Limmunologie en nphrologie Cours DES 29102015 Le systme

L’immunologie en néphrologie Cours DES 29/10/2015

Le système immunitaire : COMPLEXE!

Le système immunitaire : COMPLEXE!

L’immunité adaptative thymus TCR/CD 3 CD 4 Lymphocytes T Lymphocytes B Précurseur LT Précurseur LB Maturation Moelle osseuse TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 8 LT naïfs CD 19 CD 20 Organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate, …) Déclenchement de l’immunité adaptative

Déclenchement de l’immunité adaptative LB, macrophages, cellules dendritiques

Activation des Lymphocytes T LT CD 4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CMH II LT CD 4 1 CPA TCR/CD 3 CD 28 CD 40 CD 4

Activation des Lymphocytes T LT CD 4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique LT CD 4 1 CMH II CPA TCR/CD 3 costimulation CD 80/86 CD 40 2 CD 28 CD 4

Activation des Lymphocytes T LT CD 4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CPA CD 4 LT CD 4 1 CMH II TCR/CD 3 costimulation CD 80/86 CD 40 2 CD 28 calcineurine Facteurs de transcription (NFAT, Nf. KB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique

Activation des Lymphocytes T LT CD 4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CPA CD 4 LT CD 4 1 CMH II TCR/CD 3 costimulation CD 80/86 CD 40 2 CD 28 CD 40 -L calcineurine Facteurs de transcription (NFAT, Nf. KB, cfuncfos) Synthèse nucléotidique

Activation des Lymphocytes T LT CD 4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CPA CD 4 LT CD 4 1 CMH II TCR/CD 3 costimulation CD 80/86 CD 40 2 CD 28 calcineurine Facteurs de transcription CD 40 -L (NFAT, Nf. KB, cfuncfos) 4 3 m. TOR CD 25 IL 2 Boucle d’amplification Synthèse nucléotidique

Activation des Lymphocytes T LT CD 4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Synapse immunologique CD 4 LT CD 4 1 CMH II CPA TCR/CD 3 2 CD 80/86 CD 28 CD 40 calcineurine CD 152 Facteurs de transcription CD 40 -L (NFAT, Nf. KB, cfuncfos) m. TOR CD 25 IL 2 Synthèse nucléotidique

Activation des Lymphocytes T LT CD 4 : clé de voûte de l’immunité adaptative Activation LT CD 80/86 Sélection d’un clone Expansion clonale Différenciation des LT

Différenciation des LTCD 4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011; 22: 235 -238

Différenciation des LTCD 4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011; 22: 235 -238

Les LT CD 4 TH 1 supportent la réponse lymphocytaire cytotoxique LT CD 8 CD 4 CMH II CPA LT CD 4 TH 1 TCR/CD 3 CD 80/86 CD 40 CD 28 CD 40 -L CD 25 IL 2 CMH II CPA activée CD 80/86 LT CD 8 CD 28 TCR/CD 3 CMH I Activation LT CD 8 - CPA fortement activée exprimant CD 80/86 - ou coopération LT CD 4/CD 8

Les LT CD 4 TH 1 supportent la réponse lymphocytaire cytotoxique LT CD 8 CD 4 CMH II CPA LT CD 4 TH 1 TCR/CD 3 CD 80/86 CD 40 CD 28 CD 40 -L CD 25 IL 2 CMH II CPA activée CD 80/86 LT CD 8 CD 28 TCR/CD 3 CMH I Activation LT CD 8 - CPA fortement activée exprimant CD 80/86 - ou coopération LT CD 4/CD 8

Les LT CD 4 TH 1 supportent la réponse lymphocytaire cytotoxique LT CD 8 CD 4 CMH II CPA LT CD 4 TH 1 TCR/CD 3 CD 80/86 CD 40 CD 28 CD 40 -L CD 25 IL 2 CMH II CPA activée CD 80/86 LT CD 8 CD 28 TCR/CD 3 CMH I Activation LT CD 8 - CPA fortement activée exprimant CD 80/86 - ou coopération LT CD 4/CD 8

Cytotoxicité ciblée des Lymphocytes cyto-toxiques Formation d’un conjugué CTL / cible par la reconnaissance Tc. R-peptide-CMH Lyse cellulaire et induction de l’apoptose

Différenciation des LTCD 4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011; 22: 235 -238

Activation des LB Activation T-indépendante (LB de zone marginale dans la rate) Ag polysaccharidique (pneumocoque) BCR/CD 79 2ème signal : Blys ou BAFF LB CD 19 CD 20 Expansion et différenciation du clone B

Activation des LB Activation T-dépendante Ag protéique CPA LB BCR/CD 79 LT CD 4 CMH II TCR/CD 3 CD 28 CD 19 CD 40 CD 20 Expansion et différenciation du clone B CD 4

Activation des LB Activation T-dépendante Ag protéique CPA LB BCR/CD 79 LT CD 4 1 CMH II TCR/CD 3 costimulation CD 19 CD 80/86 2 CD 28 CD 40 CD 20 Expansion et différenciation du clone B CD 4

Activation des LB Activation T-dépendante Ag protéique CPA LB BCR/CD 79 CD 4 LT CD 4 1 CMH II TCR/CD 3 costimulation CD 19 2 CD 80/86 CD 28 calcineurine Facteurs de transcription CD 40 (NFAT, Nf. KB, cfuncfos) CD 40 -L 3 CD 20 m. TOR Synthèse nucléotidique CD 25 IL 2 IL 5 IL 4 Expansion et différenciation du clone B 4

Différenciation des LB - Différenciation LB mémoire ou plasmocyte - Maturation d’affinité - Commutation de classe (Ig. M, Ig. G, Ig. E, Ig. A. . )

Production d’anticorps

Mode d’action des anticorps

Le complément Voie classique C 1 q C 1 r C 1 s Lyse cellulaire C 2 C 4 C 3 PA Properdine Voie alterne C 5 - C 6 - C 7 - C 8 - C 9 Réaction inflammatoire

Différenciation des LTCD 4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011; 22: 235 -238

Effet cytotoxinique des LT CD 4 TH 17 Cellules de l’immunité innée Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011; 22: 235 -238

Différenciation des LTCD 4 Cytokines inductrices Facteurs de transcription inducteurs Cytokines produites Réponses immunitaires Kitching A R , and Holdsworth S R JASN 2011; 22: 235 -238

Importance des LT régulateurs Populations de LT qui inhibent l’action d’autres populations : - directement par contact intercellulaire (LT CD 4+ CD 25+) - par facteurs solubles (TGFβ, IL 10. . ) CD 4 TCR/CD 3 TGFβ LT reg CD 4+ CD 25+ (foxp 3) Stop activation LT par contact direct (Ag spécifique) LT reg CD 4+ TH 3 IL 10 LT reg CD 4+ Tr 1 Création d’un environnement freinant la réponse immunitaire

Mécanismes de tolérance et de rupture Mécanismes de lutte contre l’auto-immunité Tolérance centrale - Sélection négative des LT ou LB fortement autoréactifs : Délétion clonale (thymus ou MO) - Sélection positive des LT régulateurs : anergie LT CD 4+CD 25+ (thymus) Rupture - Anomalie de délétion centrale (ex : syndrome AIRE : pb adressage des Ag du soi) - Déficit quantitatif ou qualitatif des Treg ex : syndrome foxp 3 - Réédition des récepteurs BCR (LB) Tolérance périphérique -Mimétisme moléculaire - Délétion clonale - Anergie (Ltreg ou absence de costimulation) / apoptose - Indifférence / ignorance (pas de présentation du peptide par le HLA) - Immunorégulation par LT reg - Libération d’Ag séquestrés ou non exprimés dans le thymus - Levée d’indifférence - Déficit quantitatif ou qualitatif des Treg Problème multifactoriel +++

Immunité adaptative Activation LT CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale TCR/CD 3 Calcineurine, m. TOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT effecteurs

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, m. TOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 IFNγ TNFα LT effecteurs LT CD 4 TH 2 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 LT CD 4 TH 17 IL 22

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, m. TOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 LT CD 4 TH 2 IFNγ TNFα TCR/CD 3 TH 1 CD 4 CD 8 TCR/CD 3 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose LT effecteurs IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 LT CD 4 TH 17 IL 22

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, m. TOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 IFNγ TNFα LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 IL 17 IL 22 TH 1 TCR/CD 3 CD 4 BCR/CD 79 CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB CD 19 LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Calcineurine, m. TOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 IFNγ TNFα LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 IL 17 IL 22 TH 17 TCR/CD 3 CD 4 TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB CD 19 LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 IFNγ TNFα - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 IL 17 IL 22 TH 1 Mécanismes de tolérance immunologique - Calcineurine, m. TOR TH 17 TCR/CD 3 CD 4 TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB CD 19 LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 IFNγ TNFα TCR/CD 3 CD 8 TH 2 Germes extracellulaires/Parasites (Ag CD 4 exogène) BCR/CD 79 Active réponse humorale LB Allergie LB LB Activation macrophage - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) TH 17 Réponse germes pyogènes et fongiques Recrutement cellules immunité innée (PNN) TCR/CD 3 CD 4 cytokines CD 19 CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage IL 17 IL 22 TCR/CD 3 CD 20 Lyse cellulaire Apoptose LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 CD 19 TCR/CD 3 Maladie auto-immune Néoplasie TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 Germes intracellulaires virus/bact TH 1 (Ag endogène) Active macrophages Différenciation LTCD 8 CD 4 Active LT NK Mécanismes de tolérance immunologique - Calcineurine, m. TOR LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

Au niveau du rénal… Induction - réaction immunitaire oligoclonale (spécifique d’ 1 antigène : Goodpasture/GEM Ac anti. PLA 2 R) - réaction polyclonale (non spécifique : LEAD, Gougerot-Sjogren. . ) - Anticorps libres - Complexes immuns circulants - cellules immunocompétentes Transduction Médiation Cible : Glomérule - Anticorps, complexes immuns, complément - macrophages, PNN, monocytes - LT, LB, LNK - cytokines - coagulation, radicaux libres

Physiopathologie des glomérulopathies Dépôts d’anticorps Immunité cellulaire Différenciation Th 1/Th 2 Coopération L T & B Leucocytes circulants Activation du complément Activation des cellules résidentes Remodelage matriciel Altérations hémodynamiques Facteurs génétiques Synthèse de cytokines et de GF ON/OFF INFLAMMATION RESOLUTION

Syndrome de Goodspasture Insuffisance rénale rapidement progressive Syndrome pneumo-rénal Anticorps libres circulants anti-MBG (dirigé contre un épitope de 28 k. D sur la partie terminale de la chaîne alpha 3 du collagène de type IV) Dépôts linéaires d’anticorps de type Ig. G sur les MB Ig. G 1 (et Ig. G 4)

Syndrome de Goodpasture Ag : alvéolite pulmonaire Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale LT régulateurs LT mémoire INFγ TNFα LT CD 4 TH 1 IFNγ TNFα IL 22 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 CD 4 Activation LB oligoclonale LB Cytotoxicité LT CD 8 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 19 TCR/CD 3 cytokines CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Production Ac anti. MBG LB mémoire (Ig. G 1) Complexes immuns phagocytose CD 4 Réponse TH 17 LB CD 19 CD 20 - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) IL 17 IL 22 TH 17 TCR/CD 3 Réponse TH 1 CD 4 Guérison favorisée par apparition de LT reg CD 4+ CD 25+ - LT CD 4 CD 25+ (anergie) LT CD 4 TH 17 TH 2 TH 1 TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 TCR/CD 3 CD 8 - Calcineurine, m. TOR Activation LT CD 4 spécifique de l’Ag Polarisation Rupture de tolérance : Mécanismes de tolérance épitope conformationnel immunologique se démasque Activation complément Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

Syndrome de Goodpasture : physiopathologie de l’atteinte rénale 1 - Fixation de l ’anticorps sur la MBG 2 - Activation du complément 3 - Activation du PNN et libération de protéases

Lupus érythémateux disséminé Maladie auto-immune non spécifique d’organe trouble sévère de l'immunité, avec une perte de la tolérance et un défaut de contrôle des lymphocytes B Production de multiples auto-anticorps contre des organites cellulaires - Particulièrement le noyau : DNA natif, DNA double brun, DNA dénaturé, nucléoprotéines solubles et insolubles, ribonucléoprotéines (Sm, RNP, SS-A ou Ro, SS-B ou La), histones … -Le cytoplasme : -Ribosomes, liposomes, mitochondries contre le RNA

Immunité adaptative LEAD IFNα Activation LT CD 4 Surexpression Auto-Ag par TCR/CD 3 CD 4 monocytes/CD IL 2 Sélection clonale Expansion clonale - Calcineurine, m. TOR LT CD 4 Polarisation -Anomalie de l’apoptose TCR/CD 3 CD 4 néo-épitope ou épitope cryptique (ADN/ARN/Ag nucléaire) CD porteuses TLR 7 et 9 LT effecteurs IFNα IL 4, IL 6, IL 10 LT CD 4 TH 1 LT CD 4 TH 2 IFNγ TNFα IL 17 IL 22 TNFα Activation LB polyclonale TH 2 TCR/CD 3 -T indpdt CD 4 - T dpdt IFNα BCR/CD 79 TH 1 Blys CD 4 LB CD 19 TCR/CD 3 - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 LT CD 8 trigger LT régulateurs LT mémoire CD 8 Rupture de tolérance : -Déficit qt LT CD 4+ CD 25+ Mécanismes de tolérance -mimétisme moléculaire immunologique TH 17 TCR/CD 3 CD 4 IL 17 cytokines LNK LB CD 19 Auto-Ac antinucléaires CD 20 Activation macrophage Expansion clonale Mutation de classe/ Activation PNN Effet cytotoxinique Complexes immuns Lyse cellulaire Apoptose LB mémoire plasmocyte Activation complément (voie classique) Phagocytose Activation PNN/ macrophage Recrutement cellules immunité innée (PNN, macrophages, monocytes. . ) Complexes immuns Voie classique complément Inflammation tissulaire (rénale)

GN par complexes immuns Lupus Erythémateux Disséminé 1 - Les antigènes sont présents dans la circulation 2 - Les anticorps sont présents dans la circulation Certains épitopes glomérulaires sont reconnus par des auto-anticorps 3 - Formation d ’immuns complexes in situ 4 - Activation du complément et des leucocytes, prolifération cellulaire

GN par complexes immuns 1 - Antigènes et anticorps sont présents dans la lumière vasculaire 2 - Formation des complexes immuns 3 - Transduction des immuns complexes et dépôts extra-membraneux 4 - Activation du complément et des leucocytes

Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie -IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) - IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) - IS : protéine hybride (Belatacept) - Ig polyvalentes Mécanismes d’action plus complexes - Corticostéroïdes - Ig. IV

DEPLETANT T Ac polyclonaux SAL et ATG Ac (lapins/chevaux) dirigés contre les molécules de surface CD 2, CD 3, CD 4, CD 25, R de chémokines Fragment Fc des Ig apoptose/ activation complément/ activation LNK Déplétion LT et ↘ migration lymphocytaire Indication Effets indésirables -prévention du rejet -Lymphopénie profonde et durable - fièvre et frissons, SDRA (libération de cytokines TNF due à l’opsonisation des LT) - thrombopénie périphérique ou leuconeutropénie (intéraction avec Ag de surface plaq et leucocytaire) - Maladie sérique (Ac dirigés contre Ig) (7 j)

La maladie sérique Délai : 7 à 14 jours (si 1 er contact), dans les 2 h (si 2ème contact) Clinique : Biologie : - fièvre - arthralgie (notamment temporo-mandibulaire) - prurit, rash urticarien ± purpura infiltré - ADP - atteinte d’organe (neuro : SGB/ rénale : GNA / cardiaque : myocardite) - syndrome inflammatoire - consommation de la voie classique du complément - ± atteinte d’organe (rénale : GN) Traitement : - arrêt ttt responsable - anti-histaminique - Corticothérapie forte dose (bolus + PO) - Ig IV

Immunité adaptative Activation LT CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale LT mémoire LT CD 4 TH 1 LT régulateurs IFNγ TNFα SAL/ATG - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 SAL/ATG TH 1 Mécanismes de tolérance immunologique - Calcineurine, m. TOR SAL/ATG Polarisation TCR/CD 3 CD 4 IL 17 IL 22 TH 2 SAL/ATG TH 17 SAL/ATG CD 4 TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB CD 19 LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

DEPLETANT B Ac monoclonal RITUXIMAB Ac chimérique dirigé contre les molécules de surface CD 20 Variabilité de réponse au RITUXIMAB Indications (de + en + utilisé) - MAI +++ (vascularites, GEM, …) - ttt préventif et curatif rejet humoral en TR Effets indésirables -Lymphopénie profonde et durable - fièvre et frissons, malaise, bronchospasme, choc anaphylactique (libération de cytokines) - Maladie sérique (Ac dirigés contre Ig) (7 j)

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 IFNγ TNFα - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 IL 17 IL 22 TH 1 Mécanismes de tolérance immunologique - Calcineurine, m. TOR TH 17 TCR/CD 3 CD 4 TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage CD 20 RITUXIMAB Expansion clonale Mutation de classe/ Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose LB CD 19 BORTEZOMIB LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie -IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) - IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) - IS : protéine hybride (Belatacept) - Ig polyvalentes

Inhibiteurs de l’activation (cf cours de Charlotte) CPA CD 4 LT CD 4 1 CMH II TCR/CD 3 costimulation CD 80/86 2 BELATACEPTCD 28 CD 40 ANTI-CALCINEURINES calcineurine Facteurs de transcription CD 40 -L (NFAT, Nf. KB, cfuncfos) 4 3 m. TOR CD 25 IL 2 Boucle d’amplification Synthèse nucléotidique

NON DEPLETANT IS « chimique » ANTI-CALCINEURINES Ciclosporine A et tacrolimus : Inhibition de activité phosphatase de la calcineurine ↘ facteurs de transcription (NF-AT, AP-1, NF-k. B) ↘ cytokines pro-activatrices LT (IL 2…) et prot mb (CD 40…) Maintien production cytokines « régulatrices » IL 10 et TGFβ (mais TGFβ responsable de fibrose) Indications - Prévention rejet en TR - SN corticodpdt ou résistant…

NON DEPLETANT IS « chimique » ANTI-CALCINEURINES -Adaptation poso aux taux sanguins - Métabolisme par cytochrome P 450 (intéractions médicamenteuses+++) EFFETS INDESIRABLES - Néphrotoxicité : fonctionnelle (Vc artérielle) , organique (fibrose interstitielle et lésions artériolaires) - Neuro : tremblements, convulsions - Vasculaire : MAT, HTA (ciclo++) - Métabolique : Hyperlipidémie (ciclo++), diabète (tacro++) - hyperplasie gingivale (ciclo) - Hypertrichose (ciclo) / alopécie (tacro) -Ostéodystrophie osseuse - toxicité hépatique - hyperkaliémie - hyperuricémie/goutte (ciclo++) Ciclosporine A (NEORAL/SANDIMMUN) Tacrolimus (PROGRAF/ADVAGRAF)

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale - Calcineurine, m. TOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 IFNγ TNFα - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 IL 17 IL 22 TH 1 Mécanismes de tolérance immunologique ANTI-CALCINEURINES TH 17 TCR/CD 3 CD 4 TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB CD 19 LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie -IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) - IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) - IS : protéine hybride (Belatacept) - Ig polyvalentes

Inhibiteurs de la prolifération (cf cours de Charlotte) CPA CD 4 LT CD 4 1 CMH II TCR/CD 3 costimulation CD 80/86 CD 40 2 CD 28 calcineurine Facteurs de transcription CD 40 -L (NFAT, Nf. KB, cfuncfos) m. TOR INHIBITEUR m. TOR 3 CD 25 Ac anti. CD 25 (Basiliximab) Boucle d’amplification IL 2 Antimétabolites 4 (MMF/Azathioprine) Synthèse nucléotidique

NON DEPLETANT IS « chimique » INHIBITEURS DE m. TOR Blocage de la voie de m. TOR ↘ synthèse protéique en réponse aux disponibilités métaboliques offertes à la cellule soumise à des stimuli de croissance Effet antiprolifératif (LT, LB, cellules musc lisses, fibroblastes, cellules Effet pro-apoptotique (sensibilisation des LT activés à la mort Fas médiée) endothéliales…) Propriétés anti-cancéreuses Sirolimus (RAPAMUNE) Favorise état de tolérance par délétion clonale Everolimus (CERTICAN)

NON DEPLETANT IS « chimique » INHIBITEURS DE m. TOR EFFETS INDESIRABLES -Thrombopénie, leucopénie - Retard de cicatrisation, lymphocèle - Cutané : acné, hydrosadénites, folliculites… - muqueuse : aphtes, épistaxis, gingivites - Hyperlipidémie - Néphrotoxicité : potentialisation de néphrotoxicité des anticalcineurines, MAT, protéinurie (dysrégulation fonction podocytaire? ) - Effets inflammatoires : asthénie, arthrite, anémie microcytaire, pneumopathie interstitielle (défaut de la boucle de rétrocontrole IL 10? ) Sirolimus (RAPAMUNE) Everolimus (CERTICAN)

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale INHIBITEUR m. TOR Polarisation LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 IFNγ TNFα IL 17 IL 22 TH 17 TCR/CD 3 BCR/CD 79 - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 TH 1 Mécanismes de tolérance immunologique - Calcineurine, m. TOR CD 4 INHIBITEUR m. TOR TCR/CD 3 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB CD 19 LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

DEPLETANT (T>>B) IS « chimique » INHIBITEURS DE BASES PURIQUES Azathioprine (IMUREL) Imidazolé de synthèse Voie d’élimination inhibée par allopurinol - Cassure chromosomique - ↘ synthèse des purines (adénosine+++>>> guanosine) Indications - MAI +++ (ttt entretien) - ttt préventif rejet Effets secondaires Pancytopénie, trbl digestifs Pancréatite, hépatite cholestatique Déplétion LT >>LB Posologie 1 à 2 mg/kg/j en 1 prise (max 150 mg/j) Pas d’adaptation rénale

DEPLETANT (T+B) IS « chimique » INHIBITEURS DE BASES PURIQUES Mycophénolate mofétil (CELLCEPT) Inhibe isoforme 2 présente sélectivement dans les Lymphocytes activés Déplétion LT et LB activés Indications - MAI +++ - ttt préventif rejet Effets secondaires Pancytopénie, troubles digestifs

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Polarisation Azathioprine/MMF LT mémoire LT CD 4 TH 1 LT régulateurs IFNγ TNFα - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 IL 17 IL 22 TH 1 TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 TCR/CD 3 Mécanismes de tolérance immunologique - Calcineurine, m. TOR TH 17 TCR/CD 3 CD 4 TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose MMFCD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB CD 19 LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

DEPLETANT (B>>T) IS « chimique » CYCLOPHOSPHAMIDE Alkylant, dérivé de moutarde azoté Fixation sur ADN Blocage cycle cellulaire des cellules à renouvellement rapide (système de réparation de l’ADN s’opposant à l’action de l’Endoxan dans cellules à croissance lentes) Déplétion LB>>>LT + déplétion macrophage et PNN Indications - MAI +++ - anticancéreux

DEPLETANT (B>>T) IS « chimique » CYCLOPHOSPHAMIDE EFFETS INDESIRABLES -Thrombopénie, leucopénie, anémie - alopécie (casque réfrigérant) - SIADH - hépatites aigues - toxicité cardiaque - Pneumopathie interstitielle -Cystite hémorragique (élimination d’acroléine dans les urines) prévention par UROMITEXAN - Aménorrhée/infertilité/azoospermie (dose cumulée>10 g) - Cancer secondaire (dose cumulée>15 g)

Immunité adaptative Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Polarisation LT régulateurs LT mémoire TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 1 LT CD 4 TH 2 IFNγ TNFα - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 IL 17 IL 22 TH 1 Mécanismes de tolérance immunologique - Calcineurine, m. TOR TH 17 TCR/CD 3 CD 4 TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose CD 20 CYCLOPHOSPHAMIDE Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB CD 19 LB mémoire Complexes immuns Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

Les différents immunosuppresseurs utilisés en néphrologie -IS « chimique » (anticalcineurine, MMF, cyclophosphamide…) - IS : Ac mono ou polyclonaux (SAL, Rituximab…) (attention maladie sérique) - IS : protéine hybride (Belatacept) - Ig polyvalentes Mécanismes d’action plus complexes - Corticostéroïdes - Ig. IV

±DEPLETANT IS « chimique » CORTICOSTEROIDES ↘ maturation de cellule dendritique (CPA) Solumedrol forte dose Régulation facteurs de transcription ↘ synthèse chimiokines Apoptose LTCD 4 ↘ synthèse cytokines (IL 2, IL 4, IL 5, IL 12…) ↗ TGFβ (régulatrice) ↘ présentation Ag Déplétion LT CD 4 ↘ cytokines inflammatoires et ↗ cytokines régulatrices ↘ migration des cellules effectrices

Immunité adaptative CORTICOIDES Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale CORTICOIDES Polarisation CORTICOIDES LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 2 IFNγ TNFα TCR/CD 3 - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) CORTICOIDES IL 13 CORTICOIDES TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 1 IL 17 IL 22 CORTICOIDES TH 2 TH 1 Mécanismes de tolérance immunologique - Calcineurine, m. TOR TH 17 TCR/CD 3 CD 4 TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation CORTICOIDES macrophage Lyse cellulaire Apoptose CD 20 CORTICOIDES Expansion clonale Mutation de classe/ plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage LB CD 19 LB mémoire Complexes immuns CORTICOIDES Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

±DEPLETANT IS « chimique » Ig IV polyvalentes Ig. G (plasmas de donneurs sains) Mécanismes d’action peu clairs! Agent de substitution ou immunomodulateur Interaction avec molécules de surface des cellules immunes Fixation Ig. G sur R Fc des macrophages, monocytes ↘maturation et différenciation CD Ac anti. CD 95 Apoptose LT et LB Ac anti facteur de croissance ADCC Liaison R FcγIIB Anergie/apoptose LB Ac anti-idiotype dirigés contre auto. Ac dans MAI Régulation des clones B auto-réactifs ↘ synthèse cytokines inflammatoires (IL 12) ↗ IL 10 (regulatrice) Arrêt du cycle cellulaire Neutralise des composants actifs du complément

Immunité adaptative Ig. IV Activation LT CD 4 TCR/CD 3 CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale Ig. IV Polarisation Ig. IV LT régulateurs LT mémoire LT CD 4 TH 1 IFNγ TNFα TCR/CD 3 - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 4 IL 5 (Ig. E) Ig. IV IL 13 Ig. IV TCR/CD 3 CD 4 LT effecteurs LT CD 4 TH 2 IL 17 IL 22 Ig. IV TH 2 TH 1 Mécanismes de tolérance immunologique - Calcineurine, m. TOR TH 17 TCR/CD 3 CD 4 TCR/CD 3 BCR/CD 79 CD 4 cytokines CD 4 LB CD 8 CD 19 TCR/CD 3 CD 20 Activation macrophage Lyse cellulaire Apoptose Ig. IV CD 19 LB CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ LB mémoire plasmocyte Phagocytose Activation PNN/ macrophage Complexes immuns Ig. IV Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

Stratégies immunosuppressives Choix des traitements immunosuppresseurs dépend des processus immunologiques impliqués dans la maladie concernée Transplantation rénale : Blocage de la réponse allo-immune par blocage de l’activation lymphocytaire MAI : synthèse d’Auto-Ac et réponse inflammatoire secondaire Corticothérapie forte dose à visée anti-inflammatoire Blocage de la synthèse d’anticorps (cyclophosphamide/RITUX/MMF…)

En transplantation rénale : prévention du rejet CPA CD 4 LT CD 4 1 CMH II TCR/CD 3 costimulation CD 80/86 2 BELATACEPTCD 28 CD 40 ANTI-CALCINEURINES calcineurine Facteurs de transcription CD 40 -L (NFAT, Nf. KB, cfuncfos) m. TOR INHIBITEUR m. TOR 3 Antimétabolites 4 (MMF/Azathioprine) Synthèse nucléotidique CD 25 Ac anti. CD 25 (Basiliximab) Boucle d’amplification IL 2 ATG

Syndrome de Goodpasture Ag : alvéolite pulmonaire Activation LT CD 4 IL 2 Sélection clonale Expansion clonale ES OID Calcineurine, m. TOR C I RT CO Rupture de tolérance : Mécanismes de tolérance épitope conformationnel immunologique se démasque - Activation LT CD 4 spécifique de l’Ag Polarisation LT régulateurs LT mémoire IFNγ TNFα CO LT CD 4 TH 2 O IL 22 TIC IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 TCR/CD 3 R CO LT CD 4 TH 17 S IDE TH 2 TH 1 CD 4 Activation LB oligoclonale BCR/CD 79 LB CD 19 TCR/CD 3 Cytotoxicité LT CD 8 Activation macrophage M HA P S CD 19 O IDE H OP L CYC CD 20 TCR/CD 3 CD 4 cytokines CD 20 Expansion clonale Mutation de classe/ SO plasmocyte LB mémoire Production Ac anti. MBG AD O UN M (Ig. G 1) M P/I E phagocytose - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) IL 17 IL 22 Réponse TH 17 LB ION T P R Lyse cellulaire Apoptose Guérison favorisée par apparition de LT reg CD 4+ CD 25+ - LT CD 4 CD 25+ (anergie) TH 17 TCR/CD 3 Réponse TH 1 CD 4 S IDE TCR/CD 3 CO RTI CD 4 LT effecteurs INFγ ES OID TIC TNFα R CO LT CD 4 TH 1 CD 8 TCR/CD 3 CD 4 Complexes immuns Activation complément Voie classique complément Activation PNN Effet cytotoxinique

Immunité adaptative LEAD IFNα Activation LT CD 4 Surexpression Auto-Ag par ES CD 4 monocytes/CD OID TCR/CD 3 CO CO LT effecteurs R CD 4 LB CD 19 MF M - LT CD 4 CD 25+ (anergie) - LT CD 4 Tr 1 (TGFβ) - LT CD 4 Th 10 (IL-10) LT CD 4 TH 17 IL 22 TNFα Activation LB polyclonale M TH 2 PHA S O TCR/CD 3 PH-T indpdt O B L MA ICD 4 CYC X T dpdt U IFNα BCR/CD 79 IT TCR/CD 3 OI C RTI IL 4 IL 5 (Ig. E) IL 13 IDE Blys TH 17 TCR/CD 3 CD 4 IL 17 cytokines LB CD 19 Auto-Ac antinucléaires CD 20 Activation macrophage Expansion clonale Mutation de classe/ Complexes immuns Lyse cellulaire Apoptose plasmocyte Activation complément (voie classique) Phagocytose Activation PNN/ macrophage trigger -Anomalie de l’apoptose TCR/CD 3 CD 4 néo-épitope ou épitope cryptique (ADN/ARN/Ag nucléaire) IFNαDES CO E OID C RTI CD porteuses TLR 7 et 9 C IL 4, IL 6, IL 10 RTI LT CD 4 TH 2 CO O C RTI TH 1 LT CD 8 - R IOP H T LT CD 4 ZA F/ A ES OID S IDE TCR/CD 3 CD 8 Rupture de tolérance : -Déficit qt LT CD 4+ CD 25+ Mécanismes de tolérance -mimétisme moléculaire immunologique S LT régulateurs LT mémoire IFNγ TNFα Calcineurine, m. TOR INE MM Polarisation LT CD 4 TH 1 C IL 2 Sélection clonale Expansion clonale TIC OR Activation PNN Effet cytotoxinique LB mémoire Recrutement cellules S IDE O immunité innée (PNN, C RTI O macrophages, monocytes. . ) C Complexes immuns Voie classique complément Inflammation tissulaire (rénale) LNK

Comprendre et connaître la physiopathologie des MAI/ maladies de système/ rejet Adapter et développer de nouvelles thérapeutiques Anti CD 3 Anti-Blys (Belimumab) Anti IFNα Anti CD 28 (Abatacept)

Physiopath lupus induit par virus