Raction Inflammatoire Eric Oksenhendler Immunopathologie Clinique Hpital SaintLouis

Réaction Inflammatoire Eric Oksenhendler Immunopathologie Clinique Hôpital Saint-Louis Thomas Papo Médecine Interne Hôpital Bichat Oct 2005

Réaction inflammatoire • Urgence – Peut entraîner un état de choc et une défaillance multiviscérale • Intervention – Signe d’appel précieux • Gravité – – Risque mortel (choc septique) Risque de handicap sévère (cécité / Horton) Morbidité des formes chroniques Athérosclérose (inflammation de l’intima des vaisseaux) • Modèle de prise en charge « intelligente » ou les « recettes » ne suffisent pas …

Réaction inflammatoire - définition • Réponse à une agression – Exogène (infection, trauma) – Endogène (auto-immune, ischémie-perfusion) • Composante de la réponse immune – Impliquée dans l’immunité naturelle – Favorise la réponse spécifique (adjuvants/vaccins) • Le plus souvent adaptée et contrôlée – Généralement protectrice (défense et réparation des tissus) – Parfois inadaptée et agressive • Peut être aiguë – Choc septique, SDRA, brûlure ou chronique – 3ème cause de mortalité dans les pays développés • Peut être localisée – Plaie, infection localisée ou générale

Réponse immune Immunité adaptative Retardée, rencontre préalable avec Ag Spécifique via système de reconnaissance mutant (R-Ag B et T, HLA : peptides) Profil individuel Acteurs : lymphocytes, Ig +/- CPAg Immunité innée Immédiate, sans contact préalable « Non spécifique » via système de reconnaissance germinal 11 TLRs: lps, lpp, peptidoglycanes, ds. RNA(virus), ADN (Cp. G non methyl. , bactérie) Profil général Acteurs : PNN, macrophages, mastocytes, protéines du complément • phagocytose (bactérie) et présentation Ag / cellules dendritiques • apoptose (virus) • inflammation

Réaction inflammatoire - description 1. Initiation Réponse à un signal «DANGER» 2. Amplification Mobilisation cellulaire Cytokines pro-inflammatoires 3. Résolution/réparation Restaurer l’intégrité du tissu agressé • • Rougeur Tumeur (œdème) Chaleur Douleur

Réaction inflammatoire - initiation Brèche vasculaire Activation plaquettes cellules endothéliales Caillot de fibrine Fibrinolyse Libération facteurs vaso-actifs et chimiotactiques Recrutement et activation des cellules inflammatoires

Réaction inflammatoire - recrutement cellulaire PN, monocytes/macrophages, mastocytes Rolling Flattening Migration transendothéliale Leucotriènes Prostaglandines Anaphylatoxines (C 3 a, C 5 a) Cytokines IL 8 -> PN MCP-1 -> Mono Eotaxine -> eosino

Réaction inflammatoire - phase cellulaire Fractions du complément Cytokines Chimiokines Immunoglobulines Médiateurs lipidiques Amines chimiotactiques Neuropeptides Protéines cationiques

Réaction inflammatoire - cytokines Récepteurs / Emetteurs de signaux Amplification de la réponse inflammatoire Activation cytokine Récepteur compétiteur (IL 1 RA) autocrine récepteur soluble paracrine endocrine IL 12 IL 18 IFNg Régulation Ac anti-cytokine TNF IL 1 IL 6 Pro-inflammatoires IL 10 TGFb IL 1 RA Anti-inflammatoires

Réaction inflammatoire - cytokines SNC fièvre somnolence anorexie Foie Moelle CRP, Fg hypoalbuminémie hyperleucocytose Cellules Vaisseaux Chimiotactisme Libération de: cytokines, chimiokines protéases protéines cationiques médiateurs lipidiques radicaux libres Migration diapédèse activation cellulaire

Réaction inflammatoire - réparation Epithélialisation Angiogenèse Kératinocytes Néovaisseaux + TGFb, TNFa, HB-EGF, KGF + VEGF, NO, FGF 2, MCP 1, MIP 1 a - IL 4, IL 12, TIMPS Reconstruction Remodelage Fibroblastes + TGFb, TNFa, EGF, FGF, IL 1, IL 6 Couplage synthèse et dégradation des protéines matricielles + TGFb (chéloïde) - Inh du TGFb, IFNg, IL 10

Syndrome inflammatoire - signes cliniques • Douleur – Médiateurs (bradykinine) -> voies nociceptives – Neuropeptides (substance P) -> inflammation • Rougeur-Œdème-Chaleur – Brève vasoconstriction puis vasodilatation des petits vaisseaux – Sérotonine, bradykinine, VEGF • Fièvre – IL 1, IL 6, TNF, PGE 2 -> hypothalamus • Anorexie – leptine • Asthénie - troubles du sommeil – Cytokines pro-inflammatoires -> hypothalamus • Amaigrissement – TNFa -> muscle • Athérosclérose – LDL oxydés -> VECAM 1, ICAM 1 (contrôle génétique)

Syndrome inflammatoire - signes biologiques • Hémogramme – anémie microcytaire, fer et sidérophylline bas, ferritine augmentée – hyperleucocytose (PN) – hyperplaquettose • Vitesse de sédimentation (VS) – modification de la viscosité plasmatique • Electrophorèse des protéines sériques – alpha 1 et alpha 2 augmentées – hypoalbuminémie • Protéines de l’inflammation (synthèse hépatique) – CRP – alpha 1, haptoglobine (alpha 2), fibrinogène – C 3

VS accélérée sans « syndrome inflammatoire » Grossesse Age Obésité • • Anémie profonde Insuffisance rénale Syndrome néphrotique Hyperlipidémie • Hypergammaglobulinémie – Polyclonale – Monoclonale

Gammaglobulines Immunoglobulines synthétisées par les plasmocytes et pas par les hépatocytes: non protéine de l’inflammation

Hypergammaglobulinémie polyclonale protides 85 g/l • • • 23. 5 35 -50 2. 3 3. 6 5 -9 4. 6 6 -10 51. 1 7 -15 Albumine Alpha 1 Alpha 2 Bêta Gamma règles • en G/l (et pas %) • « 40 -3 -6 -9 -12 » 60 -80 1 -3

Hypergammaglobulinémie polyclonale • Maladies auto-immunes – Goujerot-Sjögren – Lupus – Polyarthrite rhumatoïde • Hépatopathies chroniques – Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI) – Cirrhose alcoolique – CBP, HAI… • Infections chroniques – Endocardite, tuberculose* – HIV, CMV – Paludisme, leishmaniose • Sds lymphoprolifératifs – LAI, Castleman (HHV 8) • Sarcoïdose

Hypragammaglobulinémie polyclonale > 30 G/L • Maladies auto-immunes –Goujerot-Sjögren –Lupus –Polyarthrite rhumatoïde • Hépatopathies chroniques –Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI) –Cirrhose alcoolique –CBP, HAI • Infections chroniques –Endocardite, tuberculose* (et intra-cellulaires) –HIV, CMV –Paludisme, leishmaniose • Sds lymphoprolifératifs –LAI, Castleman • Sarcoïdose

Immunoglobuline monoclonale • IEP ou Immunofixation – Ig. G, Ig. A, Ig. M – Kappa ou lambda • Hémopathie lymphoïde – Myélome – Waldenström – LLC • Ig mono « bénigne » (MGUS)

Facteurs responsables d’une diminution de la VS • • • Polyglobulie Cryoglobuline Importante hyperleucocytose Insuffisance cardiaque congestive Cachexie Hypofibrinémie (CIVD) Hémoglobinopathie Elévation majeure des sels biliaires Hypercorticisme

Protéines de l’inflammation Amplitude X 1000 de variation X 300 X 0. 5 Délai de réponse 6 h 12 h > 48 h 1/2 vie 1 j 2 j 4 j Protéines CRP SAA Procalcitonine haptoglobine C 3 fibrine

Inflammation et diminution de protéines de synthèse hépatique ? • Albumine • Transferrine

Protéines de l’inflammation • • • Haptoglobine abaissée en cas d’hémolyse CRP peu augmentée sur poussée lupique* Fibrinogène abaissé en cas de CIVD Ferritine normale si carence en fer Complément peut être consommé (lupus)

VS accélérée < 50 ans > 50 ans Homme Femme 15 mm 20 mm 25 mm CRP normale Fibrinogène < 5 g/l CRP élevée OU Fibrinogène > 5 g/l PAS de Syndrome Inflammatoire « Syndrome Inflammatoire » NFS Créatinine Electrophorèse Protides anémie microcytaire hypoalbuminémie hyperalpha 2

Critique de la VS pure • mauvaises spécificité et sensibilité • indicateur tardif, dépendant de fibrine (80%, délai 48 -96 H) • CRP >> VS spécificité, sensibilité (sauf lupus) donc diagnostic et suivi • Cout B 10 2. 6€ versus B 35 9. 1€ VS discutable pour le dépistage, mais coût augmenté / dosages supplémentaires (CRP, EP…)

VS accélérée et CRP normale 2 options principales Pseudo-syndrome inflammatoire QS Syndrome inflammatoire : CRP normalisée avant la VS

Syndrome Inflammatoire • Maladies Infectieuses – – Fièvre « canalaire » Tuberculose Endocardite Infection sur prothèse • Cancers – Colon, rein, foie • Hémopathies, lymphomes • Vascularites – PAN, Horton • Maladies systémiques – Still, Lupus • Granulomatoses – Crohn, sarcoïdose • Hyperthyroïdie • Médicaments Plus rares … ou moins «évident» • • Thromboses Dissection aortique Phéochromocytome Münchhausen

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée - grands principes - • Répétition inlassable – INTERROGATOIRE – Examen physique – Multiplier les acteurs (de l’externe au senior) • Hiérarchisation des examens selon – – La gravité Les orientations de l’examen clinique L’agressivité des examens Les probabilités diagnostiques parfois le patient guérit spontanément ….

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée « 1ère ligne» ambulatoire • • Hémogramme CRP, fibrine, électrophorèse des protides Transaminases, phosphatases alcalines Créatinine, calcémie ECBU, bandelette urinaire Rx thorax Echographie abdominale (IDR tuberculine)

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée « 2 ème ligne» hospitalisation • • • Hémocultures LDH, CPK, ferritine FAN, FR, ANCA Sérologies +/- orientées: HIV, HBV, HCV, brucellose … Rx sinus et panoramique dentaire Fond d’œil Biopsie artère temporale (> 55 ans) Echographie cardiaque transthoracique Scanner: thorax-abdomen-pelvis Endoscopies digestives PET-scan ?

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée « 3 ème ligne» hospitalisation • • • Echographie cardiaque trans-oesophagienne Endoscopie bronchique (en 2ème ligne si tabac) Biopsie ostéomédullaire Ponction lombaire Biopsie hépatique

Thérapeutiques anti-inflammatoires • Glucocorticoïdes: effets multiples sur – – – Synthèse IL 1, IL 6 > TNF Production prostaglandines et leucotriènes Collagénase, élastase, activateurs du plasminogène Synthèse NO Traffic des cellules (chimiotactisme, adhérence) Perméabilité vasculaire • Effets ciblés sur les cytokines – Cytokines antagonistes (IL 10) – Récepteurs solubles des cytokines (s. TNF-R) – Anticorps anti-cytokines (anti-TNF) • Effets ciblés sur les médiateurs lipidiques – Antagonistes du PAF-acether – Anti-leucotriènes – Anti-cyclo-oxygénases: AINS -> anti-COX 1, anti-COX 2, aspirine

Cas clinique n° 1 • • Homme de 72 ans Amaigrissement 8 kg en 6 mois Constipation Tp: 37° 5 - 38° • Leuco: 6500 /mm 3 (72% PN) • Hb: 9. 4 g/dl, VGM: 80 m 3 • Plaq: 412 000 /mm 3 • VS: 92 mm / 1 h

Cas clinique n° 1 • CRP: 120 mg/l • Fibrinogène: 5. 2 g/l • • Fer sérique: Transferrine: Saturation: Ferritine: 6 m. Mol/l 2. 6 G/l 10% 120 m. Mol/l (10 - 30) (1. 8 – 2. 85) (18 - 41) (30 - 350) • EP: albumine: 34 g/l, alpha 2: 8. 5 g/l, gamma: 11. 1 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n° 1 • Véritable syndrome inflammatoire • Hyposidérémie mixte – Inflammatoire – Carence martiale • Constipation -> suspicion de K colique

Cas clinique n° 1 • Phosphatases alcalines: 4 N • Rx thorax: normale • Echographie abdominale: Foie nodulaire • Coloscopie: Tumeur du colon droit Biopsies -> adénocarcinome colique

Cas clinique n° 2 • Femme de 66 ans • Douleurs des épaules depuis 2 mois • Céphalées • Leuco: 11600 /mm 3 (81% PN) • Hb: 10. 4 g/dl, VGM: 82 m 3 • Plaq: 464 000 /mm 3 • VS: 78 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n° 2 • CRP: 76 mg/l • Fibrinogène: 7. 2 g/l • • Fer sérique: Transferrine: Saturation: Ferritine: 8 m. Mol/l 1. 4 G/l 20% 610 m. Mol/l (10 - 30) (1. 8 – 2. 85) (18 - 41) (30 - 350) • EP: albumine: 36 g/l, alpha 2: 7. 9 g/l, gamma: 13. 2 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n° 2 • Véritable syndrome inflammatoire • Femme > 60 ans, céphalées, arthralgies des épaules • -> suspicion de Maladie de Horton • Examen ophtalmo • Biopsie de l’artère temporale Biopsie -> vascularite Début de la corticothérapie (urgence)

Cas clinique n° 3 • • • Femme de 26 ans Lupus connu depuis 2 ans (polyarthrite, vespertilio) Cortancyl 10 mg/j Asymptomatique Change de domicile et de MT Examen clinique normal • Leuco: 3400 /mm 3 (68% PN) • Hb: 11 g/dl, VGM: 83 m 3 • Plaq: 164 000 /mm 3 • VS: 59 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n° 3 • CRP: 2 mg/l • Fibrinogène: 3. 7 g/l • • Fer sérique: Transferrine: Saturation: Ferritine: 7 m. Mol/l 3 G/l 9% 12 m. Mol/l (10 - 30) (1. 8 – 2. 85) (18 - 41) (30 - 350) • EP: albumine: 41 g/l, alpha 2: 3. 9 g/l, gamma: 35 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n° 3 • Pas de syndrome inflammatoire • VS accélérée / hypergamma • -> Lupus non évolutif • -> possible syndrome de Sjögren associé – – Hypergamma importante Xérostomie, xérophtalmie Anti-Ro, FR BGSA: Infiltration lymphocytaire: Chisholm III ou IV • Carence martiale • -> reprendre interrogatoire (règles, digestif)

Cas clinique n° 4 • • • Homme de 73 ans Lombalgie aiguë après un effort Apyrétique AINS: amélioration partielle et transitoire Rx Os: tassements D 10 et L 2, ostéoporose diffuse • Leuco: 2500 /mm 3 (74% PN) • Hb: 9. 6 g/dl, VGM: 89 m 3 • Plaq: 208 000 /mm 3 • VS: 120 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n° 4 • CRP: 22 mg/l • Fibrinogène: 4. 7 g/l • Fer sérique: 24 m. Mol/l • Capacité fixation: 65 m. Mol/l • Saturation: 37% (10 - 30) (50 - 70) (18 - 41) • EP: albumine: 34 g/l, alpha 2: 3. 4 g/l, gamma: 51. 2 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n° 4 • Pas ou peu de syndrome inflammatoire • VS accélérée / hypergamma • Homme > 70 ans, lésions osseuses • • • -> Myélome Créatinine: 254 m. Mol/l Calcémie: 3. 2 m. Mol/l Immunofixation: Ig. G kappa monoclonale Myélogramme: 32 % plasmocytes dystrophiques

Cas clinique n° 5 • Homme de 29 ans, toxicomane • Fièvre depuis 15 jours • Souffle tricuspide • Rx Thorax: 2 opacités arrondies du champ droit • Leuco: 12200 /mm 3 (85% PN) • Hb: 10. 7 g/dl, VGM: 84 m 3 • Plaq: 380 000 /mm 3 • VS: 110 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n° 5 • CRP: 264 mg/l • Fibrinogène: 6. 3 g/l • Fer sérique: 14 m. Mol/l • Capacité fixation: 52 m. Mol/l • Saturation: 27% (10 - 30) (50 - 70) (18 - 41) • EP: albumine: 31 g/l, alpha 2: 7. 1 g/l, gamma: 21. 4 g/l Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n° 5 • Véritable syndrome inflammatoire – Toxicomane – Opacités pulmonaires • Hypergamma polyclonale • -> Pneumopathie • -> Endocardite droite • Hémocultures: Staph. Doré • Echographie cardiaque: végétations sur la Tricuspide • Sérologie HIV: positive

Cas clinique n° 6 • • Femme de 32 ans, martiniquaise Asthénie, troubles du sommeil Amaigrissement : 3 kg en 4 mois Adressée pour syndrome inflammatoire • Leuco: 3200 /mm 3 (61% PN) • Hb: 13. 8 g/dl, VGM: 87 m 3 • Plaq: 205 000 /mm 3 • VS: 66 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n° 6 • CRP: 4 mg/l • Fibrinogène: 2. 8 g/l • Fer sérique: 16 m. Mol/l • Capacité fixation: 58 m. Mol/l • Saturation: 21% (10 - 30) (50 - 70) (18 - 41) • EP: albumine: 38 g/l, alpha 2: 3. 5 g/l, gamma: 19. 7 g/l • Rx Thorax: adénopathies hilaires bilatérales et symétriques Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n° 6 • Pas de syndrome inflammatoire • VS accélérée / hypergamma • -> Lymphome possible mais peu probable • -> Sarcoïdose – Calcémie: 2. 8 m. Mol/l – BGSA: granulome – Endoscopie bronchique: alvéolite lymphocytaire, granulomes bronchiques • Syndrome dépressif (? )

Cas clinique n° 7 • • Homme de 44 ans, chinois Fièvre > 38° 5 depuis 3 semaines Amaigrissement : 7 kg en 2 mois Adressé pour syndrome inflammatoire • Leuco: 9100 /mm 3 (82% PN) • Hb: 10. 1 g/dl, VGM: 82 m 3 • Plaq: 578 000 /mm 3 • VS: 112 mm / 1 h Orientation diagnostique ?

Cas clinique n° 7 • CRP: 310 mg/l • Fibrinogène: 10. 3 g/l • Fer sérique: • Transferrine: • Saturation: 8 m. Mol/l 1. 6 G/l 22% (10 - 30) (1. 8 – 2. 85) (18 - 41) • EP: albumine: 28 g/l, alpha 2: 10. 5 g/l, gamma: 9. 8 g/l • Rx Thorax: normale • Echo abdomen: normale Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n° 7 • Créatinine: 135 m. Mol/l • Protéinurie: 2 g/24 h • Nouures palpables crêtes tibiales • Déficit SPE Dt • • FAN: négatif ANCA: négatif Cryoglobuline: négative Ag. HBs: positif • -> PAN • -> biopsie cutanée, neuromusculaire, voire artériographie rénale