Organismi kaitsemehanismid Katrin GrossPaju LneTallinna Keskhaigla Tallinna Tehnikalikool

Organismi kaitsemehanismid Katrin Gross-Paju Lääne-Tallinna Keskhaigla Tallinna Tehnikaülikool

ülevaade • Millised on inimese kaitsemehhanismid? • Kuidas toimib immuunsüsteem? • Immuniseerimine • Millised on immuunsüsteemiga seotud haigused?

Organismi kaitsemehhanismid: immuunsus • Kaitse väliskeskkonna mõjude eest • • Bakterid, seened, parasiidid Viirused Vähirakud toksiinid • Kaks „kaitseliini“ • Kaasasündinud • Mitte-spetsiifiline kaitsemehhanism • Reaktsioon kohe/tundidega • Pole immunoloogilist „mälu“ • Omandatud • Antigeen sõltuv • Antigeen- spetsiifiline

Immuunsus: kaasasündinud ja omandatud Kaasasündinud immuunsus kaitseb peremeesorganismi varases infektsiooni faasis, milles mikroorganismid endotsüteeritakse ja lagundatakse fagotsüteerivate rakkude poolt. (Mittespetsiifiline immuunsus) Omandatud immuunsus on antigeen-spetsiifiliste lümfotsüütide vastus antigeenile, mille käigus areneb immunoloogiline mälu. (Spetsiifiline immuunsus) Tekib lisaks kaasasündinud immuunsusele ning annab pikaajalise kaitse haiguste vastu.

Mõisteid q. Patogeenid-viirused, bakterid, seened ja parasiidid. q. Immuunvastus-peremeesorganismi vastus kaitsmaks ennast patogeeni vastu. q. Tolerants-võime mitte vastata antigeeni toimele. Organismil on tolerants enda antigeenide suhtes. Selle puudumisel võib immuunsüsteem hävitada organismi enda kudesid (autoimmuunhaigused). q. Antigeenid- molekulid, mis kutsuvad esile antikehade teket ja seostuvad nendega. Mitte kõik antigeenid ei kutsu iseenesest esile antikehade teket. Antigeenid, mis on võimelised ise antikehade teket esile kutsuma nimetatakse immuunogeenideks, q. Antigeenne determinant e. epitoop- see osa antigeeni molekulist, mis seostub konkreetsele antikehale

Kaasasündinud immuunsüsteem: neli barjääri • Anatoomiline barjäär • Nahk • Limaskestad • Füsioloogiline barjäär • Temperatuur • p. H • Madal • Keemilised mediaatorid • Rakkudega seotud barjäär • Põletikuline barjäär • Koe kahjustus ja infektsioon • indutseerivad vereseerumi valkudega vedeliku lekkimist kahjustuse piirkonda • Vereseerumi valgud: antibakteriaalse aktiivsusega • Edasi: fagotsüütilised rakud liiguvad kahjustatud piirkonda

Anatoomiline barjäär • Nahk • Mehhaaniline barjäär takistab mikroobide sissetungi • Naha epiteelrakud (naha sarvkest) • kaitsvad karvad, ripsmed, • pisarate ja sülje, sekreedi “pesev” efekt • Nahal happeline keskkond (p. H 3 -5) • Takistab bakterite kasvu • Limaskestad • Normaalne floora konkureerib mikroobidega • Takistab koloniseerumist • võõrad mikroobid jäävad limaskesta katvasse limasse kinni • Karvakesed juhivad mikroobe kehast välja

Füsioloogiline barjäär • Keha temperatuur • Palavik inhibeerib mõnede patogeenide kasvu • Madal p. H • Mao kõrge happelisus (madal p. H) tapab enamuse bakteritest • Higi, uriin • Keemilised mediaatorid Lüsosümaalne bakterite seina kahjustus (pisarates, süljes) Defensiinid kopsus omavad antimikrobiaalset aktiivsust Surfaktandid: soodustavad fagotsütoosi Interferoonid indutseerivad mitte-infitseerunud rakkudes antiviirusliku reaktsiooni • Komplement lõhustab mikroobe ja soodustab fagotsütoosi • • .

Rakkudega seotud barjäär Kaasasündinud immuunsus

Todar's Online Textbook of Bacteriology

Kaasasündinud immuunsüsteem – rakulised bajäärid • Granulotsüüdid • Fagotsüüdid • • Makrofaagid Neutrofiilid Dendriidirakud Eosinofiilid • Nuumrakud • Basofiilid markeerivad kahjustunud rakke • Lümfotsüüdid • T-rakud • Tapjarakud – NK rakud • Mitte fagotsüteerivad • Suured granulaarsed lümfotsüüdid • Indutseerivad apoptoosi viirustega nakatunud rakkudes

Fagotsütoos on antigeenide elimineerimismehhanism Võib olla ettevalmistav etapp immuunvastuse käivitamiseks Käivitub kohe pärast mikroobi või muu antigeeni organismi tungimist. Fagotsütoos intensiivistub Ak-sünteesi ja ag-ak komplekside moodustumist Fagotsüteerivad rakud: neutrofiilid, makrofaagid, dendriidirakud

Rakulised kaitsemehhanismid: granulotsüüdid • Monotsüüdid • Makrofaagid - fagotsütoos • Pikema-ealised • maksas • Kupfferi rakud, • sidekoes • histiotsüüdid • Närvikude • Mikrogliia • Luu • osteoklastid • Dendriidirakud • Fagotsüteerivad • omandatud immunsüsteemi vahendaja • Eosinofiilid • Fagotsüteerivad parasiite

Rakulised kaitsemehhanismid: fagotsüüdid - neutrofiilid • Sisaldavad graanuleid, mis lõhustavad baktereid • Primaarsed graanulid (azurofiilsed) • Bakterite hävitamiseks • Katioonvalgud, defensiinid, proteolüütilised ensüümid • Bakterite valgu hävitamiseks • Katepsiinid • Bakterite seina hävitamiseks • Lüsosoomid • Toksiline ühend bakterite hävitamiseks • Müeloperoksidaas • Sekundaarsed graanulid • Toksilised hapniku ühendid • Lüsosüümid • Laktoferriin - konkureerib bakteritega raua pärast

Rakulised kaitsemehhanismid: lümfotsüüdid • T-rakud • T-helperid (intratsellulaarsed bakterid) • T-tsütotoksilised (viiruste ja kasvajarakkudega infitseerunud rakud) • Tapjarakud – NK rakud • Mitte fagotsüteerivad • suured granulaarsed lümfotsüüdid, mis tapavad viirustest nakatanud rakke ja kasvajarakke • Tunnevad retseptorite vahendusel ära kõrgmolekulaarsed glükoproteiinid rakkude pinnal ning avaldavad tsütotoksilist toimet. • NK-raku ja infitseeritud raku kontakt: NK-rakk aktiveerub. • Aktiveeritud NK-raku graanulitest vabanevad tsütolüsiin, perforiin jt. • Indutseerivad apoptoosi viirustega nakatunud rakkudes

Kaasasündinud immuunsus: rakud Rakk funktsioon Peamine sihtmärk Makrofaagid • Fagotsütoos • Antigeeni presenteerimine T-rakkudele erinevad Neutrofiilid • Fagotsütoos • Degranulatsioon • Bakterid • seened eosinofiilid • Degranulatsioon • Ensüümide, kasvufaktorite, tsütokiinide vabastamine • Parasiidid • seened basofiilid • Degranulatsioon • Histamiini, ensüümide, tsütokiinide vabastamine • Allergiaga seotud Lümfotsüüdid T-rakud • T-helper rakud immunvastuse modulaatorid • T-tsütotoksilised rakud rakkude hävitamine • T-helperid - rakusisesed bakterid • T-tsütotoksilised viirustega ja kasvaja rakud Lümfotsüüdid Tapjarakud - NK rakud Degranulatsioon (perforiinid, granzüümid) Indutseeritakse apoptoos • Viirustega nakatunud rakkude Warrick et al, 2011 hävitamine

Kaasasündinud immuunsüsteem: neli barjääri • Anatoomiline barjäär • Nahk • Limaskestad • Füsioloogiline barjäär • Temperatuur • p. H • Madal • Keemilised mediaatorid • Rakkudega seotud • Põletikuline barjäär

Põletikuline barjäär • Koe kahjustus ja infektsioon • indutseerivad vereseerumi valkudega vedeliku lekkimist kahjustuse piirkonda • Vereseerumi valgud: antibakteriaalse aktiivsusega • Edasi: fagotsüütilised rakud liiguvad kahjustatud piirkonda • Fagotsüüdid • • Tunnevad ära mikroobid Internaliseerivad mikroobid Hapnik-sõltuvad mikroobid Hapnik mitte-sõltuvad mikroobid

Omandatud immuunsus

Omandatud immuunsus • Tekib siis kui • Infektsioon on kindlaks tehtud • kaasasündinud immunsus pole efektiivne infektsiooni eemaldamiseks • Tunneb ära • Võõrad antigeenid kui „oma“ antigeenid on olemas • Loob patogeeni-spetsiifilised immunoloogilised reaktsioonid, mis eemaldavad • Patogeeniga infitseerunud rakud • Arendab immunoloogilise mälu • Aitab kiiresti patogeeni eemaldada järgneval infitseerumiskorral

Omandatud immuunsus: rakud • Lümfotsüüdid T-rakud B-rakud T-rakud • Pärinevad hematopoeetilistest rakkudest luuüdis • Küpsevad tüümuses • Pinnal ekspreseerivad antigeeni siduvat retseptorit • T-raku retseptor (TCR) • Spetsiifilise antigeeni ära tundmiseks vajavad • Antigeeni presenteerivat rakku (APC)

Antigeeni presenteerivad rakud • Antigeeni presenteerivad rakud (APC) • • • Dendriidi rakud Makrofaagid B-rakud Fibroplastid epiteelirakud • APC pinnal ekspresseeruvad valgud • Koesobivus kompleks valgud (MHC) • I klass (HLA – human leukocyte antigen A, B, C) • Kõikidel tuumaga rakkudel • Endotsellulaarsed peptiidid • II klass (HLA DP, DQ, DR) • MHC • Ainult makrofaagidel, dendriidi rakkudel, B-rakkudel • Ekstratsellulaarsed peptiidid • Ekspresseerib ka rakku infitseerinud patogeeni või fagotsüteeritud võõrvalke

T-rakkude aktivatsioon • APC koesobivus kompleksis (MHC) ekspresseeruvad internaliseeritud antigeeni fragmendid • Koesobivuskompleks (koos antigeeniga) aktiveerib T-raku retseptori • T-rakk sekreteerib tsütokiine T-rakkude diferentseerumise Tsütoksilised T-rakkud (CD 8+) T-helper rakkudeks (CD 4+) TH 1 γ-interferooni tootmine TH 2 tsütokiinide tootmine T-regulatoorsed rakud Piiravad ja suruvad alla immuunvastust CD 4+, CD 8+ - vastavalt ekspresseeruvale glükoproteeinile

Tsütoksilised T-rakud (CD 8+) • Seotud peamiselt infitseeritud rakkude hävitamisega • Aktiviseeritakse pärast APC MHC I valkude ja T-rakkude retseptori kokkupuudet • Paljunevad (kloonitakse spets. antigeenile vastavalt) • Vabastavad valke, mis põhjustavad infitseerunud rakkude lüüsumist • Perforiin • Granulüsiin • Infektsiooni kadumisel rakud surevad • Hävitatakse fagotsüütide poolt • Jäävad mõned mälurakud • Vajadusel sama antigeeniga kohtumisel suudavad kiiresti diferentseeruda effektorrakkudeks

T-helper-rakud (abistaja, CD 4+) • Pole tsütotoksilised, fagotsüüdid, ei suuda hävitada patogeene, või infitseeritud rakke • Vahendavad immuunvastust • Aktiviseeruvad kui T-rakkude retseptor tunneb ära APC koesobivus antigeeni II klassi molekule • T-helperid vabastavad tsütokiine • Mõjutab paljude rakkude käitumist • Reaktsioon jaguneb • Th 1 • Produtseeritakse INF-γ, teisi tsütokiine • Aktiviseerib makrofaage, indutseeritakse B-rakkude neutraliseerivate ak tootmist ja antigeenide katmist • TH 2 • Vabanevad tsütokiinid (interleukiin 4, 5 ja 13) • Aktiviseeritakse Ig. E tootavad B-rakud, nuumrakud, eosinofiilid • Vajalikud põletiku reaktsiooni tekkeks (ka astma, allergia) • Surevad infektsiooni möödumisel • Jäävad üksikud mälurakud

B-rakud • • Diferentseeruvad hematopoeetilistest rakkudest luuüdis Tunnevad antigeeni ise ära (APC pole vajalik) Peamiselt toodavad antikehi võõraste antigeenide vastu Kui tekib võõras antigeen B-rakud prolifereeruvad ja diferentseeruvad • Plasmarakud • Sekreteerivad antikehi • Infektsiooni kadumisel apoptoos • Mälu-B-rakud • Kaua elavad rakud • Ekspresseerivad spetsiifilise antikehaga seotud retseptoreid • Kiire reaktsioon sama antikehaga kokkupuutel

Omandatud immuunsus Warrington et al, 2011

Immuunsus Rakuline immuunsus on igasugune omandatud immuunsus, mille puhul organismile võõrad struktuurid tuntakse ära ja kõrvaldatakse teatud rakkude poolt (neutrofiilid, makrofaagid, T-lümfotsüüdid) Humoraalne immuunsus on vahendatud plasmarakkude poolt toodetud antikehade poolt. Siia kuuluvad ka komplemendi valgud.

Antikehade funktsioonid • Neutralisatsioon • Toksiinid • Ekstratsellulaarsed viirused • Opsonisatsioon (äratuntavaks fagotsüütidele) • Antikeha võimest kinnituda mikroorganismile • Fagotsüütide olemasolust ja fagotsütoosivõimest (polümorfonukleaarid, leukotsüüdid, monotsüüdid, makrofaagid) • Fagotsüteeritud rakkude tundlikkusest fagotsütoosi suhtes • Komplemendi aktivatsioon • Adhesiooni pärssimine

Antikehad - immunoglobuliinid Ig antikeha Ig. M Ig. G Ig. D Ig. A Ig. E • • • • Varajane antikeha Katab antigeeni hävitamiseks (opsoniseerimine) Komplemendi fiksatsioon Hiline antikeha Neutraliseerib viirused ja toksiine Katab antigeeni hävitamiseks Komplemendi fiksatsioon Seotud homeostaasiga Seotud limaskestadega Kaitseb limaskesti toksiinide, viiruste, bakterite eest Neutraliseerib, takistab kinnitumist Seotud reaktsiooniga parasiitidele Allergia, ülitundlikkusreaktsioonid Warrington et al, 2011

Komplemendi süsteem vereplasma valkude kogum, mille komponendid omavahelises koostoimes ründavad rakuväliseid patogeene. Komplemendi süsteem võib aktiveeruda spontaanselt kindlate patogeenide korral või patogeenile seostunud antikeha kaudu. Patogeen kaetakse komplemendi valkudega, mis soodustab patogeeni eemaldamist fagotsüütide poolt või lõpeb patogeeni tapmisega.

Kokkuvõtteks • Antikehad seotud viiruste proliferatsiooni takistamisega • Üldiselt ei suuda ise viirusi hävitada • Rakuline immuunsus • Suunatud • fagotsütoosis ellu jäänud mikroobide vastu, infitseerunud mitte fagotsüüt-rakkude vastu, intratsellulaarsete bakterite vastu • viirustega nakatunud rakkude vastu • Seente, parasiitide vastu • Vähirakkude vastu • Kaitseb organismi • antigeen spetsiifiliste tsütotoksiliste T-rakkude abil • Indutseerivad apoptoosi rakkudes, mille pinnal ekspresseerub võõras antigeen • Viirused, bakterid, vähirakud • Aktiviseeritakse makrofaagide ja tapjarakkude • Toodetakse tsütokiine

Kaasasündinud ja omandatud immuunsus Kaasasündinud immuunsus Omandatud immuunsus rakud Hematopoeetilised rakud Makrofaagid, dendriidi rakud, õgirakud, neutrofiilid, basofiilid, eosinofiilid, tapjarakud, T-rakud mitte-hematopoeetilised rakud epiteelirakud Hematopoeetilised rakud T-rakud B-rakud molekulid Tsütokiiinid Komplement Valgud ja glükoproteiin Antikehad - immunoglobuliinid tsütokiinid Vastuse aeg otsekohe Tunnid, päevad Immunoloogiline mälu Puudub, reaktsioon sama iga kord Vastus tugevneb iga ekspositsiooniga

Immuniseerimine • Teatud infektsiooni vastu resistentseks muutmine • Põhineb immuunrakkude mälu-funktsioonil • Lümfotsüüdid tunnevad ära võõra antigeeni, toodavad antikehi • Korduvad nakatumisel on antikehad organismis juba olemas • Passiivne • Emalt lootele antikehade üle kandumine • Antikehade ülekanne ravi oststarbel • Botulism, teetanus • Aktiivne • Pärast haigestumist • puukentsefaliit • Vaktsineerimine • Kasutatakse • nõrgestatud organisme • Surmatud organisme

Edward Jenner James Phipps, 8 av 14 May 1796 Lehmarõuged ja inimeste rõuged

Vaktsineerimise ajalugu 1885 marutaud (Pasteur) 1920 s difteeria, teetanus 1934 läkaköha 1955 1960 s poliomüeliit mumps, punetised

Vaktsineerimine: Plaaniline e. rutiinne: vastavalt välja töötatud programmile Plaaniväline: tehakse, kui mingil territooriumil tekib epidemioloogiliselt ohtlik olukord ja tõenäosus on epideemia puhkemiseks või levikuks.

Eestis: riiklik immuniseerimise programm Lapse vanus Haiguse nimetus, mille vastu vaktsineeritakse ja manustamise kordsus 12 tundi 3 -5 päeva I kuu II kuud III kuud B-hepatiidi vastu (1) Tuberkuloosi vastu (1) B-hepatiidi vastu (2) Rota viruse vastu (1) Läkaköha, difteeria, poliomüeliidi, hemofiliuse, teetanuse vastu (1)+Rota viruse vastu (2) IV ½ kuud Läkaköha, difteeria, poliomüeliidi, hemofiliuse, teetanuse vastu (2)+Rota viruse vastu (3) VI kuud 12 aastat 13 aastat 15 -16 aastat Läkaköha, difteeria, poliomüeliidi, hemofiliuse, teetanuse vastu (3) B-hepatiidi vastu (3) Leetrite, mumpsi, punetiste vastu (1) Läkaköha, difteeria, poliomüeliidi, hemofiliuse, teetanuse vastu (4) Läkaköha, difteeria, poliomüeliidi, teetanuse vastu (5) B-hepatiidi vastu 1, 2, 3* Leetrite, mumpsi, punetiste vastu (2) Läkaköha, difteeria, teetanuse vastu (6) 17 aastat 10 aasta järel Difteeria, teetanuse vastu (7)** Difteeria, teetanuse vastu 1 aasta 2 aastat 6 -7 aastat

Immuniseerimisel kasutatavad preparaadid: Vaktsiinid, anatoksiinid, immuunglobuliinid (antikehi sisaldavad), immuunseerumid. Vaktsiinid: mikroorganismide, nende koostisosade või produktide suspensioon, mis inimesele manustamisele kutsub esile immuunvastuse, et vältida nakkushaiguste levikut Vaktsiinid jagunevad: 1. Elusvaktsiinid: valmistatakse nõrgenenud virulentsusega või avirulentsetest mikroorganimsidest, peamiselt viirustest. Põhjustab organismi nakatumise, kuid ei põhjusta haigust. 2. Inaktiveeritud e surmatud vaktsiinid. 3. Anatoksiin (kuulub inaktiveeritud vaktsiinide hulka): bakterite endotoksiinid, mis on töödeldud keemiliste või füüsikaliste meetoditega, et toksiin on kaotanud oma toksilised omadused, säilitades immunogeensed omadused

Immunsüsteemiga seotud haigused • Ülitundlikkuse reaktsioonid • Immuundefitsiidiga kulgevad haigused • Autoimmuunhaigused

Ülitundlikkusega seotud reaktsioonid • I tüüp – väga tavaline • Kiire reaktsioon • II tüüp - harv • • Tsütotoksiline või antikehast sõltuv reaktsioon Ig. G, Ig. M kinnitumisega raku pinna molekulidele Tekivad kompleksid, mis aktiveerivad komplemendi süsteemi Autoimmuunne aneemia • III tüüp • • Väga aeglane reaktsioon (tunde-nädalaid) Ig. G ja Ig. M kinnituvad lahustuvatele valkudele, mis kanduvad kudedesse Tekib komplemendi aktivatsioon Süsteemne lupus • IV tüüp • • Hiline reaktsioon T-rakkude ja monotsüütide/makrofaagide ülestimulatsioon Vabanevad tsütokiinid, tekib põletik, rakusurm ja koekahjustus Äratõuke reaktsioonid

I tüüpi ülitundlikkuse reaktsioon • Kõige tavalisem • Allergiline reaktsioon • Tekib vastusena korduvale kokkupuutele antigeeniga – allergeeniga • Iseloomulik Ig. E produktsioon plasmarakkude poolt • Ig. E kinnitub basofiilide ja nuumrakkude retseptoritele • Korduval ekspositsioonil tekib rakkudes degranulatsioon • Vabaneb histamiin, leukotrieen, prostaglandiinid • Selle tulemusena veresoonte laienemine, silelihaste kontraktsioon • Kliiniliselt: • Anafülaksia • Atoopilised reaktsioonid -allergilised • Raviks allergeeni vältimine

Kiire hüpersensitiivsuse reaktsioonid • Nuumrakke kõige enam • Nahas • Kopsudes • Seedetrakti limaskestad • Histamiini vabanemise foonil tekib • Lokaalne veresoonte laienemine • Punetus • Kapillaaride läbilaskvuse tõus ja turse • Tekib lööve • Artrioolide laienemine • Lööbe ümber punetus • Tundlikkusega seotud närvide stimulatsioon • Sügelemine • Silelihaste kontraktsioon • Bronhospasm • Kõhulahtisus • Nina-, sülje ja bronhi näärmete sekretsiooni suurenemine

Kaebused • Ülemised hingamisteed • Ninast eritis • Aevastamine • Nina „kinni“ • Alumised hingamisteed • Hingeldus • õhupuudus • Sügelemine • Silmad, nina, nahk

Diagnoos ja ravi • Diagnoos • Kliinilised kaebused • Provotseerivad faktorid • aastaajad • Nahatestid • Reaktsioon ravidele • Raske allergiline reaktsioon • Eluohtlik seisund • Hingamisteede sulgus • A – avatud hingamisteed • Adrenaliin – süstina • Allergia • Keskkonna faktorite kontroll • Antihistamiinikumid • loratidin

Ravimallergia • 20% ravimite kõrvaltoimetest • I tüüpi kiire hüpersensitiivsuse sündroom • IV tüüpi - aeglane hüpersensitiivsuse sündroom – kliiniliselt: • Raske nahareaktsioon (SCAR) • Äge generaliseeritud pustuloos • Ravimi reaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega/ravimindutseeritud ülitundlikkuse reaktsioon • Palavik, halb enesetunne, kerge, mõõdukas nahalööve • Võib esineda ravimist (keemiline) indutseeritud maksakahjustus

Omandatud immuunpuudulikkus- AIDS • Tekib T-helper rakkude (CD 4+) kahjustus • Sümptome pole kuni CD 4+ rakkude arv 200 rakku/μL või madalam • Tekib T-rakulise immuunsuse puudulikkus • Erinevad infektsioonid

AIDS ja kognitiivne häire (dementsus) Robert K. Heaton et al, 2011

HIV ja peaaju Magnetic resonance imaging of the brain from a 56 yr old patient with advanced HIV dementia. (A) This FLAIR sequence shows diffuse periventricular white matter high signal intensity lesions. (B) This shows enlargement of the ventricles and cortical atrophy. Left: Russell Steinke. Age: 56 / HIV: 23 years / memory loss, nerve damage in feet, lipodystrophy, fatigue Right: Enrico Mc. Lane. Age: 52 / HIV: 17 years / short-term memory loss, two hip replacements. Tariq B. Alfahad and Avindra Nath, 2014 http: //nymag. com/health/features/61740/

Siirikud ja immuunsüsteem Ajalooline põige • • • Sobiv siirik • Doonor ja retsipient võimalikult sarnased! neerusiirdamine 1954 • APC pinnal ekspresseeruvad valgud Maksasiirdamine 1967 • Koesobivus kompleks valgud (MHC) Südamesiirdamine 1967 • I klass (HLA – human leukocyte antigen A, B, C) • Kõikidel tuumaga rakkudel Luuüdi siirdamine 1968 • Endotsellulaarsed peptiidid • II klass (HLA DP, DQ, DR) Suurim takistus – immuunreaktsioon • Ainult makrofaagidel, dendriidi • Äge äratõuke reaktsioon rakkudel, B-rakkudel • Kuni 6 kuud pärast siirdamist • Ekstratsellulaarsed peptiidid • Krooniline äratõuke reaktsioon

Siirkute äratõuke reaktsioonid • Äge äratõuke reaktsioon (6 kuu jooksul) • Seotud tsütoksiliste T-rakkudega (CD 8+) • Tunnevad ära võõrad antigeenid siirikul • Antigeeni presenteerivad dendriidirakud, mis on pärit doonorilt • Aktiviseeritakse pärast APC MHC I valkude ja T-rakkude retseptori kokkupuudet • T-rakkude retseptori ja antigeeni presenteeriva raku koostoime • Muude retseptorite aktivatsioon • Vabastavad valke, mis põhjustavad infitseerunud rakkude lüüsumist • Perforiin • Granulüsiin • Põhjustavad rakkude apoptoosi • Humoraalne reaktsioon (ülikiire, kohe või esimese nädala jooksul) • Seotud antikehade ja komplemendiga • Aeglane äratõuke reaktsioon • Nii rakuline kui humoraalne immuunsus • Raviks • Sobiv doonor • Immunosupressiivne ravi • Antikehad konkreetsete lümfotsüütide vastu

Autoimmuunhaigused

Autoantikehadega kulgevad haigused

Paraneoplastiline limbiline entsefaliit 1968 Briti neuropatoloog Corsellis et al Kirjeldasid 3 kopsuvähiga patsienti, kel tekkis subakuutne mäluhäire ning post-mortem uuringul ilmnes põletikuline ja degeneratiivne muutus limbilises süsteemis Autoimmuunne peaajupõletik Onkoneuraalsed antikehad – anti Hu, Ma 2, CV 2, amphiphysin, Ri Mitte kõigil pt-del pole identifitseeritavad antikehad Enamasti seotud kasvajaga 80% juhtudest kopsuvähiga, tavaliselt väikeserakuline kopsuvähk Testiste kasvaja, rinnavähk, Hodgkini lümfoom, tümoom, ovaariumi teratoom ~0, 4% kopsuvähiga patsientidel PLE

Intratsellulaarsed antikehad: paraneoplastilised sündroomid Mc. Keon et al 2011

Vähid, kliinilised sündroomid ja onkoneuraalsed antikehad Mahta et al 2012

Pinna-antikehadega autoimmuunsed entsefaliidid Figure 1 Cell-surface proteins can become antigenic targets in autoimmune neurological diseases (A) Cell-based assays are based on transfection of a cell line (often human embryonic kidney cells) with c. DNAs encoding the antigen of interest, foll. . . http: //dx. doi. org/10. 1016/S 1474 -4422(11)70096 -5 The Lancet Neurology Volume 10, Issue 8 2011 759 - 772 Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developmnts and future challenges Angela Vincent , Christian G Bien , Sarosh R Irani , Patrick Waters

Antigeenid ja kliinilised sündroomid

Limbiline entsefaliit MRT normis Irani, Vincent, 2011

Anti-NMDAR entsefaliit • Noored naised • < 50 av • 70% prodroom • • • peaavalu palavik iiveldus oksendamine Kõhulahtisus hingamisteede sümptomid Irani et al 2012, Dalmau 2011

2 nädalat hiljem psühhiaatrilised sümptomid • täiskasvanud • ärevus • unetus • hallutsinatsioonid • hüperreligioossus • Maania, • Stereotüüpne käitumine • kõnehäired • lastel • hüperaktiivsus • segasus • krambid • Epileptiline staatus Dalmau et al 2011, Mc. Coy et al 2011

Faatsiobrahiaalsed düstoonilised hood Annals of Neurology Volume 69, Issue 5, pages 892 -900, 17 MAR 2011 DOI: 10. 1002/ana. 22307 http: //onlinelibrary. wiley. com/doi/10. 1002/ana. 22307/full#fig 1

Autonoomsed häired • • Hüpertermia Tahhükardia Hüpersalivatsioon Hüpertensioon Bradükardia Hüpotensioon inkontinents Hüpoventilatsioon

Limbiline entsefaliit: MRT muutused Saccardi et al 2011

Serum and CSF antibodies (A) Time course of clinical features and levels of antibodies in CSF and serum. Frechette E S et al. Neurology 2011; 76: S 64 -S 66 © 2011 by Lippincott Williams & Wilkins

Immuunravid Plasmavahetus immunoglobuliinid

Plasmavahetus, plasmafereesis

Metoodika • Terapeutiline plasmavahetus • Kehaväline verepuhastamismeetod eemaldatakse • • • Patogeensed antikehad Immuunkompleksid Endotoksiinid Kolesterooli sisaldavad lipopreiinid Ig. G • Välja toodud vereplasma asendatakse • Doonoriplasmaga • albumiiniga

Metoodika • Tsentrifuugimine • Eraldab plasma (continuous) • Plasma • rakud • Eemaldatakse kõik plasma komponendid • Filtratsioon • plasma eemaldatakse membraanidega • Plasma läbib membraani poore • Vererakud säiluvad • Vajalik tsentraalne veen

Intravenoossed immunoglobuliinid (Iv. Ig) • Immunoglobuliinid • Normaalne, polüklonaalne, polüspetsiifiline Ig, (suur osa Ig. G) • Toodetud tervete doonorite plasmast • i/V, viimasel ajal s/c • näidustus • Primaarsed immunodefitsiidid • Hüpogammaglobulineemiad • Primaarne Ig puudulikkus • Autoimmuunsed haigused

Immunoglobuliin 2 g/kg kohta (kokku) Durandy et al 2009

Sclerosis multiplex • Noorte haigus • Haigestumine 20 -29 eluaasta vahel • Esmasümptomid on kerged • • Tasakaaluhäired Nägemishäired Tundlikkuse häired Liikumishäired • Sümptomid taanduvad • Pole valusid

ÄGENEMISED, MRT JA KLIINILINE HAIGUSE AKTIIVSUS AKSONAALNE KAHJUSTUS ÄGENEMISTE JA REMISS. SEKUNDAARNE PROGRESSEERUMINE PÜSIV PUUE KLIINILINE LEID MRT AKTIIVSUS AEG

Haiguse kulg ja vanus Scalfari et al 2011 & http: //my-ms. org/ms_progression. aspx

INFEKTSIOON SM PATOGENEES Baranzini et al Genome Biology 2002 3(10): reviews 1027. 1 -1027. 5

Viirused ja SM - EBV N= 10 EBV Seronegative cases from US Department of Defense serum bank Levin et al 2010

Immuunravi

Monoklonaalsed antikehad 1. Leukocyte migration from blood to tissue Natalizumab 2. Leukocyte priming and activation 3. Modulation of leukocyte apoptosis Natalizumab Polman et al 2006

Varajased PML muutused • Varajased kognitiivsed muutused¹ • Kaebusteta!! • Varajane kognitiivne düsfunktsioon kõikide funktsioonide osas • Eeskätt: • Nägemis-ruumilised võimed • Töömälu • Testid • Schulman kella joonistustest • Wechsler mälu test • Numbrid tagurpidi • 123 -321 ¹Hoepner et al 2015

Alemtuzumab SM patogeneesis T>B rakud 5 day treatment course, 3 day course 1 year later Hartung et al 2014

5 aastane jälgimisperiood Coles et al 2012, CAMMS, 5 yrs

Millal autoimmuunhaigused tekivad? Kuni 61 kuud (~5 aastat) pärast 1. infusiooni Coles et al 2012

5 day treatment course, 3 day course 1 year later

Suur tänu!!