Morphologie der AML und Myelodysplasien Prinzipien der WHO

WHO Klassifikation – Hohe Akzeptanz • Primat der Biologie – das heißt biologisch definierte

Zwangsläufige Probleme 1. Biologisch definierte Entitäten: winzig kleiner Anteil 2. Grenzziehung zwischen mikroskopisch definierten

Neoplasien der Hämopoese 1. Chronische myeloproliferative Erkrankungen 2. Zwischenformen Myeloproliferation/ Myelodysplasie 3. Myelodysplastische Syndrome

Myeloproliferative Erkrankungen Prinzip: Ausreifende Zellen; aber zu viele davon. Alle Zellreihen meist normal funktionierend.

Myelodysplasien Prinzip: Quantitative Ausreifungsstörung der Hämopoese. Alle Zellen reifen aus, aber zu langsam. Meist

Akute myeloische Leukämien Prinzip: Ausreifungsstörung wie bei MDS. Aber ein Teil Zellen reift gar

WHO: Myelodysplastische Syndrome 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne

Myelodysplastische Syndrome 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten

Was blieb unverändert? 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne

Was fehlt in der MDS Klassifikation • RAEB T > AML • CMML >

Was wurde aus RARS und RA 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie

MDS mit Blasten unter 5% 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie mit

5 q minus Syndrom Definition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5 q

Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5%

Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien Dysplasie Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Hier sehen wir ganz extrem "dysplastische" Erythroblasten. Je

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Der Megaloblast.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Hier zusätzlich ein Riesen Stabkerniger/Metamyelozyt.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Riesen Metamyelozyten.

RAEB Mikrokaryozyten beweisen die maligne Natur der Erkrankung.

RAEB Auer Stäbchen definieren mindestens eine RAEB 2. Die mechanisch alterierte Zelle unten in

RAEB Neben der völlig zerstörten Zelle am rechten Rand sind viele Auer Stäbchen zu

RAEB Im peripheren Blut fand sich ein Blastenanteil von knapp unter 20%. Er war

RAEB Schwere dysplastische Ausreifungsstörung der Granulopoese hier auch der frühen Zellformen (siehe oben links).

RAEB Die Blasten liegen teils in Herden, in anderen Arealen muß man sie suchen.

Akute myeloische Leukämien 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17) (inv 16)

AML – ein Beispiel • FAB: AML M 1 • WHO: AML nicht anderweitig

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Blasten mit teils exzentrisch liegendem Kern und

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Überall das gleiche Bild.

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Hier mal eine echte Plasmazelle.

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Die Esterase ist in den Blasten komplett

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Noch deutlicher wird das gute Funktionieren der

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Auch die Peroxidase ist dürftig. Als positiv

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten POX: Zwei positive Blasten jeweils mit Auer

AML M 4 Eo Ihr Kom mentar Diskussi on zum Fall Zum In haltsver

Künftige diagnostische Sequenz 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17) (inv 16)

1. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Morphologisches Orakel zur Genetik • (8; 21) (15;

2. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17)

3. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17)

4. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17)

5. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Warten auf den genetischen Befund • (8; 21)

Grenzfälle zwischen MDS und AML • Über 80% der Fälle sind problemlos unterscheidbar •

Ringversuch Nr 2 des Morphologie Referenzpanels: Typisierung von Myelodysplasien und akuten myeloischen Leukämien Kompetenznetz

Vorgehen • Teilnehmer: 14 Mitglieder Arbeitsgruppe Morphologie Projekt des Kompetenznetzes Leukämien: Das sind die

Teilnehmer • C. Aul und A. Giagounidis, Duisburg • R. Fuchs, Eschweiler • A.

Fall 1: Myelodysplasie mit niedrigem Blastenanteil Fall 1: 57 jährige Patientin: Hb 4. 5

Fall 3: Grenzbefund zwischen RAEB T und AML M 2 Fall 3: 77 jährige

Fall 3: Dysplasie Beurteilung der 12 Teilnehmer im Einzelnen 1 10 11 12 2

Ringversuch Nr 1 des Morphologie Referenzpanels zur Blasten Identifikation bei AML und MDS Kompetenznetz

Vorgehen • Teilnehmer: • Aufgabe war, auf drei AML Videoprints die Blasten zu markieren.

Videoprint 2 Knochenmarksausstrich eines Patienten mit AML M 2

Videoprint 2: Blasten Prozentsatz bei 13 Untersuchern

Videoprint 2 Blau: Mindestens 12 Blasten Voten Rot: 5 – 11 Blasten Voten Gelb

Ringversuche: AML und MDS • Morphologie Spezialisten wenden offenbar unterschiedliche Blastendefinitionen an. • Daraus

Ringversuche: AML und MDS • Wer definiert, was ein Blast ist? • Wo fängt

Fig 4. 02 B des WHO Buches "Granulated myeloblasts"

MDS und AML Der Unterschied ist nur quantitativ

Relevanz der Unterscheidung zwischen AML und MDS • Definierender Unterschied • Der Blasten Anteil

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Morphologie der AML und Myelodysplasien Prinzipien der WHO Klassifikation welche Neuerungen sind zu beachten

WHO Klassifikation – Hohe Akzeptanz • Primat der Biologie – das heißt biologisch definierte Entitäten • Früher Primat der Mikroskopie • Ausgangspunkt jeweils das beste bisherige Klassifizierungsystem (FAB für Leukämien, Kiel Klassifikation für Lymphome) • Beteiligung der relevanten Gruppen • Auch FAB Gruppe • Transatlantische Kooperation der Lymphknoten Register • WHO als Träger

Zwangsläufige Probleme 1. Biologisch definierte Entitäten: winzig kleiner Anteil 2. Grenzziehung zwischen mikroskopisch definierten Entitäten oft artefiziell 3. Klassifikation mit vielen Diagnosis may be made Kategorien 4. Häufig: "usually", "should"

Neoplasien der Hämopoese 1. Chronische myeloproliferative Erkrankungen 2. Zwischenformen Myeloproliferation/ Myelodysplasie 3. Myelodysplastische Syndrome 4. Akute myeloische Leukämien

Myeloproliferative Erkrankungen Prinzip: Ausreifende Zellen; aber zu viele davon. Alle Zellreihen meist normal funktionierend. Proliferation: Proliferationsaktivität hoch aber ohne vitale Bedrohung, da die Zellen ausreifen und dann in Erfüllung ihrer Funktion zugrunde gehen. Verlauf: Führen selten unmittelbar zum Tode. Übergang in Sekundärkrankheiten: Blastenkrise und Knochenmarks Verödung sowie kardiovaskuläre Komplikationen.

Myelodysplasien Prinzip: Quantitative Ausreifungsstörung der Hämopoese. Alle Zellen reifen aus, aber zu langsam. Meist sehen die Zellen auch pathologisch aus. Proliferation: Proliferationsaktivität eher niedrig aber dennoch bedrohlich, da die Zellen nicht richtig ausreifen und damit nicht zugrunde gehen. Normalhämopese ist meist nicht mehr nachweisbar. Verlauf: Unmittelbar lebensbedrohlich durch die periphere Zytopenie. Übergang in akute myeloische Leukämie sehr häufig.

Akute myeloische Leukämien Prinzip: Ausreifungsstörung wie bei MDS. Aber ein Teil Zellen reift gar nicht aus und bleibt im Blastenstadium hängen. Damit vergrößert sich der Pool teilungsfähiger Zellen. Proliferation: Proliferationsaktivität ist meist deutlich höher als bei MDS Verlauf: Unmittelbar lebensbedrohlich durch die periphere Zytopenie und durch die Proliferation der Blasten. Meist aber nicht immer explosionsartiger Verlauf.

MDS und AML

WHO: Myelodysplastische Syndrome 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten 3. Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien 4. Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5 20% (sticht alles) 5. Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien 6. Siehe auch therapie induzierte AML und MDS

Myelodysplastische Syndrome 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten 3. Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien 4. Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5 20% (sticht alles) 5. Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien 6. Siehe auch therapie induzierte AML und MDS

Was blieb unverändert? 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten 3. Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien 4. Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5 20% (sticht alles) 5. Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien 6. Siehe auch therapie induzierte AML und MDS

Was fehlt in der MDS Klassifikation • RAEB T > AML • CMML > MDS/MPE Kategorie

Was wurde aus RARS und RA 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie Blasten unter 5% mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten 3. Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien 4. Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5 20% (sticht alles) 5. Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien 6. Siehe auch therapie induzierte AML und MDS

MDS mit Blasten unter 5% 1. 5 q minus Syndrom 2. Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten ohne Ringsideroblasten 3. Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in mindestens zwei Linien 4. Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5 20% (sticht alles) 5. Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien 6. Siehe auch therapie induzierte AML und MDS

5 q minus Syndrom Definition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5 q minus Chromosom. Weitere Parameter: makrozytäre Anämie, oft Thrombozytose, recht gute Prognose.

Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15% Ringsideroblasten.

Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien Dysplasie Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM 2 Zytopenien: Hb 100 g/l, Neutrophile 1500/µl, Thrombozyten 100. 000/µl. 2 Linien Dysplasie (über 10% der Zellen)

Achtung megaloblastäre Anämie

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Hier sehen wir ganz extrem "dysplastische" Erythroblasten. Je abnormer Erythroblasten aussehen, desto eher handelt es sich um eine megaloblastäre Anämie und nicht um ein MDS.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Der Megaloblast.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Hier zusätzlich ein Riesen Stabkerniger/Metamyelozyt.

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS Riesen Metamyelozyten.

RAEB Mikrokaryozyten beweisen die maligne Natur der Erkrankung.

RAEB Auer Stäbchen definieren mindestens eine RAEB 2. Die mechanisch alterierte Zelle unten in der Mitte hat Bündel von Auer Stäbchen.

RAEB Neben der völlig zerstörten Zelle am rechten Rand sind viele Auer Stäbchen zu sehen. Unten ein dysplastischer Granulozyt/Myelozyt? mit unsegmentiertem Kern.

RAEB Im peripheren Blut fand sich ein Blastenanteil von knapp unter 20%. Er war somit fast höher als hier im KM. Hier kann maximal 2 Blasten zählen.

RAEB Schwere dysplastische Ausreifungsstörung der Granulopoese hier auch der frühen Zellformen (siehe oben links).

RAEB Die Blasten liegen teils in Herden, in anderen Arealen muß man sie suchen.

RAEB

Akute myeloische Leukämien 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17) (inv 16) (11 q 23) 2. AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien • mit vorherigem MDS • ohne vorheriges MDS 3. Therapieinduzierte AML/MDS • alkylantien assoziiert • epipodophyllotoxin assoziiert • andere 4. AML nicht anderweitig klassifiziert • Im Prinzip die FAB Typen plus Basophilen Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose

AML – ein Beispiel • FAB: AML M 1 • WHO: AML nicht anderweitig kategorisiert ohne Ausreifung (M 1)

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Blasten mit teils exzentrisch liegendem Kern und basophilem Zytoplasma. Hier muß man an eine Monoblastenleukämie denken. Differentialdiagnsotisch muß zunächst auch noch ein völlig entdifferenziertes Plasmozytom bedacht werden.

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Überall das gleiche Bild.

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Hier mal eine echte Plasmazelle.

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Die Esterase ist in den Blasten komplett negativ. Daß sie technisch geklappt hat, sieht man an der fokalen Reaktion in den beiden lymphatischen Zellen sowie an der ebenfalls fokalen Reaktion in einem Blasten.

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Noch deutlicher wird das gute Funktionieren der Reaktion an diesem Makrophagen, der zeigt, wie eine "starke" Reaktion aussieht.

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten Auch die Peroxidase ist dürftig. Als positiv gewertet werden darf hier nicht die dick positive in der Mitte sondern die ganz schwach positive oben rechts auf etwa 1 Uhr. Die dick positive ist nicht morphologie identisch mit den anderen Blasten.

M 1 mit Morphologie eher wie Monoblasten POX: Zwei positive Blasten jeweils mit Auer Stäbchen. Gott sei Dank hat die Unterscheidung zwischen M 1 und M 5 a keine therapeutische Relevanz.

AML M 4 Eo Ihr Kom mentar Diskussi on zum Fall Zum In haltsver zeichnis Vor Zurück

Künftige diagnostische Sequenz 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17) (inv 16) (11 q 23) 2. AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien • mit vorherigem MDS • ohne vorheriges MDS 3. Therapieinduzierte AML/MDS • alkylantien assoziiert • epipodophyllotoxin assoziiert • andere 4. AML nicht anderweitig klassifiziert • Im Prinzip die FAB Typen plus Basophilen Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose

1. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Morphologisches Orakel zur Genetik • (8; 21) (15; 17) (inv 16) (11 q 23) 2. AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien • mit vorherigem MDS • ohne vorheriges MDS 3. Therapieinduzierte AML/MDS • alkylantien assoziiert • epipodophyllotoxin assoziiert • andere 4. AML nicht anderweitig klassifiziert • Im Prinzip die FAB Typen plus Basophilen Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose

2. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17) (inv 16) (11 q 23) 2. AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien • mit vorherigem MDS • ohne vorheriges MDS 3. Therapieinduzierte AML/MDS • alkylantien assoziiert • epipodophyllotoxin assoziiert • andere 4. AML nicht anderweitig klassifiziert • Im Prinzip die FAB Typen plus Basophilen Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose

3. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17) (inv 16) (11 q 23) 2. AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien • mit vorherigem MDS • ohne vorheriges MDS 3. Therapieinduzierte AML/MDS • alkylantien assoziiert • epipodophyllotoxin assoziiert • andere 4. AML nicht anderweitig klassifiziert • Im Prinzip die FAB Typen plus Basophilen Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose

4. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Genetisch definierte AML • (8; 21) (15; 17) (inv 16) (11 q 23) 2. AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien • mit vorherigem MDS • ohne vorheriges MDS 3. Therapieinduzierte AML/MDS • alkylantien assoziiert • epipodophyllotoxin assoziiert • andere 4. AML nicht anderweitig klassifiziert • Im Prinzip die FAB Typen plus Basophilen Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose

5. Schritt künftige diagnostische Sequenz 1. Warten auf den genetischen Befund • (8; 21) (15; 17) (inv 16) (11 q 23) 2. AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien • mit vorherigem MDS • ohne vorheriges MDS 3. Therapieinduzierte AML/MDS • alkylantien assoziiert • epipodophyllotoxin assoziiert • andere 4. AML nicht anderweitig klassifiziert • Im Prinzip die FAB Typen plus Basophilen Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose

Grenzfälle zwischen MDS und AML • Über 80% der Fälle sind problemlos unterscheidbar • Was passiert mit dem Rest? • Was ist ein Blast? • Wie werden Blasten gezählt? • Was bringt die Absenkung der AML Grenze auf 20% Blasten in der WHO Klassifikation?

Ringversuch Nr 2 des Morphologie Referenzpanels: Typisierung von Myelodysplasien und akuten myeloischen Leukämien Kompetenznetz akute und chronische Leukämien – Arbeitsgruppe Morphologie

Vorgehen • Teilnehmer: 14 Mitglieder Arbeitsgruppe Morphologie Projekt des Kompetenznetzes Leukämien: Das sind die morphologischen Referenzzentren der Studien und die regelmäßigen Teilnehmer der telemikroskopischen Konferenz. Rücksende Quote: 12/14. • Aufgabe war, drei Knochenmarkspräparate nach der FAB und nach der WHO Klassifikation zu beurteilen • Auswertung: Die Auswertung erfolgte anonymisiert.

Teilnehmer • C. Aul und A. Giagounidis, Duisburg • R. Fuchs, Eschweiler • A. Ganser, Hannover • W. Gassmann, Siegen • A. Grüneisen, Berlin Neukölln • T. Haferlach, München • H. Horst, Kiel • T. Lipp, München Schwabing • H. Löffler, St. Peter • D. Lutz, Krieger, Bettelheim, Linz • T. Nebe, Mannheim • U. Schäkel, Dresden • A. Weis, Mannheim

Fall 1: Myelodysplasie mit niedrigem Blastenanteil Fall 1: 57 jährige Patientin: Hb 4. 5 g/dl bei Makrozytose 125, 5 fl; Leukos und Thrombos im Normbereich. Keine Genetik verfügbar. FAB 8 x 4 x WHO 8 x Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien Dysplasie 4 x RAEB Blasten 8 x unter 5% sowie 6% 7% 7% 8% Dys E Dys G Dys M 11 10 12 x x x RA RAEB ja ja ja

Fall 3: Grenzbefund zwischen RAEB T und AML M 2 Fall 3: 77 jährige Patientin mit Panztyopenie FAB 2 x 10 RAEB T x M 2 WHO 8 x 2 x AML mit Multilinien Dysplasie otherwise not categorized M 2 Provisorische Befundung bis zum Eingang von Zytogenetik/Molekularbiologie Blasten 20 29% 30 40% 41 60% Dys E Dys G Dys M 6 x 9 x 10 2 Teilnehmer 7 Teilnehmer 3 Teilnehmer ja ja x ja

Fall 3: Dysplasie Beurteilung der 12 Teilnehmer im Einzelnen 1 10 11 12 2 3 4 5 6 7 8 9 Dys E + + Dys G + + + + + Dys M+ + + + + Die Beurteilung der Dysplasie hätte man auch auswürfeln können.

Ringversuch Nr 1 des Morphologie Referenzpanels zur Blasten Identifikation bei AML und MDS Kompetenznetz akute und chronische Leukämien – Arbeitsgruppe Morphologie

Vorgehen • Teilnehmer: • Aufgabe war, auf drei AML Videoprints die Blasten zu markieren. • Auswertung: Die Auswertung erfolgte anonymisiert. • Es wurde einerseits der Blastenprozentsatz der Untersucher verglichen. • Andererseits wurde analysiert, mit welcher Häufigkeit die einzelnen Zellen als Blast bezeichnet wurden.

Videoprint 2 Knochenmarksausstrich eines Patienten mit AML M 2

Videoprint 2: Blasten Prozentsatz bei 13 Untersuchern

Videoprint 2 Blau: Mindestens 12 Blasten Voten Rot: 5 – 11 Blasten Voten Gelb 3 – 4 Blasten Voten

Ringversuche: AML und MDS • Morphologie Spezialisten wenden offenbar unterschiedliche Blastendefinitionen an. • Daraus resultieren Diagnose Diskrepanzen. • Die Blastengrenze zwischen MDS und AML ist schwammig. • Die Dysplasie Beurteilung zeigt erhebliche Diskrepanzen. • Weitere Ringversuche sind erforderlich.

Ringversuche: AML und MDS • Wer definiert, was ein Blast ist? • Wo fängt der Promyelozyt an? • WHO Definition: unter anderem: "They may contain a few azurophilic granules"

Fig 4. 02 B des WHO Buches "Granulated myeloblasts"

MDS und AML Der Unterschied ist nur quantitativ

Relevanz der Unterscheidung zwischen AML und MDS • Definierender Unterschied • Der Blasten Anteil • Nach Lehrbuch: • Die Blasten müssen genauestens gezählt werden. • AML heilbar durch intensive Chemotherapie, • MDS heilbar nur durch allogene Transplantation • Meinung der Kieler Mikroskopierkurs Tradition • Die Blastendefinition ist sehr persönlich und sehr unterschiedlich von Untersucher zu Untersucher • Der Unterschied zwischen AML und MDS ist in einigen Fällen minimal.