Omeostasi del Calcio Il Calcio in natura Il

Omeostasi del Calcio

Il Calcio in natura • Il Calcio costituisce il 3, 5% della crosta terrestre • Si trova sotto forma di sali di Ca insolubili in acqua ma solubili in ambiente acido, per cui la concentrazione dei sali di Ca nell’acqua dipende dall’acidità delle rocce da cui sgorga • La concentrazione del Ca nei vegetali dipenderà dai sali di Ca contenuti nel terreno sul quale crescono

Il Calcio nell’organismo umano • Dopo C, H, O e N, il Ca è l’elemento più abbondante del corpo umano: nell’adulto è presente una quantità pari a circa 1200 gr • E’ presente in tutti i tessuti, ma il 99% è contenuto in ossa e denti e solo l’ 1% è extraosseo • Il Ca osseo si trova per l’ 85% legato al P in forma di idrossiapatite o fosfato tricalcico • Per il resto, il Ca nelle ossa si trova legato al Mg sotto forma di fosfato o bicarbonato oppure legato al Fl sotto forma di fluoruro

Funzioni del Ca • Oltre che nella costituzione ossea, il Ca è importante : – per il potenziale di membrana – per la trasmissione sinptica – per la contrazione muscolare – per l’esocitosi – nella coagulazione – nella modulazione delle attività enzimatiche plasmatiche – nella regolazione dell’espressione genica – come secondo messaggero…. .

Fosforo • Il P è un costituente di tutti gli organismi viventi, quindi è presente in tutti gli alimenti naturali • Nell’uomo adulto è presente in quantità pari a circa 800 – 900 gr • Il P è strettamente legato al Ca perché si trova per l’ 85% nello scheletro sotto forma di idrossiapatite • Il 10% è contenuto nei muscoli, il resto si trova negli altri tessuti soprattutto intracellularmente (solo lo 0. 03% è extracellulare)

Funzioni del P • Oltre che nella costituzione ossea, il P entra come costituente: – nelle membrane cellulari (cefaline, lecitine, sfingomieline) – nell’ATP, GTP, ecc e quindi è implicato in tutte le reazioni che necessitano energia – nel c. AMP e inositolo trifosfato ed è quindi implicato in tutte le reazioni che coinvolgono i secondi messaggeri – nel fosfato mono- e bi-sodico ed è quindi implicato in tutte le reazioni che partecipano all’equilibrio acidobase – negli ac. nucleici……

Il Magnesio • Il Mg è un costituente essenziale di tutte le cellule viventi ed è essenziale per la vita • Si trova in composti altamente energetici (Mg. ATP) • Entra nella costituzione della molecola della clorofilla, grazie alla quale le piante sintetizzano gli zuccheri • Nell’uomo adulto è contenuto in quantità pari a circa 25 -30 gr: 65% nello scheletro, 27% nei muscoli, 7% intracellulare (soprattutto nei mitocondri), 1% extracellulare

Funzioni del Mg • Oltre a partecipare alla costituzione ossea il Mg: – forma sali con l’ATP – è cofattore di molti enzimi – è coinvolto nelle tappe di duplicazione del DNA, della trascrizione e traduzione dell’informazione genica – è un antagonista del Ca e, come tale, riduce l’eccitabilità neuromuscolare • ostacolando nei neuroni l’ingresso di Na nei canali • ostacolando nelle terminazioni nervose della placca l’ingresso di Ca e, quindi, la liberazione di Ach • diminuendo la mobilitazione del Ca dalle cisterne • favorendo il rientro del Ca nelle cisterne con l’attivazione delle pompe al Ca

Ca, P, Mg • La maggiore concentrazione di tutti e tre questi elementi è nelle ossa • Le ossa rappresentano quindi una riserva sia per il Ca, sia per il P, sia per il Mg • Gli ormoni che regolano l’omeostasi del Ca, intervengono anche sulla omeostasi degli altri due elementi e fanno sì che il bilancio fra entrate ed uscite sia sempre in pareggio

Ca e P nel plasma • Ca e P nel plasma si trovano sia in forma ionizzata, sia legati alle proteine o in complessi • Il Ca nel plasma è legato in complessi con diversi anioni (bicarbonato, citrato, solfato…) • Il P è legato in complessi con diversi cationi quali Na, K…

Calcemia e fosfatemia • È importante che soprattutto la concentrazione della forma ionizzata del Ca sia mantenuta costante per evitare iper- o ipo-calcemia • Per es. se ci si trova in condizioni di acidosi, e quindi con aumento di concentrazione di H+, l’H si legherà a proteine, bicarbonati e fosfati spostando il Ca. Quindi il Ca ionizzato aumenterà dando ipercalcemia • Viceversa, in condizioni di alcalosi avremo le reazioni inverse che daranno ipocalcemia • Onde evitare questi squilibri, è necessario che gli ormoni intervengano per mantenere costanti calcemia (10 mg/dl) e fosfatemia (4 mg/dl) che hanno un rapporto di 2: 1 circa

Ormoni coinvolti nell’omeostasi del Ca • Calcitriolo : agisce sull’assorbimento intestinale, riassorbimento osseo, sull’escrezione urinaria • Calcitonina: formazione dell’osso, escrezione urinaria • Paratormone: riassorbimento osseo, escrezione urinaria

Assorbimento • Ca, P e Mg assunti con la dieta, vengono assorbiti attivamente in tutto l’intestino tenue • Entrano dalla membrana apicale delle cellule intestinali per gradiente di concentrazione ed escono dalla membrana basolaterale tramite carriers che operano un trasporto attivo

Assorbimento intestinale • A livello intestinale l’assorbimento di Ca avviene soprattutto nel duodeno e digiuno, ma anche nel crasso • Il Ca nel citoplasma viene captato da una proteina che lo trasporta alla membrana basolaterale (Ca. BP) • Da qui passa nel sangue grazie ad una Ca-ATPasi oppure ad un controtrasporto Na-Ca • Il Pi viene assorbito con meccanismo attivo secondario in tutto il tenue • Il Mg nel citoplasma viene legato da una proteina che ne favorisce l’assorbimento, prevalentemente in duodeno e digiuno

Assorbimento intestinale di Ca In assenza di Vit D, il Ca si lega alla calmodulina formando un complesso che si lega ad un complesso actina-miosina che, attivandosi va a chiudere il canale per il Ca che resta quindi fuori dall’enterocita • La Vit. D attiva il gene che codifica la Ca. BP, il Ca viene portato via e il canale resta pervio

Trasporto intracellulare • La Ca. BP facilita il trasporto di Ca verso la membrana basolaterale dove avviene l’estrusione del Ca o tramite pompe al Ca o per esocitosi di vescicole contenenti Ca o per scambio Na/Ca con una pompa attiva associata a quella Na/K • La Vit D attiva i geni che inducono la sintesi di nuove pompe

Assorbimento paracellulare • Quando la via transcellulare è insufficiente ad assicurare un soddisfacente apporto di Ca, la Vit D consente anche un riassorbimento paracellulare alterando le strutture chimiche delle giunzioni cellulari degli enterociti Vit D Ca

Condizioni che favoriscono l’assorbimento di Ca • Presenza di aminoacidi (soprattutto lisina, arginina) • Presenza di sali biliari: combinandosi con il Ca ne facilitano l’assorbimento attraverso l’orletto a spazzola ed incrementano la permeabilità al Ca delle strutture intercellulari • Rapporto Ca/P, che deve mantenersi su valori di 2/1 • Riduzione del p. H intestinale che rende più solubili i Sali di Ca • La gravidanza e l’età pediatrica • Un ridotto apporto alimentare

Condizioni che diminuiscono la disponibilità o l’assorbimento di Ca • Quantità eccessive di lipidi contenenti ac. grassi saturi, che formano con il Ca saponi insolubili • Presenza di fosfati di Ca con un basso rapporto Ca/P, perché i fosfati di Ca non sono solubili al p. H intestinale • Ossalati, fitati, ac. uronico (componenti dei vegetali) che formano con il Ca complessi insolubili e poco assorbibili. Però, la flora intestinale, aumentando la fermentazione nel colon, facilita l’assorbimento del Ca

Assorbimento intestinale di Pi • Le idrolasi intestinali scindono i prodotti organici del P liberando acido fosforico che rappresenta la forma in cui il P viene assorbito, soprattutto nell’ileo • L’assorbimento, pari al 60%, avviene sia passivamente, sia attivamente tramite carrier Nadipendente • L’assorbimento dipende dalle concentrazione di Pi e dalla Vit D • I fitati riducono l’assorbimento, quindi si ha maggiore disponibilità negli alimenti di origine animale

Assorbimento intestinale di Mg • Avviene nel tenue con meccanismi sia passivi, sia di trasporto attivo facilitato da carriers • La Vit. D favorisce l’assorbimento ma non è essenziale • La percentuale di assorbimento è inversamente proporzionale alla concentrazione di Mg nel lume intestinale • L’assorbimento è ridotto in presenza di fitati, ossalati, di Ca e di alte concentrazioni P • La biodisponibilità del Mg, quindi oscilla tra il 20 e il 60% della quota assunta

Assorbimento di Ca a livello renale A livello renale il riassorbimento del Ca, sia ionizzato, sia in complessi, avviene in tutto il nefrone con percentuali e modalità diverse Nel tubulo prossimale e nell’ansa di Henle può avvenire sia per via paracellulare, sia per via transcellulare con meccanismo attivo Na-dipendente Nel tubulo distale è attivo e avviene solo per via transcellulare

Assorbimento di Pi a livello renale • Avviene soprattutto lungo il tubulo prossimale e distale e solo con meccanismo di trasporto transcellulare • Sulla membrana luminale si ha un meccanismo attivo secondario in cotrasporto con il Na Sulla membrana basolaterale si ha controtrasporto con altri anioni

Assorbimento di Mg a livello renale • Il Mg plasmatico è in parte legato a proteine, quindi solo ’ 80% viene filtrato • Ne viene escreto l’ 1 -3% • Il riassorbimento avviene nel tubulo prossimale (20%), ansa di Henle (70%), tubulo distale (10%) • Il Mg viene riassorbito nel tubulo distale per via transcellulare per il resto per via paracellulare

Riassorbimento di Pi, Ca e Mg

Eliminazione • Feci: Ca, Pi, Mg sia esogeni, sia endogeni (contenuti nelle secrezioni intestinali) vengono eliminati in relazione alla quota assunta • Sudore: con la sudorazione viene eliminato soprattutto Ca • Rene: Ca, Pi, Mg vengono eliminati in relazione alla quota assunta. – Ca e Pi vengono influenzati da Vit. D, Calcitonina e PTH – L’eliminazione di Ca aumenta: a) in presenza di una quota eccessiva di proteine, b) durante la menopausa (per osteoporosi), c) d’estate perché l’aumento di Vit D comporta aumento di assorbimento intestinale, di calcemia e, quindi, di calciuria

Deposizione a livello osseo Il Ca assorbito viene depositato a livello osseo con un continuo bilancio tra deposizione e assorbimento Ogni giorno c. a. 500 mg di Ca vengono rimossi e riapposti In c. a. 6 anni e mezzo tutto il Ca corporeo viene sostituito

Le cellule ossee • Sono deputate sia al riassorbimento, sia alla deposizione ossea • Durante il loro ciclo vitale, partendo da cellule ossee madri, si evolvono diventando successivamente: – proosteoclasti, – osteoclasti (cellule riassorbenti), – proosteoblasti, – osteoblasti (cellule che depositano il tessuto osseo) – ed infine, osteociti (cellule che costituiscono il tessuto osseo)

Lo scheletro • E’ costituito da una matrice proteica (costituita in prevalenza da collagene, proteoglicani, glicoproteine) su cui si trovano depositati sali di Ca insolubili. • La matrice proteica è depositata dalle cellule ossee

• Il turnover inizia con l’attivazione degli osteoclasti che riassorbono il tessuto osseo • Successivamente si ha la formazione di tessuto osseo per azione degli osteoblasti • Il livello della massa ossea si mantiene costante quando la velocità di deposizione è uguale alla velocità di riassorbimento Turnover osseo

Potenziale genetico • La maggior parte della massa ossea viene accumulata entro i 18 -20 anni • Poi aumenta progressivamente con un picco tra 20 -30 anni che dovrebbe corrispondere alle potenzialità genetiche dell’individuo • E’ importante che al potenziale genetico sia data la possibilità di esprimersi tramite stili di vita adeguati, perché questo consente di ridurre le fratture ossee negli anni successivi

Riduzione ossea • Dopo i 40 anni la massa di tessuto osseo va incontro ad un processo fisiologico di riduzione sia a carico della componente proteica, sia a carico di quella minerale (osteopatia senile) • Tale atrofia inizia molto prima che essa si renda evidente all’esame radiologico • Nella donna tale processo viene accentuato dalla menopausa per cessazione dell’attività ovarica, portando alla osteoporosi • Nell’osteoporosi si ha un forte abbassamento della densità ossea (contenuto minerale) che può portare a fratture spontanee o conseguenti a lievi traumi • L’osteoporosi può essere attenuata e prevenuta con pratica di esercizio fisico, corretta alimentazione e terapia ormonale (gli estrogeni però aumentano il rischio di carcinoma ovarico, mammario e uterino)

Picco di densità ossea geneticamente determinato: corrisponde alla massima estensione dell’area corticale Diminuzione della massa ossea nell’anziano. Il diametro aumenta, ma il canale midollare si allarga ed aumenta la porosità, quindi la massa totale diminuisce

Osteoporosi Osso normale Perdita di osso per osteoporosi Si osserva forte riduzione dell’osso trabecolare

Il Ca extraosseo, pur essendo l’ 1% del totale, svolge importanti funzioni nei tessuti e nel sangue. E’ in equilibrio con il Ca osseo (Calcemia) 40% 50% 10%

Funzioni del Ca extracellulare • Il Ca plasmatico partecipa ai processi emocoagulativi perché rappresenta il cofattore della protrombina e di altri fattori della coagulazione • Il Ca mantiene costante la permeabilità cellulare: infatti, se diminuisce il Ca, aumenta la permeabilità al Na e, di conseguenza l’eccitabilità delle cellule

Il Ca intracellulare (1) • Dentro le cellule il Ca è in quantità molto bassa (< di 10 μEq/L) ma è essenziale per le funzioni biologiche • Si lega alle membrane biologiche e alle proteine (miosina, calbindina, troponina C, carriers…). Ha un ruolo determinante nella contrazione muscolare • Si trova in forma non ionizzata soprattutto nei mitocondri in quantità quasi pari alla calcemia. Il Ca mitocondriale partecipa alla regolazione delle concentrazioni citoplasmatiche di H+, Na+, fosfato, bicarbonato mediante scambi realizzati tramite pompe primarie per il Ca o pompe per il controtrasporto con l’H+.

Il Ca intracellulare (2) • In risposta a neurotrasmettitori e ormoni entra nella cellula per fungere da II messaggero per l’attivazione di numerosi sistemi enzimatici • Può essere considerato III messaggero se viene attivato da c. AMP o da IP 3.

Il Ca intracellulare (3) • Il Ca intracellulare coopera con quello extra- per mantenere la permeabilità di membrana giacché i movimenti del Ca e del Na attraverso la membrana sono strettamente correlati – Infatti sulla membrana cellulare esistono pompe al Ca e pompe Na/K che mantengono bassa la concentrazione intracellulare rispettivamente del Ca e del Na. – Entrambe queste pompe funzionano mediante una ATPasi che utilizza Mg. ATP. – Un eccesso di Ca intracellulare inibisce le pompe per una competizione del Ca con il Mg nel formare il sale con l’ATP, cioè Ca. ATP, che non può essere utilizzato da nessuna delle due pompe.

Mantiene basso il Ca intra- Ca. ATP non può essere utilizzato dalle pompe Movimenti di Ca e Na attraverso la membrana cellulare

Ormoni coinvolti nell’omeostasi del Ca • Calcitriolo : agisce sull’assorbimento intestinale, riassorbimento osseo, sull’escrezione urinaria • Calcitonina: formazione dell’osso, escrezione urinaria • Paratormone: riassorbimento osseo, escrezione urinaria

Calcitriolo o Vit D 3 Origine endogena Acetil. Co. A Origine esogena Ergosterolo concentrazione Calcidiolo o 25 idrossicolecalciferolo Calcitriolo inefficace Ha origine esogena, se viene introdotto con la dieta, ed endogena se viene sintetizzato nell’organismo per azione dei raggi solari su un precursore (7 deidrocolesterolo) derivante dall’Acetil. Co. A

Calcitriolo e 24, 25 diidrossicolecalciferolo Il 24, 25 -(OH)2 -D è 20 volte meno potente della Vit. D 3. Il metabolismo dell’organismo indirizzerà il 25 -idrossicolecalciferolo verso l’una o l’altra forma, a seconda delle condizioni dell’organismo (valori di Vit D, Ca, Pi)

Calcitriolo endogeno • Il 7 -deidrocolesterolo, che deriva dall’Acetil. Co. A, nella cute, per azione dei raggi UV, dà luogo alla formazione della provitamina D da cui origina l’ergosterolo, sostanza analoga a quella che si riscontra in natura (pesce, fegato, latte). • Da questo composto in poi le trasformazioni delle molecole, esogene o endogene, seguono lo stesso percorso: concentrazione nel fegato, trasporto nel rene e sintesi definitiva della forma attiva o inattiva della Vit. D

La Vit D come ormone • Anche se non è sintetizzata da cellule endocrine, la Vit. D viene considerata un ormone perché : – viene sintetizzata dall’organismo, – è trasportata a distanza su cellule bersaglio – influenza il meccanismo genico delle sue cellule bersaglio

Il comportamento della Vit D è simile a quello dei lipidi • Viene assorbita nell’intestino con meccanismo simile a quello dei lipidi • Viene trasportata nel sangue da una proteina trasportatrice • Viene immagazzinata nel tessuto adiposo in quantità sufficiente a garantire una riserva di parecchi mesi

Stimoli per la sintesi della Vit D • Il paratormone (PTH) regola la sintesi di Vit D • La diminuzione della calcemia stimolando la sintesi di PTH, stimola la sintesi di Vit D per via indiretta • La prolattina secreta durante l’allattamento, stimola la sintesi di Calcitriolo per aumentare l’assorbimento di Ca dalla dieta in un periodo in cui la sua richiesta è elevata • L’esposizione alla luce solare in condizioni normali è sufficiente a soddisfare il fabbisogno di Vit D. Per i neonati, bambini fino a 3 anni, donne in gravidanza e allattamento, anziani può essere necessaria una ulteriore introduzione di Vit D

Organi bersaglio • Intestino • Osso • Rene

Recettore • Come gli ormoni steroidei – si lega ad un recettore citoplasmatico – entra nel nucleo – stimola la trascrizione di m. RNA – aumenta o diminuisce la sintesi di vari prodotti

Effetti: la calbindina • Favorisce la sintesi di Calbindina nella mucosa intestinale, renale, ossea (osteocalcina) e paratiroidea • La calbindina si lega al Ca, per il quale ha alta affinità, proteggendo la cellula da un eccessivo accumulo di questo ione • A livello intestinale la presenza della proteina trasportatrice aumenta il riassorbimento di Ca ma anche di Pi

Effetti sull’osso • A livello osseo favorisce il riassorbimento osseo e quindi l’azione degli osteoclasti. – L’azione della Vit D sugli osteoclasti è però indiretta perché queste cellule non possiedono i recettori per il calcitriolo – L’azione si espleta sugli osteoblasti che possiedono i recettori e che, oltre a ridurre la sintesi del collageno e la deposizione della matrice ossea, liberano una sostanza che va ad attivare gli osteoclasti

Altri effetti • Rene: diminuisce l’escrezione di Ca e P • Muscolo: aumenta sia il trasporto di Ca e P, sia la captazione di Ca da parte del reticolo sarcoplasmatico • Cute: regola la formazione dello strato corneo dell’epidermide • Sistema immunitario (macrofagi e monociti): diminuisce la produzione di linfochine e la proliferazione linfocitaria

Effetti su altri geni bersaglio • Aumentata trascrizione: – Del recettore della Vit. D – Delle pompe al Ca – Della fosfatasi alcalina • Diminuita trascrizione: – Del PTH – Del collageno – Dell’interferone γ

Effetto complessivo • L’effetto netto del calcitriolo è un aumento della concentrazione di Ca e Pi nel plasma (effetto ipercalcemizzante)

Carenza di Vit D 3 (< 5 ng/l) • Ipocalcemia • Ipofosfatemia • Iperparatiroidismo secondario • Inadeguata mineralizzazione dello scheletro (rachitismo nel bambino, osteomalacia nell’adulto) • Dolori e deformazione ossea • Debolezza muscolare

Eccesso di Vit D 3 (> 100 ng/l) • Nausea • Vomito • Diarrea • Ipercalcemia • Ipercalciuria • Calcificazione dei tessuti molli

La calcitonina • Ormone costituito da una piccola catena polipeptidica di 32 aminoacidi • È sintetizzato dalle cellule parafollicolari dlla tiroide (cellule c) • Viene incapsulato sotto forma di granuli • È trasportato disciolto nel plasma • Si lega a recettori di membrana accoppiati a proteine G

Effetti • I più importanti sono sull’osso: – Impedisce il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti (soprattutto quando vengono stimolati dal PTH) – Favorisce la deposizione ossea

Altri effetti • Rene: – Riduce l’escrezione di Ca – Aumenta l’escrezione dei fosfati • Intestino: – Riduce l’assorbimento di Ca e di P • Questi effetti hanno scarsa conseguenza sulla concentrazione di Ca plasmatica • Quantitativamente gli effetti più importanti sono sull’osso

Effetto complessivo e stimolo per la secrezione • E’ un ormone ipocalcemizzante • Lo stimolo adeguato alla sua secrezione è l’aumento del Ca plasmatico

Importanza nell’uomo • Non ha una particolare importanza nell’uomo adulto, in cui gli eventuali eccessi o carenze sono facilmente compensati da Vit D e PTH • E’ importante nella crescita fetale, nell’infanzia, in gravidanza e durante l’allattamento

Le paratiroidi Sono 4 ghiandole poste dietro la tiroide, due per lato

• Si distinguono due tipi cellulari: • cellule principali, più diffuse, presenti per tutta la vita, secernenti il PTH, contenenti in fase attiva numerosi granuli in esocitosi • cellule ossifile che compaiono in pubertà e aumentano progressivamente con l’età e, secondo alcuni, sintetizzerebbero una certa quantità di ormone di riserva Le cellule paratiroidee

• Catena proteica di 84 aminoacidi La molecola • Da un prepro. PTH per sottrazione di 25 aminoacidi dall’estremità Nterminale deriva il pro. PTH che viene trasferito nell’apparato di Golgi. • Nell’apparato di Golgi vengono sottratti altri 6 aminoacidi e si forma il PTH che viene accumulato in granuli secretori inattivo

Caratteristiche (1) • Trasporto: disciolto nel plasma • Emivita: meno di venti minuti • Recettore: di membrana con c. AMP come secondo messaggero ma anche rapida alterazione del trasporto del Ca e sintesi proteica negli osteoclasti • Stimolo: diminuzione del Ca plasmatico • Effetto finale dell’azione sull’organismo: aumento del Ca plasmatico e diminuzione del P plasmatico

Stimolo per la liberazione di PTH è la concentrazione di Ca plasmatico A: L’aumento della concentrazione del Ca ionizzato extracellulare viene rilevato da un recettore per il Ca posto sulla membrana della cellula paratiroidea. L’attivazione del recettore coinvolge per un verso, una proteina G inibente che blocca l’adenilato ciclasi e quindi l’c. AMP, per l’altro una proteina G che attiva l’IP 3 e i livelli di Ca intracellulare, diminuendo l’esocitosi dei granuli contenenti PTH B: condizioni normali C: diminuzione della concentrazione di Ca extracellulare che determina aumento di c. AMP e diminuzione di IP 3 con esocitosi dei granuli contenenti PTH A B C

• Il livello plasmatico di Ca è il principale regolatore dell’attività delle ghiandole paratiroidi • La secrezione del PTH è inversamente proporzionale alla concentrazione plasmatica di Ca

Caratteristiche (2) • Tessuti bersaglio: osso, rene, intestino • Inizio dell’azione: 2 -3 ore per l’osso (con aumento dell’attività degli osteoclasti che richiede circa 12 ore); 1 -2 giorni per l’assorbimento intestinale; pochi minuti per il trasporto renale • Inoltre: gli osteoclasti non hanno recettori per il PTH, per cui vengono influenzati da sostanze paracrine indotte dal PTH negli osteoblasti. Il PTH è essenziale per la vita: la sua assenza determina tetania ipocalcemica (o tetania paratireopriva)

Tessuti bersaglio

Effetti sull’intestino • Sull’intestino il PTH agisce indirettamente • Esso va ad aumentare la sintesi di Vit D a livello renale e questa, a sua volta, aumenta l’assorbimento intestinale • Per questo motivo la risposta intestinale non è immediata, ma si manifesta dopo un paio di giorni

Effetti sull’osso • Il PTH agisce sui recettori presenti sugli osteoblasti diminuendo la sintesi di collageno e inducendo la sintesi di una sostanza paracrina che attiva gli osteoclasti • Gli osteoclasti aumentano il riassorbimento osseo incrementando il passaggio del Ca dalla matrice al circolo sistemico. Tale azione si manifesta dopo circa 12 ore dalla liberazione di PTH

Azione sugli osteoclasti • Viene attivata la glicolisi con formazione di ac. lattico e piruvico • Gli H+ prodotti vengono liberati nell’ambiente extracellulare dove solubilizzano la componente minerale dell’osso • Viene attivata la sintesi dell’m. RNA per le idrolasi lisosomiali che consentono di digerire i sali di Ca solubilizzati e fagocitati dall’osteoclasto

Azione sul rene • Aumento del riassorbimento di Ca e Mg dai tubuli ascendenti dell’ansa di Henle e dai tubuli distali del nefrone • Diminuzione del riassorbimento di Pi dai tubuli prossimali e distali • Poiché queste azioni sono mediate dal c. AMP che viene poi trasportato nel lume, i primi effetti del PTH a livello renale consistono in un imponente aumento di escrezione renale di c. AMP

• A qualunque concentrazione plasmatica di Ca il PTH diminuisce l’escrezione renale di Ca prevenendo una ipocalcemia • L’inibizione della secrezione di PTH determina un aumento della escrezione di Ca, prevenendo l’ipercalcemia • Viceversa, a qualunque concentrazione plasmatica di fosfato, il PTH aumenta l’escrezione renale di fosfato

• Per quanto concerne il Ca, una continua ed eccessiva secrezione di PTH determinerà: – una eccessiva riduzione di escrezione renale di Ca per aumento del riassorbimento tubulare – quindi si avrà aumento plasmatico di Ca – l’aumento plasmatico di Ca porterà ad un aumento del carico filtrato – quindi, la quantità assoluta di Ca escreta con le urine aumenterà nonostante l’aumento del riassorbimento tubulare • Infatti, anche se il rene ne riassorbe di più, in realtà ne elimina anche di più perché in circolo ce n’è una concentrazione maggiore che dipende dall’aumento del riassorbimento osseo ed intestinale

• Per quanto concerne i Pi, una continua ed eccessiva secrezione di PTH determinerà: • Minore riassorbimento e maggiore escrezione per prevenire il rischio di una di precipitazione intratissutale di complessi di fosfato di Ca • Infatti il riassorbimento di osso da parte degli osteoclasti fa aumentare in circolo non solo il Ca ma anche i fosfati che possono così formare dei complessi che possono precipitare • D’altro canto, l’aumento di escrezione dei Pi aumenta il rischio che si formino complessi di fosfati di Ca nelle urine, causa di calcolosi renale

• In sintesi, azione del PTH su: • Osso: aumento dell’attività degli osteoclasti iperfosfatemia e ipercalcemia • Rene: – 1) aumento del riassorbimento di Ca filtrato e aumento del riassorbimento dei fosfati ipocalciuria e iperfosfaturia – 2) aumento della sintesi di Vit D 3 • Intestino: aumento dell’azione della Vit D 3 sull’assorbimento di Ca ipercalcemia

Risposta compensatoria alla diminuzione della calcemia

Risposta compensatoria alla diminuzione della fosfatemia

• In definitiva, l’azione combinata di una duplice regolazione e di una duplice azione ormonale da parte del PTH e della vit D consente una protezione specifica dei livelli plasmatici di Ca e del fosfato, senza determinare un eccesso plasmatico dell’uno o dell’altro. Le risposte ossee sono più immediate, mentre quelle intestinali si manifestano in un secondo tempo

Effetti della concentrazione plasmatica di Ca sui livelli plasmatici di PTH e di Calcitonina

Omeostasi del Ca

Omeostasi dei Pi