n Y o u g o s l a v i e ). D a te p r o b a b l e m e n t d e l ’ o c c u p a ti o n p a r u n e p o p u l a ti o n s l a v e d u X I I I e à l a fi n d u X I V e s i è c l e ). Homme de 30/40 ans, au squelette bien conservé, probablement Balte, particulier par la présence de lacunes circulaires dans le crâne, le processus lytique ayant débuté dans la diploé Pas de condensation, pas d’ostéoformation. Par ailleurs, le bassin est truffé d’une dizaine de lacunes de 8 à 20 mm de diamètre.

Le squelette de Hinga Crâne: vue inférieure Radiographie du crâne

Le myélome en 1974 (Grmek) « Le myélome multiple (myélomatose, plasmocytome diffus ou maladie de Kahler) est une affection maligne dont la vraie nature n’est pas encore élucidée. Des cellules dérivées des plasmocytes prolifèrent dans les espaces médullaires des os et provoquent destructions multiples de forme arrondie. Malgré la croissance tumorale d’origine plasmocytaire, il se peut que la maladie ne soit pas un cancer au sens strict mais plutôt l’expression d’un trouble particulier du métabolisme p ro t é i q u e » . (2 ou 3 ans après: confirmation que c’est une maladie maligne de la moelle osseuse développée à partir des précurseurs des cellules lymphocytaires B)

Le myélome en 1974 (Grmek) (suite) Dans la médecine moderne, c’est, d’après JA Lièvre, une affection d’observation très courante, mais dont le diagnostic, jusqu’à une période assez récente, était souvent méconnu. (…) Des tumeurs multiples se développent dans le diploé de la boîte crânienne et dans la moelle des vertèbres, des côtes, des os iliaques, du sternum et, parfois, des autres os. Elles envahissent la corticale de dedans en dehors. La maladie peut être limitée au crâne ou bien à un ou plusieurs os postcrâniens, mais le plus souvent elle attaque le squelette simultanément à des endroits divers. Sur le crâne d’une victime de ce mal, on observe des lacunes bien délimitées de forme ronde ou ovale, taillées à l’emporte-pièce, sans condensation périphérique, sans excroissances osseuses réactionnelles (…)

Myélome? …Son crâne est troué de lacunes très évocatrices de lésions myélomateuses George GRENVILLE (1712 -1770) Premier ministre anglais (whig) (1763 -1765)

1 er cas rapporté de myélome? Le cas de Sarah Newbury Il serait (pour Kyle), le 1 er cas rapporté de Myélome (par Samuel Solly, en 1844) Tableau baptisé « ostéomalacie » . Chez une femme de 39 ans: nombreuses fractures de tous les membres, les côtes, les vertèbres (mais aussi les doigts). Les urines étaient abondantes. Décès 4 ans après le début. A l’autopsie, la moelle apparaît gélatineuse et contient des cellules nucléolées… comme dans le cas de Mc. Bean

Le cas de Sarah Newbury

Le cas de Alexander Mc. Bean Macintyre W. Cases of molities and fragilitas ossium, accompanied with urine strongly charged with animal matter. Med Chir Trans Lond. 1850; 33: 211 -232 Homme de 45 ans. Début par une fracture costale spontanée, en sept 1844). Traitement: saignée, sangsues et bandage. Grande asthénie, pendant 2/3 mois, mais la douleur s’atténua. Reprise de la douleur printemps 1845: échecs des saignées. Amélioration par la quinine (dr Watson). Fait des randonnées l’été. Reprise des douleurs, mort le 1 er/01/46 A l’autopsie: – Fractures de côtes – La moelle est gélatineuse et rouge – On y trouve des cellules 1, 5 à 2 fois la taille des cellules sanguines, avec 1 ou 2 noyaux, souvent nucléolées. Urines adressées au dr Bence Jones par les dr Macintyre et Watson(novembre 1845): ils avaient constaté qu’elles devenaient opaques lors du chauffage

Le cas de Alexander Mc. Bean Saturday, November 1 st 1845 Dear Doctor Jones: The tube contains urine of very high specific gravity. When boiled it becomes slightly opaque. On the addition of nitric acid, it effervesces, assumes a reddish hue, and becomes quite clear; but as it cools, assumes the consistence and appearance which you see. Heat reliquifles it. What is it? Dr Thomas Watson

Henry Bence Jones Ben ce Jo n es • Trouva très intéressante cette urine et confirma les propriétés physicochimiques • Considéra que le précipité était « de l’hydrodeutoxide d’albumine » • Se dit intéressé à analyser l’urine de tous les sujets ayant ce type de lésions osseuses, e n a y a n t d é j à o b s e r v é u n e fo i s d a n s u n e « o s té o m a l a c i e » Bence Jones H. Chemical pathology. Lancet 1847; 2: 88 -92

Certificat de décès de Thomas Alexander Mc. Bean faisant état de “Atrophie due à une Albuminurie” comme cause de la mort Rathore R et al. Clin Kidney J 2012; 5: 478 -483

Henry Bence Jones fit plusieurs publications sur son étude de la protéinurie « thermosoluble » , à laquelle on donna son nom, « 1 er marqueur tumoral » .

La protéinurie de Bence-Jones TG. Schnabel The clinical significance of Bence-Jones protein. Path. Soc. Philadelphia, XIX, 18; 1917 Cette substance a les propriétés d’une globuline et se trouve dans l’urine des sujets atteints de myélome multiple (maladie de Kahler, albumosurie); la protéine de BJ paraît être un produit métabolique des cellules néoplasiques et son pourcentage dans l’urine va de 0, 5 à 6, 5%; La quantité constatée est indépendante de l’alimentation. Son existence est pathognomonique, ou presque, du myélome; on a rapporté un tout petit nombre de cas de leucémie, sarcomatose, carcinomatose avec production de cette substance.

La protéinurie de Bence-Jones En 1922, développement de l’électrophorèse appliquée à la PBJ : on y distingue 2 protéines (groupe 1 et 2). Photographie de Henry Bence Jones (photographié par Ernest Edwards, 1868)

Les immunoglobulines sériques Perlzweig WA, et al. Hyper- proteinemia associated with multiple myelomas: report of an unusual case. JAMA. 1928; 90: 755 - 757. 1ère publication sur une hyperprotidémie associée au myélome Tiselius A. A new apparatus for electrophoretic analysis of colloidal mixtures. Trans Faraday Soc. 1937; 33: 524. Tiselius y décrit 3 types de « globulines » qu’il propose d’appeler a, b, g En 1939, il démontre l’activité anticorps de la fraction g 1939: description du « pic » 1953: apparition de l’immunoélectrophorèse 1960: l’immunofixation. Arne TISELIUS (1902 -71) Prix Nobel de chimie en 1948

La protéinurie de Bence-Jones Electrophorèse de la protéinurie de BJ: En 1955, Korngold et Lipari démontrent que les deux protéines 1 et 2 entrent dans la constitution des Ig (d’où leur nom « kappa » , « lambda » ). Korngold L, Lipari R. Multiple myeloma proteins II. The antigenic relationship of Bence-Jones proteins to normal gamma-globulin and cancer multiple myeloma serum proteins. Cancer. 1955; 9: 262– 272 En 1962, Edelman et Gally montrent que les chaînes légères de la PBJ et celles de l’Ig. G du sérum d’un même malade ont la même composition. Photographie de Henry Bence Jones (photographié par Ernest Edwards, 1868)

Otto KAHLER (1849 -1893) Mé d e c i n tc h è q u e , n é à P r a g u e , q u i exerça à P rag u e p u i s à V i en n e. Il décrivit le 1 er cas de « myélome » , en 1889: un médecin de 46 ans se plaignit d’une douleur thoracique brutale (1879). Dans les 2 ans suivant: douleurs costales, à l’épaule G, la clavicule D, les vertèbres. En 1881, on nota une albuminurie. En 1883, il devint pâle, souffrit d’une pneumonie en 1884. Il consulta Kahler en dec. 1885 qui nota une sévère cyphose, des douleurs osseuses multiples et une anémie. Il mourût en août 1887. A l’autopsie : des os « mous » ; nombreuses tumeurs costales et, dans la moelle, une infiltration par de grandes cellules « rondes » . Zur Symptomatologie des multiplen Myeloms. Beobachtung von A noter que le malade avait l’habitude Albumosurie. Prager medicinische d’absorber beaucoup de boissons alcalines. Wochenshrift, Prague, 1889, 14: 33 -35, 4449

Les plasmocytes Le terme « plasmocyte » ( « plasma cell » ) est né en 1875 (Waldeyer) … Mais il a sans doute décrit des mastocytes… Marschalko décrit réellement les plasmocytes en 1895 Wright (1900) considère que le myélome provient du plasmocyte ou d’un de ses descendants. En 1929, Arinkin (in Folia haematologica) introduit l’usage de la ponction sternale. La fréquence du diagnostic au Mt Sinai Hosp: -- 3 cas entre 1916 et 1935 -- 13 en 1936/37 (Un total de 412 cas ont été rapportés -dans la littérature avant 1928) -

Définition du mot Myélome (dictionnaire Littré, JB Baillière, Paris, 1905) « Myélome » (s. m, de moelle): Tumeur de la moelle. « Nom surtout employé autrefois pour désigner les tumeurs formées par la substance du cerveau. Il sert aussi à désigner certaines variétés de lymphadénome caractérisés par la prédominance des myélocytes »

Myélome (Pathologie médicale, Tome V: maladies du sang [P-E Weil et M. Bloch] F. Bezançon et coll. (ed) Masson, Paris, 1926) « Myélomes (Myélocytomes) » (Ménétrier): Ce sont des tumeurs différentes des sarcomes banaux de la charpente osseuse (…) qui se développent au centre des diaphyses (…) et corrodent les os, (…) formées de cellules rondes (…) analogues aux myélocytes. « Myélomes multiples (Albumosurie) » (1/2 page): Ils se développent dans la moelle de tous les os qu’ils perforent et peuvent fracturer. Il n’y a pas de transformation leucémique comme dans le chlorome, mais des signes d’anémie intense. L’évolution est rapide, douloureuse, fébrile (…) La présence d’albumoses dans les urines serait caractéristique (albumosurie de Bence-Jones). Microscopiquement, les tumeurs sont formées de myélocytes. On a invoqué dans l’étiologie des myélomes albumosuriques le rôle de la syphilis.

Myélome (Pathologie médicale, Tome VII: maladies du sang [P-E Weil] F. Bezançon et coll. (ed) Masson, Paris, 1946) « Myélomes (Myélocytomes) » Terme supprimé « Myélomes multiples (plasmocytaires) » (3 pages): Appelés à l’étranger « maladie de Kahler » , les myélomes multiples constituent des tumeurs de la moelle osseuse (…) dont la fréquence va en augmentant depuis qu’on sait mieux les reconnaître, grâce à l’emploi de la radiographie et des ponctions osseuses. On a décrit des types cellulaires différents: des myélocytomes, des lymphocytomes et même, dans deux cas, des érythroblastomes. A la vérité, le terme de pseudo-plasmocytome conviendrait mieux. Le myélome, rapproché jadis de la leucémie, mérite d’en être entièrement séparé. Le seul traitement (…) est la radiothérapie (elle a pu prolonger la durée de l’affection pendant 11 ans dans un cas).

Jan Waldenström J. Studies on conditions associated with disturbed gamma globulin formation (gammopathies). Harvey Lect 1961; 56: 211 -231. Il sépare gammapathies monoclonales et polyclonales. Puis il signale des formes non évolutives: « gammapathies monoclonales essentielles » ou « bénignes » .

Le traitement Sarah Newbury fut traitée par la rhubarbe et des zestes d’orange. Mc Bean: une saignée, suivie par des sangsues, puis de la quinine. 1947 -1962: l’Uréthane obtint quelques réponses. 1966: 1ère publication d’étude randomisée: Holland JF et al. A controlled trial of urethane treatment in multiple myeloma. Blood. 1966; 27: 328 -342. Blokhin et al. Clinical experiences with sarcolysin in neoplastic diseases. Ann N Y Acad Sci. 1958; 68: 1128 -1132. Bergsagel DE, et al. Evaluation of new chemotherapeutic agents in the treatment of multiple myeloma: IV. L-Phenylalanine mustard (NSC-8806). Cancer Chemother Rep. 1962; 21: 87 -99.

Holland JF et al. A controlled trial of urethane treatment in multiple myeloma. Blood. 1966; 27: 328 -342