PROTOCOLLO RACHITISMI Casi clinici del Mercoledi 10022015 AIF

PROTOCOLLO RACHITISMI Casi clinici del Mercoledi 10/02/2015 AIF Nicola Improda Tutor Prof. ssa Salerno

Asia Età: 19 mesi, Richiesta valutazione endocrinologica per: - Deambulazione autonoma ritardata Incurvamento delle tibie Storia personale q Nata a termine a 42 settimane da TC per pregressa miomectomia q Fenomeni perinatali normoevoluti e iniziale buona crescita q Deflessione della curva di crescita dal 50° al 3° percentile. Anamnesi familiare q Sorella minore in abs (2 settimane di età ) q Sorella gemella della madre con diagnosi di osteogenesi imperfetta q Madre e nonna materna con storia di rachitismo in età infantile e fratture ricorrenti

Asia Esame obiettivo q q Peso: 12. 6 kg, Altezza: 78. 5 cm Slargamento del polso, Rosario rachitico bilaterale Incurvamento delle tibie e ginocchia valghe

Radiografie

Radiografie

Radiografie

Esami di laboratorio Età Corr Ca, mg/dl (8 -10) 2. 07 8, 2 fosforo, mg/dl (4 -5, 7) 1, 9 25 OHD, nmol/l (50 -200) 51 ALP, U/L (150– 380) 1320 PTH, pg/ml (9 -65) 50 CREATININA, mg/dl (<1, 1) 0, 6 CALCIURIA mg/kg/24 h - Ca: Creat urinari (<0. 35) - FOSFATURIA mg/kg/24 h PO: Cr urinari (1. 2 -19) Riassorbimento tubulare dei fosfati % (70 -100) - Possibile rachitismo ipofosfatemico Inizia terapia con: - Calcitriolo - Soluzione Joulie

Genetica q Analisi molecolare del gene PHEX Mutazione missenso in eterozigosi del gene PHEX. - Sorella minore, madre, zia e nonna materna presentano la stessa mutazione. - Prescrizione di Calcitriolo alla sorella minore!

Follow-up clinico/laboratoristico ETÀ 2. 07 2. 27 2. 89 3. 49 Ca, mg/dl (8 -10) 8, 2 8, 9 9 9, 3 FOSFORO, mg/dl (45, 7) 25 OHD, nmol/L (50200) ALP, U/L (150– 380) 1, 9 2, 1 2, 4 2, 7 51 51 61 75 1320 1123 341 369 PTH, pg/m. L (9 -65) 50 42 41 32 CREATININA, mg/d. L 0, 6 0, 5 0, 4 0, 3 CA: CREAT URINARI, (<0. 35) - 0. 6 1. 0 0. 2 PO: CR URINARI (1. 219) RIASSORBIMENTO TUBULARE DEI FOSFATI % (70 -100) - - 30. 04 22 - - 52 61

Follow-up radiologico Età: 3. 49 anni

Follow-up radiologico Nefrocalcinosi!

PATOGENESI DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE Rachitismo = Condizioni patologiche caratterizzate da mancata mineralizzazione della matrice organica (tessuto osteoide) dell’osso in fase di accrescimento La perdita di rigidità da scarsa mineralizzazioe conduce a DEFORMITA' sotto l'effetto del peso e della tensione. L'accumulo di tessuto osteoide non mineralizzato produce un INGROSAMENTO EPIFISARIO

VITAMINA D CONTENUTO DI VITAMINA D NEI LATTI FORMULATI: 400 - 560 UI/l nelle formule di partenza 400 - 600 UI/l nelle formule di proseguimento 440 - 840 UI/l nei latti di crescita.

METABOLISMO CALCIO-FOSFORO

CLASSIFICAZIONE DEI RACHITISMI classica RACHITISMO CARENZIALE a. DEFICIT DI VITAMINA D b. DEFICIT DI CALCIO RACHITISMO NON CARENZIALE a. FORME EREDITARIE b. FORME ACQUISITE

CAUSE DI RACHITISMO CARENZIALE DA DEFICIT DI VITAMINA D • RIDOTTA SINTESI CUTANEA ü ü Uso di creme protettive Iperpigmentazione cutanea Stagione, latitudine, ora del giorno Trapianto di cute per ustioni • RIDOTTA BIODISPONIBILITA’ ü ü Malassorbimento : FC, celiachia, Whipple, Crohn, anastomosi chirurgiche, medicamenti Obesità: sequestro di vitamina D nel grasso • AUMENTATO CATABOLISMO ü Anticonvulsivanti, corticosteroidi, HAART, farmaci antirigetto • GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO ü ü Scarso contenuto di vitamina D nel latte di donna Scarso intake di vit D durante la gravidanza (soprattutto 3° trimestre) • • PREMATURITÀ RIDOTTA SINTESI DI 25 -IDROSSIVITAMINA D ü Insufficienza epatica • AUMENTATA PERDITA URINARIA DI 25 -IDROSSIVITAMINA D ü Sindrome nefrosica: perdita di vit D con la sua proteina legante • RIDOTTA SINTESI DI 1, 25 -DIIDROSSIVITAMINA D ü ü ü Malattia cronica del rene Iperfosfatemia Deficit di 1 -alfaidrossilasi

RACHITISMO NON CARENZIALE a. FORME EREDITARIE RACHITISMO VIT D DIPENDENTE üRachitismo vitamina D dipendente tipo 1 (da pseudodeficit di vitamina. D ) mutazione del gene (cyp 27 B 1) dell’ 1 - aidrossilasi renale üRachitismo vitamina D dipendente tipo 2 (rachitismo vitamina D resistente) mutazione del recettore della vitamina D üRachitismo vitamina D dipendente tipo 3 iperproduzione di proteine leganti l’elemento responsivo dell’ormone Rachitismo Ipofosfatemico üRachitismo ipofosfatemico X-linked mutazione inattivante di PHEX, con elevati livelli di FGF 23 PHEX üRachitismo ipofosfatemico autosomico dominante mutazione gain of function del gene codificante FGF 23 üRachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo mutazione di DMP 1 mutazione di NPP 1 b. FORME ACQUISITE Rachitismo indotto da tumore secrezione tumorale di FGF 23 e altre fosfatonine ü Iperparatiroidismo primitivo PTH 25 -idrossivit. 1 -25 diidrossivit. D ü Malattie granulomatose, sarcoidosi, TBC, linfomi ecc. . conversione macrofagica di 25 -idrossivit. in 1 -25 diidrossivit. D ü Ipertiroidismo metabolismo della 25 -idrossivit. D ü

CLASSIFICAZIONE DEI RACHITISMI nuova classificazione semplificata ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D v Carenza nutrizionale di Vit D v Carenza calcio (paesi in via di sviluppo) v Deficit di Vit D acquisito (insufficienza epatica/renale, malassorbimento, anticonvulsivanti, iperparatiroidismo) v Difetto ereditario di azione della Vit D (Vit D dipendente o vit D resistente) RACHITISMO IPOFOSFATEMICO v Ereditario con aumentato FGF 23 (XL, AD, AR) v Ereditario, senza aumento dell’FGF 23 v Altre cause di ipofosfatemia

CLINICA DEL RACHITISMO MANIFESTAZIONI SCHELETRICHE • Cranio : • Torace: üCraniotabe üRosario rachitico üAumento delle bozze frontali üSolco di Harrison üAppiattimento occipite üGibbo rachitico üRitardo della saldatura delle fontanelle • Arti inferiori: : üAumento di spessore delle suture MANIFESTAZIONI EXTRA-SCHELETRICHE üGinocchia valghe o vare üRitardata eruzione dentaria üIncurvamento delle tibie e dei femori üCarie üRare fratture spontanee (indolore) • Arti superiori: ü Ritardo deambulazione ü Braccialetti rachitici üDoppio malleolo ü ü ü Laringospasmo Wheezing Ipotonia Debolezza muscolare Riflessi vivaci Periodi di apnea ü ü ü Cardiomiopatia Convulsioni Soprattutto in infanzia e adolescenza, anche prima delle alterazioni radiologiche Tetania Anemia ipocromica Sindrome di von Jaksch-Luzet Alopecia

REPERTI RADIOGRAFICI ü ü ü ü ü Osteopenia Deformazioni ossee Fratture da stress Slargamento delle metafisi Metafisi a coppa Pattern trabecolare grossolano delle metafisi Perdita delle zone provvisorie di calcificazione Perdita di demarcazione tra metafisi e margine di accrescimento Assottigliamento della corticale delle ossa lunghe

PROTOCOLLO DIAGNOSTICO Ø ANAMNESI: gravidica, perinatale, nutrizionale, fisiologica, socioculturale, patologica prossima e remota. ALTO INDICE DI SOSPETTO IN: - genitori consanguinei o con problemi ossei/dentari - bambini di colore che vivono ad alte latitudini nei mesi invernali e primaverili - bambini in terapia con anticonvulsivanti ed glucocorticoidi a lungo termine - malattie croniche con malassorbimento - prematuri - allattamento esclusivo al seno, figli di madri con deficit di vitamina D Ø SEGNI E SINTOMI: - classici: scheletrici ed extrascheletrici - subdoli: dolore osseo agli arti inferiori, ritardo della deambulazione, cadute frequenti, ritardo di crescita, irritabilità insolita, letargia, predisposizione ad infezioni durante l’infanzia, convulsioni in epoca neonatale, alopecia e cardiomiopatia (Vit D dipendente)

PROTOCOLLO DIAGNOSTICO Ø ESAMI DI LABORATORIO SU SANGUE: ü ALP esame di screening ü Calcemia, fosforemia, PTH, EAB, Albumina, calcio corretto ü glicemia, emocromo, ferritina, PCR, screening celiachia ü AST, ALT, GGT, Bilirubina, Creatinina ü 25 Vit D / 1, 25 Vit D N. B. Assicurarsi che la metodica utilizzata misuri sia la vitamina D 2 che D 3 Ø ESAMI DI LABORATORIO SU URINE: ü Calciuria, Fosfaturia, Creatininuria, calciuria/creatininuria, fosfaturia/creatininuria, Riassorbimento tubulare dei fosfati ü Sodio, Potassio, glicosuria, aminoaciduria screening tubulopatie Ø SOSPETTO MALASSORBIMENTO: Test del sudore, steatocrito Ø ESAMI STRUMENTALI (conferma diagnostica): ü Radiografia di segmenti ossei interessati (rx polso come esame di screening)

UN PO’ DI FORMULE UTILI

Markers diagnostici 3 FASI ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D 1. IPOCALCEMICA NORMOFOSFATEMICA v Carenza nutrizionale di Vit D 2. NORMOCALCEMICA IPOFOSFATEMICA ( PTH) 3. IPOCALCEMICA IPOFOSFATEMICA M. Misra et al Pediatrics 2008; 122; 398 -417

Markers diagnostici ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D - Difetto dell’assorbimento e del metabolismo della Vit D (insuff epatica/renale, anticonvulsivanti, iperparatiroidismo) Calcio Fosforo ALP PTH 25 -OH-Vit. D 1, 25(OH)2 D Causa epatica N o ↓ ↑ ↑ ↓ ↓ Causa renale N o ↓ N o ↑ ↑ ↑↑ N ↓

Markers diagnostici ALTERATO PATHWAY DELLA VIT D v Difetto ereditario di azione della Vit D (Vit D dipendente o Vit D resistente)

Markers diagnostici Non FGF 23 mediated forms RACHITISMO IPOFOSFATEMICO v Ereditario con aumentato FGF 23 (XL, AD, AR) v Ereditario, senza aumento dell’FGF 23 v Altre cause di ipofosfatemia Calcio Rachitismo ipofosfatemico N Fosforo ↓ ALP PTH ↑ N 25 -OH-Vit. D N 1, 25(OH)2 D ↓

Cause rachitismo ipofosfatemico

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEI RACHITISMI IN BASE AI REPERTI BIOCHIMICI F R

FLOW CHART DIAGNOSTICA +

TERAPIA DEI RACHITISMI TIPO TERAPIA Nutrizionale / Malassorbimento Vitamina D 2/3(os o im) ± Calcio Vitamina D dipendente tipo 1 Calcitriolo Vitamina D resistente Dosi massive di calcitriolo + Calcio Ipofosfatemico ereditario Fosfati orali + calcitriolo/alfacalcidolo Ipofosfatemico associato a tumori (TIO) Asportazione del tumore (LNS, Mc. Cune Albright) Insuff renale Vitamina D e Chelanti dei fosfati Restrizione alimentare del fosforo Malattie epato-biliari / anticonvulsivanti Calcifediolo / Calcitriolo Nield et Al, Am Fam Physician, 2006; 74: 619 -26, 629 -30

INTEGRATORI DI VIT D DISPONIBILI IN COMMERCIO PRINCIPIO ATTIVO NOME COMMERCIALE - FORMULAZIONE Ø Vit. D 2 (ergocalciferolo) Vit. D 3 (colecalciferolo) DIBASE os (gtt, flaconi)/IM Ø 25 idrossicolecalciferolo (calcifediolo) DIDROGYL os (gtt) Ø 1 alfa-idrossicolecalciferolo (alfacalcidolo) DEDIOL os (cpr/gtt) Ø 1, 25 didrossicolecalciferolo (calcitriolo) ROCALTROL os (cps) Ø Vit D + calcio CACIT VITAMINA D 3 (880 UI + 1 g) os (bust) CALCIUM D 3 SANDOZ (880 UI + 1 g) os (cpr) NATECAL D 3 (400 UI + 600 mg) os (cpr) 1 gtt = 250 UI 1 gtt = 5 µg 1 ml = 2 µg 0. 25 e 0. 50 µg FORMULA CONVERSIONE: 1 mcg = 40 UI 1 mg = 40. 000 UI

TERAPIA DEL RACHITISMO CARENZIALE Per 3 mesi Valutaz stato 25 -VIT D (opzione) Mantenimento/stop

CASI SPECIALI Baroncelli 2010 (monografia)

TERAPIA MEDICA DEL RACHITISMO IPOFOSFATEMICO Soluz di Joulie (vedi Maglietta): Fosfato bibasico Na 136 g + ac. Fosforico 58, 8 g 1 ml = 30 mg P + 17, 5 -20 mg Na In alternativa Calcitriolo 0, 03 -0, 06 ug/kg/die In 2 dosi giornaliere Futuro: Anticorpo monoclonale an -FGF-23

OUTCOME TERAPEUTICO DEL RACHITISMO IPOFOSFATEMICO Diarrea effetto collaterale più comune dei fosfati Ridurre dose!

OUTCOME TERAPEUTICO DEL RACHITISMO CARENZIALE OUTCOME TERAPEUTICO DEL RACHITISMO IPOFOSFATEMICO

TERAPIE NON MEDICHE v TERAPIA CHIRURGICA IN CASO DI: ü Mancato miglioramento delle deformità con terapia medica ü Deformita’ severe ü Deformità sintomatiche cranio v APPROPRIATO FOLLOW-UP ODONTOIATRICO v FISIOTERAPIA

Gr r e p e i z a t t l’a i z en ! e on