CALCIO ANTAGONISTI Meccanismi di regolazione dello ione calcio

CALCIO ANTAGONISTI

Meccanismi di regolazione dello ione calcio [Ca 2+] Ø Membrana plasmatica: canali, pompe, trasportatori/scambiatori Ø Organuli intracellulari (pools del calcio): zone del reticolo endoplasmatico, mitocondrio e altri organuli Ø Citosol: il citoplasma contiene diverse proteine (es calmodulina) in grado di legare reversibilmente lo ione calcio.

CALCIO ANTAGONISTI Ø Sono farmaci che hanno in comune la proprietà di bloccare i canali lenti che permettono l’ingresso del calcio nelle cellule. Ø Vi sono diversi tipi di canali per il calcio nei diversi tessuti. I calcio-antagonisti bloccano quasi esclusivamente i canali voltaggio dipendenti tipo-L (long lasting) presenti nella muscolatura liscia e cardiaca. Ca 2+ contrazione

EFFETTI DEI CALCIO ANTAGONISTI Ø Nelle cellule muscolari cardiache diminuito ingresso di calcio diminuzione della forza di contrazione del miocardio (effetto inotropo negativo) riduzione delle richieste di ossigeno e diminuzione della conduzione atrio -ventricolare (effetto utile per trattamento aritmie) Ø Nelle cellule muscolari liscie arteriose diminuzione ingresso di calcio diminuzione del tono arteriorale e delle resistenze vascolari sistemiche diminuzione della pressione arteriosa Ø Nelle cellule muscolari scheletriche nessuna azione in quanto la muscolatura scheletrica utilizza pool intracellulari di calcio

EFFETTI DEI CALCIO ANTAGONISTI Ø I calcio antagonisti differiscono tra loro per la maggiore o minore affinità con i canali del calcio nei diversi tessuti conseguenti effetti prevalenti a livello cardiaco o vascolare. Ø Derivati diidropiridinici (es. amlodipina) potenti vasodilatatori periferici e coronarici utilizzati come antiipertensivi o antianginosi ma non come antiaritmici Ø Derivati fenilalchilaminici (es. verapamil) e derivati benzotiazepinici (es. diltiazem) effetto prevalente a livello cardiaco usati più come antiaritmici e nell’insufficienza cronica (verapamil) o come antianginosi (diltiazem) piuttosto che come antiipertensivi

CALCIO ANTAGONISTI Ø SELETTIVI CON PREVALENTE EFFETTO VASCOLARE (vasodilatazione flusso coronarico) § amlodipina (generici, Norvasc®, etc. ) § lercanidipina (generici, Cardiovasc®, etc. ) § nifedipina (generici, Adalat®, etc. ) § lacidipina (generici, Lacipil®, etc. ) § felodipina (generici, Prevex®) § bamidipina; isradipina; manidipina; nicardipina; nimodipina; nisoldipina; nitrendipina Ø SELETTIVI CON EFFETTO CARDIACO DIRETTO (soppressione dell’automatismo e della conduzione) § diltiazem (generici, Tildiem®, etc. ) § verapamil (generici, Isoptin®) § gallopamil (Algocor®)

AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2017 Amlodipina al 4° posto tra i primi 30 farmaci, classe A, più usati in Italia

Farmacodinamica Diidropiridine (es. amlodipina) Benzotiazepine (es. diltiazem) Fenilalchilamine (es. verapamil) Resistenze periferiche ↓↓↓ ↓ ↓ Resistenze coronariche ↓↓↓ ↓↓ ↓ Contrattilità miocardica (↓) ↓↓ ↓↓↓ Frequenza cardiaca ↑↑ ↓ ↓↓ Conduzione AV (↓) ↓ ↓↓

Farmacocinetica • Ben assorbiti dopo somministrazione per via orale, la loro biodisponibilità risulta però ridotta per un importante effetto di primo passaggio epatico • Il legame alle proteine plasmatiche è elevato (80 -95%) • Ad eccezione dell’amlodipina (emivita >30 ore), la maggior parte dei calcio-antagonisti ha una durata d’azione breve (emivita da 1 a 3 ore): sono disponibili in commercio formulazioni a lento rilascio (monosomministrazione giornaliera)

Reazioni avverse calcio antagonisti Le più rilevanti reazioni avverse sono una diretta estensione della loro azione terapeutica: Ø ipotensione, astenia, vertigini, vampate, cefalea, disestesie alle dita, nausea (soprattutto le diidropiridine) Ø peggioramento dell’ischemia miocardica e precipitazione di insufficienza cardiaca Ø stipsi, reflusso gastro-esofageo (da inibizione della contrazione dello sfintere esofageo inferiore), iperplasia gengivale Ø dispnea, edema polmonare Ø edema periferico (da aumento della pressione idrostatica alle parti declivi)

Interazioni più rilevanti dei calcio antagonisti v Amlodipina+ itraconazolo → aumento tossicità amlodipina v Verapamil+simvastatina → aumento rischio miopatia e rabdomiolisi v Verapamil +bupivacaina o mepivacaina → aumento rischio arresto cardiaco v Verapamil+metildigossina → aumento tossicità digitalica

CALCIO ANTAGONISTI Ø Controindicazioni e cautela d’uso: Ipersensibilità, gravidanza e allattamento, stenosi aortica, insufficienza cardiaca congestizia, persistenti reazioni dermatologiche, insufficienza epatica, insufficienza renale La nifedipina è teratogena in alcune specie animali, ma non sono stati segnalati difetti congeniti negli esseri umani. Tuttavia, sembra sia meglio evitare l'uso di nifedipina durante il primo trimestre. L’uso di amlodipina, diltiazem, nicardipina e verapamil durante la gravidanza non è stato ampiamente studiato

CALCIO ANTAGONISTI Ø Raccomandazioni d’uso: § Non raddoppiare il dosaggio nel caso si ometta una dose; eseguire una corretta igiene orale § La bradicardia è un problema frequente: rilevare il polso più volte nei primi giorni di terapia § Anche la stipsi è un problema frequente (legato al meccanismo d’azione) § La somministrazione endovenosa di calcio-antagonisti deve avvenire lentamente: possibilità di arresto cardiaco! § Con tutti i calcio antagonisti, ma in particolare con quelli che agiscono prevalentemente a livello periferico, possono comparire edemi declivi: spiegare al paziente che non sono segni di scompenso cardiaco

ANTIIPERTENSIVI CHE AGISCONO SUL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

EBM 08

A) Sottotipi dei recettori adrenergici; B) Diversa affinità di adrenalina, noradrenalina ed isoprenalina per i recettori alfa e beta-adrenergici.

Recettori adrenergici

Attivazione recettori beta Ø I recettori adrenergici (sistema nervoso simpatico) comprendono recettori alfa, beta e D (recettori dopaminergici). Tutti questi gruppi hanno dei sottogruppi (alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2, D 1, D 2). E’ la diversa concentrazione di questi tipi recettoriali nei diversi tessuti che determina gli effetti della attivazione simpatica. Ø recettori beta 1 cuore stimolazione aumento della frequenza e del ritmo cardiaco, aumento della forza di contrazione Ø recettori beta 2 cellule muscolari lisce delle arteriose e nelle pareti bronchiali inibizione della contrazione cellulare (vasodilatazione e broncodilatazione)

BETA-BLOCCANTI Ø Sono antagonisti competitivi dei recettori adrenergici β 1 (cardiaci e renali) e β 2 (cellule muscolari lisce delle arteriole e delle pareti bronchiali) → attenuazione degli effetti del sistema nervoso simpatico → rallentamento della frequenza cardiaca (bradicardia), riduzione della forza di contrazione e della gittata cardiaca, diminuzione del consumo di O 2, vasocostrizione arteriolare, inibizione extrasistole (azione antiaritmica), broncocostrizione Ø Si differenziano per le proprietà farmacocinetiche (durata d'azione), ma soprattutto per la loro selettività o meno nei confronti dei recettori β 1 localizzati a livello cardiaco

BETA-BLOCCANTI Ø NON SELETTIVI (bloccano sia β-1 che β-2) propranololo (Inderal®), sotalolo (generici, Rytmobeta®), timololo (Blocadren®), pindololo (agonista parziale, Visken®) Ø SELETTIVI (bloccano β-1>β-2) atenololo (generici, Tenormin®) bisoprololo (generici, Zentiva®), nebivololo (generici, Lobivon®), acebutolo, betaxololo, metoprololo, celiprololo, esmololo Ø BLOCCANTI anche i recettori α-adrenergici (β>α) labetalolo (Ipolab®, Trandate®), carvedilolo (generici, Dilatrend®, etc. )

AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2017

Farmacocinetica v Rapido assorbimento dopo assunzione per via orale v Eliminazione per via renale (atenololo, sotalolo) o biliare (betaxololo, labetalolo, metoprololo, propranololo) v Si differenziano per la durata d’azione: § breve: esmololo (10’) § intermedia: acebutololo, pindololo, metoprololo (3 -4 h) propranololo, timololo, labetalolo (4 -6 h) § lunga: carvedilolo (7 -10 h)

BETA-BLOCCANTI INDICAZIONI TERAPEUTICHE: ● Ipertensione arteriosa ● Angina ● Infarto miocardico ● Aritmie ● Glaucoma, ipertensione endoculare REAZIONI AVVERSE: ● Broncocostrizione (farmaci non cardioselettivi) ● Ipoglicemia ● Bradicardia ● Ipotensione ● Crampi muscolari ● Depressione, insonnia, astenia (farmaci non cardioselettivi)

BETA-BLOCCANTI CONTROINDICAZIONI: ● Scompenso cardiaco non controllato ● Ipotensione ● Bradicardia ● Blocco A-V di II e III grado ● Gravi disturbi circolazione arteriosa periferica ● Diabete ● Asma bronchiale e malattie polmonari croniche ostruttive INTERAZIONI RILEVANTI: - β-bloccanti+amiodarone → ipotensione, bradicardia, arresto cardiaco - β-bloccanti+lidocaina → aumento tossicità lidocaina

BETA-BLOCCANTI Ø Gravidanza: se assunti poco prima del parto, i beta-bloccanti possono causare bradicardia e ipoglicemia nel neonato. In uno studio randomizzato controllato con placebo sull’atenololo in 68 donne con ipertensione gestazionale, il peso medio alla nascita era 440 g inferiore nel gruppo trattato con atenololo rispetto al placebo. L'atenololo deve quindi essere evitato durante la gravidanza. Un confronto indiretto suggerisce che il labetalolo è meno tossico sul feto

Monitoraggio e gestione del paziente in terapia con beta-bloccanti: • Durante la terapia devono essere tenuti sotto controllo la glicemia, il battito cardiaco, la pressione arteriosa • Occorrono 2 -4 settimane perché si osservi il massimo effetto antiipertensivo • Avvisare il paziente di non interrompere bruscamente l’assunzione del farmaco → rapido aumento pressione arteriosa da rebound

Antiadrenergici ad azione centrale e periferica Ø Sono farmaci che inibiscono la funzionalità del sistema nervoso simpatico --> vasodilatazione --> abbassamento della pressione Ø Si distinguono in base al sito dove agiscono in: ØSimpaticolitici ad azione centrale ØSimpaticolitici ad azione periferica

Antiadrenergici ad azione centrale • Metildopa (Aldomet®) • Agonisti dei recettori dell’imidazolina – Clonidina (Catapresan®) – Moxonidina (generici, Fisiotens®)

Antiadrenergici ad azione centrale v A questo gruppo appartengono farmaci che agiscono prevalentemente a livello di SNC (centri vasomotori bulbari), dove riducono il tono simpatico agendo sui recettori α 2. L'effetto antiipertensivo deriva dalla vasodilatazione venosa, dalla riduzione delle resistenze periferiche totali e dalla riduzione della gittata cardiaca v Sono farmaci particolarmente indicati nei casi di ipertensione grave associata a insufficienza renale v Il più utilizzato è la clonidina, la metildopa viene usata nell’ipertensione in gravidanza

Antiadrenergici ad azione centrale Ø Principali reazioni avverse: dal momento che agiscono a livello centrale sono poco “selettivi” in quanto inibiscono anche altre azioni del simpatico. La reazione più frequente, soprattutto all’inizio del trattamento, è la sedazione. Secchezza delle fauci, congestione nasale, ipotensione, ipertensione rebound, blocco A-V, bradicardia, disturbi gastrointestinali, cefalea, vertigini, sonnolenza, depressione, incubi, reazioni psicotiche, irritabilità, disfunzione sessuale, reazioni cutanee. Con la metildopa si possono avere gravi reazioni immuno-mediate quali anemia emolitica, epatiti, miocarditi

Antiadrenergici ad azione periferica • Antagonisti dei recettori alfa-adrenergici – Doxazosina (generici, Cardura®, etc. ) – Drapidil (Ebrantil®, Urasap®) – Terazosina (Ezosina®, Itrin®)

Antiadrenergici ad azione periferica Ø Hanno azione antagonista selettiva nei confronti dei recettori α 1: l’effetto antipertensivo deriva dal blocco dell’azione vasocostrittrice mediata da questi recettori localizzati a livello di muscolatura liscia vasale Ø Vanno somministrati una volta al giorno in quanto caratterizzati da una lunga durata d’azione Ø Sono particolarmente indicati nei pazienti con insufficienza cardiaca e nella ritenzione urinaria associata ad ipertrofia prostatica. Possiedono anche un utile effetto ipocolesterolemizzante Ø Farmaco più usato la doxazosina Ø Possono causare ipotensione posturale e vertigini, soprattutto all’inizio del trattamento (sincope da prima dose): è prevista la somministrazione di una dose iniziale bassa, da aumentare poi gradualmente. Ø Altri effetti collaterali: sonnolenza, diarrea, incontinenza urinaria, edemi periferici

INIBITORI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINAALDOSTERONE

ACE: Angiotensin Converting Enzyme (enzima di conversione dell’Angiotensina) da Wikipedia

INIBITORI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Ø Il sistema è mediato dal rilascio di renina, stimolato dalla riduzione della pressione arteriosa renale, dalla stimolazione nervosa simpatica e da una ridotta concentrazione ematica di sodio. Ø Il sistema renina-angiotensina può essere inibito a diversi livelli: § A livello della produzione di renina (beta-bloccanti, aliskiren) § A livello della conversione angiotensina II (ACE-inibitori) § A livello di blocco dei recettori dell’angiotensina (sartani)

FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE Angiotensin Converting Enzyme (ACE) ACE-inibitori Inibitori della renina Angiotensinogeno Angiotensina II renina Beta-bloccanti AT 1 -antagonisti (Sartani) recettore AT 1 Spironolattone Canrenone aldosterone vasocostrizione

ACE-inibitori Ø Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina agiscono bloccando l’enzima che trasforma l’angiotensina I in angiotensina II e al contempo inibiscono la degradazione della bradichinina e di altri peptidi vasodilatatori. Come conseguenza vasodilatazione diminuzione delle resistenze vascolari periferiche pressione arteriosa. Ø Sovrapponibili dal punto di vista dell’efficacia terapeutica, i vari principi attivi si differenziano per le caratteristiche farmacocinetiche: mentre il captopril va somministrato ogni 12 ore (durata d’azione di 6 -10 ore), gli altri farmaci vanno assunti in unica dose giornaliera (durata d’azione 18 -30 ore).

ACE-inibitori Ø Ad eccezione del captopril e del lisinopril sono tutti profarmaci trasformati in farmaci attivi per idrolisi, soprattutto a livello epatico. ü ramipril (generici, Triatec®, etc. ) ü enalapril (generici, Converten®, etc. ) ü captopril (generici, Capoten®) ü lisinopril (generici, Alapril®, etc. ) ü fosinopril (generici, Fosipres®, etc. ) ü perindopril (generici, Coversyl®, etc. ) ü benazepril; cilazapril; delapril; moexipril; quinapril; trandolapril; zofenopril

ACE-inibitori Ø ACE-inibitori in associazione con diuretici ü enalapril + idroclorotiazide (Acesistem®, Neoprex®, Vasoretic®) ü ramipril+ idroclorotiazide (Avedar®, Herzaplus®, Idroquark®, etc. , + generici) ü captopril + idroclorotiazide (Acediur®, Aceplus®) ü fosinopril + idroclorotiazide (Fosicombi®) ü … Ø Quasi tutti gli ACE-inibitori sono presenti in commercio in associazione con idroclorotiazide

AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2017 Ramipril al 1° posto tra i primi 30 farmaci, classe A, più usati in Italia

ACE-inibitori INDICAZIONI: ● Ipertensione arteriosa (soprattutto se associata a insufficienza renale) ● Scompenso cardiaco (rallentamento progressione malattia) ● Cardiopatia ischemica EFFETTI COLLATERALI: ● Ipotensione posturale (all’inizio della terapia) ● Tosse secca e persistente (accumulo di bradichinina) ● Angioedemi perioculari e periorali ● Iperpotassiemia (ridotta secrezione di aldosterone) ● Cefalea ● Rash cutanei Gli ACE-inibitori sono controindicati in gravidanza (in quanto teratogeni) e in pazienti con stenosi dell’arteria renale. INTERAZIONI RILEVANTI: - ACE-inibitori + FANS → riduzione effetto antiipertensivo - ACE-inibitori + diuretici risparmiatori di K → iperpotassiemia - Enalapril + cotrimossazolo → iperpotassiemia

ACE-inibitori Ø Gravidanza: Nel primo trimestre aumentano il rischio di malformazioni cardiovascolari e neurologiche. Nel secondo e terzo trimestre possono provocare: insufficienza renale, oligoidramnios, difetti degli arti, alterazione dell’ossificazione della volta cranica, anomalie cranio-facciali, ipoplasia polmonare. Ø Le donne in età fertile devono essere avvertite del rischio di malformazioni quando viene prescritto un ACE-inibitore. Dovrebbe esser raccomandato un efficace mezzo di contraccezione o scegliere un altro antipertensivo.

Monitoraggio e raccomandazioni d’uso • Per il paziente in terapia con ACE-inibitori pianificare periodici controlli della pressione arteriosa, della potassiemia e della funzione renale. • La presenza di cibo può influire sull’assorbimento, per cui gli ACE-inibitori (in particolare il captopril) andrebbero assunti a stomaco vuoto.

Antagonisti recettori dell’angiotensina (SARTANI o ARB^) • Bloccano selettivamente i recettori AT 1 della • • angiotensina II conseguente vasodilatazione e blocco produzione aldosterone. Non hanno effetto sul metabolismo della bradichinina (così con minori effetti collaterali rispetto agli ACE-inibitori). Hanno le stesse indicazioni degli ACE-inibitori, anche se l’effetto ipotensivo è lievemente inferiore e meno rapido, e sono una valida alternativa al loro uso. I diversi principi attivi differiscono tra loro per le caratteristiche farmacocinetiche. Il losartan è un profarmaco. Hanno tutti una elevata percentuale di legame proteico (>90%) e un ampio Vd (eccezione: candesartan). L’eliminazione avviene per via renale o biliare. ^ARB= Angiotensin II receptor blockers

Sartani ü Valsartan (generici, Tareg®, etc. ) ü Ibersartan (generici, Aprovel®, etc. ) ü Telmisartan (Micardis®, Pritor®) ü Candesartan (generici, Biopress®, etc. ) ü Olmesartan (Olmetec®, etc. ) ü Associazioni con idroclorotiazide: Losartan (generici, Losazid®, etc. ); Eprosartan (Tiartan®); Candesartan (generici, Blopresid®, etc. ); Telmisartan (Micardis Plus®, etc. ); Valsartan (generici, Combisartan®, etc. ); Ibersartan (Coaprovel®, etc. ); Olmesartan (Plaunazide®, etc. )

AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2017

Sartani • Reazioni avverse: ipotensione, iperkaliemia, affaticamento, angioedema (molto raro), tosse (in misura minore rispetto agli ACE-inibitori) • Controindicazioni: gravidanza (malformazioni fetali). L’angiotensina II è fondamentale nella morfogenesi • Interazioni rilevanti: - losartan+litio → tossicità litio, nefrotossicità - losartan+rifampicina → ridotta effic. losartan

SARTANI Ø Devono essere evitati durante la gravidanza in quanto sono associati a difetti congeniti simili a quelli osservati con gli ACE-inibitori. La tossicità è stata attribuita all'inibizione dell'asse renina-angiotensina. Ø Come con gli ACE-inibitori, le donne in età fertile devono essere avvertite del rischio di malformazioni quando viene prescritto un sartano. Dovrebbe esser raccomandato un efficace mezzo di contraccezione o scegliere un altro antipertensivo.

Inibitori della renina ü Aliskiren (Rasilez®) ü Associazioni con idroclorotiazide: Aliskiren (Rasilez Hct®) L’effetto antiipertensivo dell’aliskiren è legato alla inibizione dell’attività catalitica della renina. Il farmaco provoca dilatazione arteriolare, riduzione della secrezione di aldosterone, aumento dell’escrezione di sodio e acqua. Reazioni avverse: diarrea (frequente), angioedema (raro), rash cutanei, iperkaliemia, insuff. renale

No aliskiren in associazione ad ACE-inibitori o sartani I medicinali a base di aliskiren sono controindicati e non vanno prescritti in associazione con gli ACE inibitori e i sartani nei pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale. In tutti gli altri pazienti l’uso dei medicinali a base di aliskiren in associazione con gli ACE inibitori o i sartani non è raccomandato. Il farmaco va interrotto in caso di diabete mellito o insufficienza renale e contemporanea terapia con ACE inibitori o sartani e deve essere preso in considerazione un trattamento antipertensivo alternativo se necessario. Negli altri pazienti in trattamento con medicinali a base di aliskiren in associazione con un ACE inibitore o un sartano deve essere considerato attentamente il rapporto beneficio/rischio nella prosecuzione del trattamento. AIFA. Nota informativa importante su Aliskiren (27/02/2012)

Le associazioni dei farmaci antiipertensivi

ACE-inibitori e Ca-antagonisti ü Enalapril/lercanidipina (Atover®, etc. ) ü Ramipril/felodipina (Triapin®) ü Ramipril/amlodipina (Icomb) ü Delapril/manidipina (Fragor®, etc. ) ü Perindopril/amlodipina (Coverlan®, etc. ) ü Perindopril/amlodipina/indapamide (Tripliam®, Triplinor®)

Sartani e Ca-antagonisti ü Olmesartan/amlodipina (Bivis®, Giant®, Sevikar®) ü Olmesartan/amlodipina/idroclorotiazide (Sevitrex®)

Aliskiren e Ca-antagonisti ü Aliskiren/amlodipina/idroclorotiazide (Rasitrio®)