La trasmissione catecolaminergica sistema simpatico e SNC trasmissione

La trasmissione catecolaminergica sistema simpatico e SNC trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1

I neurotrasmettitori noradrenalina neurotrasmettitore dei terminali sinaptici sia periferici che centrali adrenalina prodotta dalla midollare del surrene dopamina neurotrasmettitore dei terminali sinaptici del SNC È stata anche provata l’esistenza di un sistema periferico dopaminergico: Ø interneuroni dopaminergici a livello gangliare Ø a livello periferico rilasciata da neuroni specifici o cotrasmettitore nei neuroni adrenergici? trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 2

Organizzazione anatomica del sistema simpatico I neuroni pregangliari: Ø liberano acetilcolina Ø emergono dal midollo spinale (radici ventrali) I neuroni postgangliari: Ø partono dai gangli paravertebrali e prevertebrali Ø innervano: Ø m. radiale dell’iride e m. ciliare Ø ghiandole lacrimali e salivari Ø cuore Ø muscolatura liscia vascolare Ø tubo gastrointestinale e relative ghiandole esocrine Ø rene e vescica Ø organi sessuali Ø formano contatti “en passant” caratterizzati dall’assenza di alte densità recettoriali postsinaptiche sulle cellule innervate (“volume trasmission”) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 3

Distribuzione del sistema noradrenergico nel SNC Dal locus coeruleus a: Ø corteccia Ø ippocampo Ø talamo e ipotalamo Ø cervelletto Ø nuclei sensori del tronco encefalico Ø midollo, corna ventrali Sistema tegmentale laterale: Ø nucleo motorio dorsale del vago Ø nucleo del tratto solitario (controllo tonico e fasico sui neuroni pregangliari del midollo spinale e della catena laterale del simpatico) Ø nucleo tegmentale laterale ( ipotalamo, bulbo olfattivo, amigdala) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 4

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Funzioni del sistema noradrenergico nel SNC Controllo centrale dell’attività del sistema nervoso vegetativo Controllo positivo dello stato di veglia, vigilanza e attenzione Ø lo stato di veglia è controllato dall’attivazione dell’adrenergico e del colinergico Ø il sonno lento è controllato dal sistema serotoninergico Ruolo nella patogenesi della depressione Regolazione del comportamento alimentare Effetti endocrini, tramite il controllo della produzione di Ø ACTH Ø GH Ø TSH Ø FSH e LH trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 6

Sistema dopaminergico nel SNC (1) I sistemi dopaminergici hanno origine dalla: § area ventrale tegmentale mesencefalica (VTA)(A 10) § substanzia nigra (A 9) § area retrurubrale (A 8) § ipotalamo (A 12) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 7

Sistema dopaminergico nel SNC (1) Sistema nigrostriatale Origine: § A 10 della area ventrale tegmentale mesencefalica (VTA) § A 9 substanzia nigra § A 8 area retrurubrale Innervazione: Ø substanzia nigra Ø nucleo caudato e putament (corpo striato) Funzione: Tono muscolare e coordinazione motoria Principali segni e sintomi del Parkinson trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 8

Sistema dopaminergico nel SNC (2) Sistema mesolimbico e mesolimbocorticale Origine: § A 10 (VTA) § A 9 (substanzia nigra) Innervazione: Ø nucleo accumbens ( nucleo della gratificazione) Ø tubercolo olfattorio Ø nucleo interstiziale della stria terminalis Ø ippocampo, amigdala e numerose aree della corteccia Funzione: Processi mnemonici ed emotivi inclusa la gratificazione ü attenzione Schizofrenia ü motivazione Dipendenza da sostanze ü affettività d’abuso ü socializzazione e spontaneità ütrasmissione pianificazione catecolaminergica ü organizzazione temporale del comportamento Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 9

Sistema dopaminergico nel SNC (3) Sistema tuberoinfundibolare Origine: § ipotalamo (A 12) Innervazione: Ø ipofisi Funzione: Inibizione secrezione prolattina Effetto avverso degli antipsicotici: aumento prolattina trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 10

Sistema dopaminergico nel SNC, altre funzioni Controllo temperatura Controllo assunzione cibo Controllo del vomito trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 11

Un trasportatore specifico la trasporta all’interno della cellula Tappa limitante sintesi catecolamine trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 12

Un trasportatore specifico per le monoamine la trasporta all’interno della vescicola sinaptica Localizzata all’interno delle vescicole Localizzata nel citoplasma trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 13

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noradrenalina isoprenalina trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 17

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Diminuzione c. AMP trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 20

o 2 trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 21

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Cellule cardiache non-pacemaker Ruolo del recettore 1 -adrenergico nella modulazione della funzione cardiaca Ripolarizzazione accellerata 1 Effetto inotropo positivo Cellule pacemaker 1 Aumento della velocita’ della fase 4 trasmissione catecolaminergica (depolarizzazione + Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Na Perugia spontanea) 23

!? trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 24

! presinaptici s neuroni colinergici trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 25

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Utero gravido trasmissione catecolaminergica Nel pancreas stimolano la secrezione di glucagone Giuseppe Nocentini, Medicina Clinicascheletrica: e Sperimentale, Università di Perugia A livello della. Dip. muscolatura tremoridegli ed Studi ipokaliemia 27

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EFFETTI CARDIOVASCOLARI DELLE CATECOLAMINE diretti e indiretti Stimolo principale 1 Basse dosi Stimolo principale 2 trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 29

vasocostrizione 1 trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 30

Per i recettori della dopamina Vedi lezione antipscotici trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 31

FARMACI SIMPATICOMIMETICI DIRETTI Non selettivi Selettivi 1 e/o 2 Selettivi 1 e/o 2 INDIRETTI e MISTI trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 32

FARMACI SIMPATICOMIMETICI DIRETTI Non selettivi (o con relativa selettività) Ø adrenalina ( 1, 2, 1, 2) Ø noradrenalina ( 1, 2, 1) Ø dopamina (D 1 = D 2 > > ) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 33

FARMACI SIMPATICOMIMETICI DIRETTI Selettivi Ø 1 specifici o trattamento ipotensione o decongestionanti nasali Ø 2 specifici o Vedi lezione anti-ipertensivi trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 34

FARMACI SIMPATICOMIMETICI DIRETTI Selettivi Ø aspecifico o isoproterenolo (isoprenalina)( 1= 2) o dobutamina ( 1 > 2 >> ) Ø 2 specifici o Vedi lezione antiasma trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 35

FARMACI SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI/MISTI rilascio noradrenalina stoccata o inibizione re-uptake, talvolta associata ad agonismo diretto Ø amfetamina Ø cocaina Ø efedrina (anche agonismo significativo + ) Ø tiramina (contenuta in cibi quali formaggi stagionati, vini rossi invecchiati, insaccati fermentati, minetre in busta, lievito di birra, caffè, cioccolata, soia, fave, fichi, banane, avocado, Ø metaraminolo trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 36

ADRENALINA: PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE Effetti cardiaci ü Inotropo positivo ( 1) ü Cronotropo positivo ( 1) ü Aumento della gittata Effetti vasali ü Costrizione dei vasi cutanei, delle mucose e dei visceri ( 1) ü Dilatazione dei vasi della muscolatura scheletrica ( 2) Effetti pressori ü Moderato aumento della pressione sistolica (aumento della contrattilità e della gittata) ü Diminuzione delle resistenze periferiche ( 2 vasali della muscolatura scheletrica) con lieve diminuzione della pressione diastolica (basse dosi) ü Aumento delle resistenze periferiche (alte dosi) ü La pressione arteriosa media può subire (alte dosi) o non subire (bassecatecolaminergica dosi) forti aumenti trasmissione 37 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia

ADRENALINA proprietà farmacologiche Effetti sulla muscolatura liscia ü Rilasciamento della muscolatura liscia gastrointestinale, ü Contrazione degli sfinteri pilorico ed ileo-ciecale ü Rilasciamento della muscolatura uterina (utero gravido, 2) ü Rilasciamento del detrusore della vescica, contrazione del trigono e dello sfintere Effetti respiratori ü Broncodilatazione ( 2 sulla muscolatura liscia bronchiale) Effetti metabolici ü Aumento della glicogenolisi ( 1 - 2) ü Inibizione della secrezione di insulina ( 2) ü Aumento della secrezione di glucagone ( 2) ü Iperglicemia ü Lipolisi ( 1 - 3) Effetti sulcatecolaminergica sistema nervoso centrale trasmissione ü a dosi terapeutiche scarsa stimolazione centrale Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 38

ADRENALINA principali usi terapeutici ü Shock anafilattico (SC) ü Broncospasmo (SC) ü Arresto cardiaco (IV) ü Agente emostatico topico (arresto di emorragie di superficie; supporto in procedure chirurgiche di naso, gola e laringe) ü In anestesiologia per ritardare l’assorbimento ed aumentare la durata d’azione degli anestetici locali ü Glaucoma (riduzione della produzione di umore acqueo) Non è efficace se somministrata per os. Formulazioni 1: 1000 e 1: 10000 per somministrazione SC, IV (con estrema cautela), inalatoria e topica trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 39

ADRENALINA principali effetti avversi ü Aritmie ü Emorragie cerebrali (più probabili in pazienti in terapia con -bloccanti non selettivi) ü Tremore, ansia, difficoltà respiratoria, pallore, palpitazioni (pazienti ipertesi ed ipertiroidei sono particolarmente suscettibili) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 40

NORADRENALINA proprietà farmacologiche Effetti cardiovascolari ü Intensa vasocostrizione con aumento delle resistenze periferiche ( 1) ü Aumento della pressione sistolica e diastolica ü Bradicardia compensatoria (la stimolazione cardiaca da noradrenalina si manifesta solo in vitro o in seguito a pretrattamento con atropina) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 41

NORADRENALINA proprietà farmacologiche ü Stesse caratteristiche farmacocinetiche di adrenalina ü Stessi effetti avversi, ma meno pronunciati ü Evitare l’extravasazione durante l’infusione IV (necrosi) infiltrazione con antagonisti 1 Usi clinici Limitati agli stati di shock in cui l’ipotensione sia molto grave è dovuta a carenza di tono simpatico (traumi e anestesia spinale) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 42

ISOPROTERENOLO effetti farmacologici ü Intensa vasodilatazione ( 2) con diminuzione delle resistenze periferiche, della pressione diastolica e media. ü Effetto inotropo e cronotropo positivo ( 1) con aumento della gittata Effetti avversi ü palpitazioni ü tachicardia ü aritmie trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 43

ISOPROTERENOLO principali usi terapeutici Asma non più (sostituito da farmaci 2 selettivi) Stimolazione cardiaca in pazienti con bradicardia, torsioni di punta, arresto cardiaco Aritmie ventricolari pericolose trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 44

DOPAMINA effetti farmacologici Unica fra le catecolamine ad avere un effetto stimolatorio su: Ø Contrattilità miocardica (recettori 1 del cuore) Ø Velocità di filtrazione glomerulare Ø Eliminazione di sodio Ø Produzione di urina Ø Flusso ematico renale Ad alte dosi agisce anche sui recettori cioè mima le azioni dell’ adrenalina trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 45

DOPAMINA effetti farmacologici vasodilatazione D 1 basse dosi 1 dosi intermedie 1 alte dosi ü a basse dosi (2 -5 g/Kg/min) vasodilatazione (soprattutto nel distretto renale e splancnico) ü a dosi intermedie (5 -10 g/Kg/min) effetto inotropo e cronotropo positivo (meno marcato di isoproterenolo) senza significativa variazione delle resistenze periferiche ü a dosi elevate (10, 20 -50 g/Kg/min) vasocostrizione (necessario il monitoraggio pressorio e della funzionalità renale e miocardia) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 46

DOPAMINA Usi terapeutici ü Shock cardiogeno, settico ed ipovolemico (bassa gittata e funzionalità renale compromessa) ü Insufficienza cardiaca congestizia Effetti avversi ü Tachicardia ü Aritmie (incidenza minore di isoproterenolo) ü Nausea, vomito ü Ipertensione e vasocostrizione periferica trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 47

DOBUTAMINA Meccanismo d’azione simpaticomimetico diretto a prevalente azione 1 Effetti - inotropo positivo (aumento della gittata e del volume sistolico) - cronotropo positivo (poco marcato se il dosaggio si mantiene al di sotto di 20 g/Kg/min) Le resistenze periferiche in genere non cambiano, se non a dosaggi molto elevati o in pazienti ipertesi trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 48

DOBUTAMINA Usi terapeutici (Vedi inotropi positivi) Scompenso cardiaco (chirurgia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardio) 2 -10 g/Kg/min Effetti avversi ü Pazienti ipertesi possono presentare risposte pressorie esagerate e tachicardia (riduzione della velocità di infusione) ü Aritmie ü Pericolo di estensione dell’infarto miocardico (comune a tutti gli agenti inotropo positivi) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 49

AGONISTI 1 ADRENERGICI Metossamina (simpaticomimetico diretto) - aumento dose-dipendente delle resistenze periferiche - aumento della pressione - bradicardia riflessa Indicazioni - trattamento degli stati ipotensivi - trattamento della tachicardia parossistica atriale associata ad ipotensione Metaraminolo (simpaticomimetico diretto ( ) ed indiretto) Effetti e usi simili alla metossamina trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 50

AGONISTI 1 ADRENERGICI Fenilefrina - prevalentemente usata come preparazione topica, ad uso: o decongestionante nasale o midriatico - effetti e altri usi clinici simili a metossamina Imidazoline (nafazolina, xilometazolina, …. ) - decongestionanti nasale Efedrina (simpaticomimetico diretto + ed indiretto) - decongestionante nasale trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 51

PSICOSTIMOLANTI: COCAINA E AMFETAMINA COCAINA Ø estratta dalla Erithroxylon coca Ø usata già 2000 anni fa Ø fine ‘ 800 usata per la cura di varie patologie, ma per lungo tempo è stata usata come anestetico locale di superficie Ø negli Stati Uniti si stimano 1 -2 milioni di utilizzatori trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 52

COCAINA farmacocinetica Cloridrato di cocaina ben assorbito per via orale ed attraverso le mucose (picco plasmatico dopo 30 -45’) Base libera (crack) assorbito per inalazione attraverso il fumo t 1/2 = 45 -90’ a seconda della via di somministrazione Cocaina-superficie di assorbimento 1. 2. Anestesia della mucosa di contatto Vasocostrizione Metabolizzazione: nel plasma e nel fegato; escrezione dei suoi metaboliti nelle urine trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 53

COCAINA farmacodinamica Inibizione re- Pompa di ricaptazione DA uptake amine Dopamina (DA) trasmissione catecolaminergica Recettore DA Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 54

COCAINA farmacodinamica Somministrazione acuta Somministrazione ripetuta aumento del neurotrasmettitore e downregualtion dei recettori postsinaptici dopaminergici aumento dei recettori postsinaptici Aumento della neurotrasmissione dopaminergica Euforia e iperattività motoria trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 55

COCAINA effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) e cardio-respiratorio Ø euforia ed eccitazione Ø senso di benessere e aumento della sicurezza in sé Ø aumento dello stato di vigilanza e di allerta Ø aumento dell’attività motoria e verbale Ø diminuzione del senso di fatica, di sonno e dell’appetito Ø miglioramento delle prestazioni fisiche e mentali Ø effetto analgesico Ø effetti simpaticomimetici: stimolazione del centro del respiro, del sistema cardiocircolatorio (aumento frequenza cardiaca, ipertensione), ecc. L’euforia è di breve durata e viene seguita dalla necessità di assumere di nuovo cocaina. Alte dosi o dosi ripetute a breve: Attività motoria involontaria, comportamento stereotipato, pensieri paranoici

COCAINA no tolleranza, si tachifalassi Proprietà gratificanti e di rinforzo molto marcate (> di tutte le altre sostanze d’abuso) anche perché permette un uso frequente e ripetuto NO tolleranza con necessità di aumentare le dosi assunte SI tachifilassi (tolleranza acuta): effetto euforizzante seguito da disforia e sensazione di malessere (4 h) sindrome di astinenza Stato di profonda insoddisfazione, irritabilità, ansia, irrequietezza e depressione

COCAINA effetti avversi Alle dosi comunemente utilizzate: Ø irrequietezza, irritabilità, insonnia, tremori ansiolitici Ø aumentato rischio psicosi Ø anoressia, nausea, vomito, crampi addominali Ø cefalea, senso di freddo, ipersudorazione Ø ritardo di sviluppo del feto Nel lungo periodo: Ø effetti cardiovascolari, ipertensione aumentato rischio cardiovascolare Ø lesione permanente al setto nasale (se sniffata) Ø aumentato rischio psicosi

COCAINA associazioni + effetti euforizzanti Uso endovenoso: in associazione ad eroina + potere tossicomanigeno Cocaina + bevande alcoliche trasmissione catecolaminergica In presenza di etanolo la cocaina è metabolizzata in cocaetilene (simile alla cocaina ma con durata di azione prolungata) Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 59

AMFETAMINA simpaticomimetico indiretto (aumento NA, D e 5 HT) Effetti periferici - Aumento della pressione sistolica e diastolica - Bradicardia riflessa ( aritmie ad alte dosi) - Effetti classici delle catecolamine sulla muscolatura liscia genitourinaria - Effetti variabili sulla muscolatura liscia intestinale trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 60

AMFETAMINA effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) e cardio-respiratorio Ø aumento del tono dell’umore, dell’iniziativa, sicurezza di sé, capacità di concentrazione Ø euforia, aumento dell’attività motoria e verbale Ø aumento dello stato di vigilanza Ø diminuzione del senso di fatica, del bisogno di dormire e dell’appetito Ø miglioramento delle prestazioni fisiche e mentali Ø debole effetto analgesico Ø effetti simpaticomimetici: stimolazione del centro del respiro, del sistema cardiocircolatorio (aumento frequenza cardiaca, ipertensione), ecc Gli effetti psichici dipendono dalla dose, dallo stato mentale del soggetto e dalla personalità; con dosi più elevate o dopo uso protratto si possono avere effetti sul SNC opposti

DERIVATI AMFETAMINICI Utilizzo clinico nel disturbo da deficit dell’attenzione con iperattività (ADHD) Metamfetamina Derivato dell’amfetamina Metilfenidato (Ritalin) Derivato piperidinico, strutturalmente correlato all’amfetamina Pemolina Derivato dalla metilfenidato trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 62

DERIVATI AMFETAMINICI (metamfetamina, destroamfetamina) Altri usi clinici - obesità (5 -10 mg 30 -60 min prima dei pasti) - narcolessia (10 mg/day) - terapia del dolore (in associazione con oppioidi) - aumento della performance (diminuzione del sonno necessario) trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 63

AMFETAMINA effetti avversi Gli effetti tossici sono frequenti per dosaggi 30 mg. Dosi 400 -500 mg sono frequentemente fatali Dosi relativamente basse (dosaggio standard): Ø irrequietezza, insonnia, tremori Ø anoressia, nausea, vomito, crampi addominali Ø cefalea, senso di freddo, ipersudorazione Ø effetti cardiovascolari: palpitazioni, aritmie, dolore anginoso, ipertensione o ipotensione Alte dosi: Ø convulsioni, emorragie cerebrali, coma (intossicazioni fatali) Ø effetti psicotici: confusione, aggressività, ansia, allucinazioni, stati di panico e di delirio Tolleranza e dipendenza fisica

DERIVATI AMFETAMINICI utilizzati a scopo ricreazionale ü Metamfetamina (“Ice” o “Crystal”) ü Metilendiossiamfetamina (MDA) ü Metilendiossimetamfetamina (MDMA- “ecstasy”) Amfetamina e metamfetamina MDMA (“ecstasy”) Stimolazione della trasmissione noradrenergica, dopaminergica e serotoninergica Stimolazione della trasmissione serotoninergica trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 65

Stimolazione della trasmissione Cocaina dopaminergica (noradrenergica e serotoninergica) Stimolazione della trasmissione Amfetamina noradrenergica, dopaminergica e serotoninergica Stimolazione della trasmissione Ecstasy serotoninergica (noradrenergica e dopaminergica)

Sostanze “stimolanti” amfetamina Ecstasy (MDMA) una compressa contiene 70/120 mg metamfetamina

Stimolanti e serotonina Uno degli effetti conseguenti alla assunzione di sostanze “stimolanti” è l’aumento della concentrazione della serotonina (5 -HT) nello spazio intersinaptico

Il sistema serotoninergico La serotonina è implicata nella modulazione: v dell’umore • ansia • depressione • aggressività • impulsività v del comportamento sessuale v del ritmo sonno-veglia v dell’appetito, della temperatura corporea Non esiste un rapporto diretto tra attivazione del sistema serotoninergico e piacere, ma questo neurotrasmettitore ha un ruolo permissivo sul piacere indotto dall’attivazione di altri sistemi (dopaminergico e noradrenergico)

MDMA (ecstasy) blocca il recupero della serotonina all’interno del neurone

effetti Ø aumentata capacità di empatizzare/socializzare/comunic are Ø senso di vicinanza agli altri v rilassamento v diminuzione dell’ansia v euforia v loquacità v aumento moderato dell’autostima v aumento dello stato di vigilanza v innalzamento della soglia di sensibilità alla fatica v diminuzione del senso di fame v effetti simpaticomimetici “entactogenic” Ecstasy o aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna o aumento della glicemia o midriasi o rilassamento della muscolatura liscia gastrointestinale e bronchiale

Ecstasy proprietà farmacocinetiche ü Assunzione per os ü Emivita più lunga della cocaina possibilità di assumere le dosi ad intervalli maggiori ü Cinetica di eliminazione non lineare Dato atteso Dato sperimentale AUC (farmaco presente nell’organismo) Cmax (concentrazione massima del farmaco nell’organismo) Maggiore rischio di intossicazione Dose di ecstasy somministrata

Ecstasy effetti avversi acuti (molto più significativi in seguito all’assunzione di sovradosaggio) v compromissione della capacità di giudizio v distorsione delle percezioni (raramente allucinazioni) v ansia, irritabilità v effetti simpaticomimetici Ø effetti cardiovascolari: palpitazioni, aritmie, ipertensione Ø nausea, crampi addominali Ø ipersudorazione Ø tremore, senso di freddo fino a battere i denti, bruxismo Ø lieve aumento della temperatura corporea Molto raramente (ma i casi sono moltissimi dato il grandissimo numero di consumatori): ipertermia, rabdomiolisi, coagulazione intravasale disseminata, ictus, morte

Ecstasy potenziali effetti avversi nel consumatore cronico Neurotossicità !

Ecstasy tolleranza Non è descritto il fenomeno della tolleranza Addirittura può verificarsi il fenomeno della tolleranza inversa (sensibilizzazione) in relazione agli effetti motori dovuto ad aumentato rilascio di DA nello striato e nel Nucleo Accumbens Tachifilassi: Immediatamente dopo la fine dell’effetto si avvertono sentimenti negativi (tipo quelli del depresso) e irritabilità dipendenza Abbastanza rara. Molto più frequente se assunta per via parenterale. sindrome di astinenza Alterazioni dell’umore, disforia, irritabilità e depressione Sintomatologia fisica modesta

E allora perché non utilizzare l’ecstasy, magari solo una volta ogni tanto? 1) Qualsiasi sostanza che modifica il nostro modo di comportarsi e le nostre relazioni ü ci fa essere “finti” ü altera il nostro equilibrio psichico 2) Qualsiasi sostanza che ci rende “dipendenti” ü ci lega a sé, ci porta a fare qualsiasi cosa pur di averla ü fa perdere sicurezza in noi stessi perché permette di percorrere scorciatoie 3) Ci sono molte prove che l’ecstasy ha una neurotossicità che si manifesta nel lunghissimo periodo (decine d’anni)

Ecstasy potenziali effetti avversi nel consumatore cronico Neurotossicità dati nell’animale

Studio sui babuini Effetti della somministrazione giornaliera di Ecstasy sulla espressione del trasportatore della serotonina dopo 2 prima del settimane di trattamento 2 mg/kg al giorno (100 mg in una ragazza che pesa 50 Kg) Studio PET utilizzando un isotopo radioattivo con alta affinità per il trasportatore Molto isotopo molto trasportatore 4 mg/kg al giorno (200 mg in una ragazza che pesa 50 Kg) 8 mg/kg al giorno (400 mg in una ragazza che pesa 50 Kg) Poco isotopo poco trasportatore Villemagne, Yuan, Wong, Dannals, Hatzidimitriou, Mathews, Ravert, Musachio, Mc. Cann, Ricaurte The Journal of Neuroscience (1998)

Studio sui babuini Effetti della somministrazione giornaliera di Ecstasy sulla espressione del trasportatore della serotonina 8 mg/kg al giorno (400 mg in una ragazza che pesa 50 Kg) Villemagne, Yuan, Wong, Dannals, Hatzidimitriou, Mathews, Ravert, Musachio, Mc. Cann, Ricaurte The Journal of Neuroscience (1998) RIDUZIONE DEL TRASPORTATORE DI PIU’ DEL 50%

La riduzione del trasportatore è indice di morte di neuroni che producono dopamina (DA) e serotonina (5 -HT) in due aree del cervello: caudato e putamen 2 4 8 Villemagne, Yuan, Wong, Dannals, Hatzidimitriou, Mathews, Ravert, Musachio, Mc. Cann, Ricaurte The Journal of Neuroscience (1998)

Morte dei neuroni della corteccia che producono serotonina Animale sano Dopo 2 settimane dalla somministrazione di ecstasy (40 mg/Kg per 4 giorni) J Neuroscience (1988) 8: 2788 Dopo 7 anni dalla somministrazione di ecstasy (40 mg/Kg per 4 giorni)

Ecstasy potenziali effetti avversi nel consumatore cronico Neurotossicità dati sull’uomo

Perdita del trasportatore della serotonina in un utilizzatore di Ecstasy rispetto ad un soggetto sano Utilizzatore di Ecstasy Mc. Cann et al (1998) The Lancet, 352: 1433 -1437 Più il colore tende al giallo-arancio, più è alta la concentrazione del trasportatore Controllo sano

La perdita del trasportatore della serotonina interessa pressochè tutte le regioni del cervello Mc Can et al. Psychopharmacology (2008) 200: 439– 450

Correlazione tra la perdita del trasportatore della serotonina e alcune facoltà mentali La diminuzione del trasportatore nella corteccia prefrontale e parietale sono associate con: Ø una diminuita performance nell’esecuzione di test relativi alla memoria verbale (Wechsler Memory Scale-III) Ø una diminuita performance nell’esecuzione di test relativi al contare (sia dal numero più piccolo a quello più grande che dal numero più grande a quello più piccolo) Mc Can et al. Psychopharmacology (2008) 200: 439– 450

Attivazione dei neuroni dell’ippocampo durante l’esecuzione di un test che richiede l’utilizzo della memoria Ecstasy e attivazione dell’ippocampo durante “il ricordare”

Previsioni sullo stato di salute della generazione che utilizza ecstasy Ovviamente non ci sono dati, ma si ipotizza che nei consumatori assidui di ecstasy possa essere più frequente e più precoce lo sviluppo di: - Sindrome di Parkinson - Morbo di Alzheimer - altre malattie degenerative

PRINCIPALI USI TERAPEUTICI dei farmaci simpaticomimetci (1) Ø Shock anafilattico (adrenalina), ipovolemico, settico, cardiogeno (dopamina) Ø Insufficienza cardiaca (trattamento a breve termine) Ø Arresto cardiaco Ø Ipotensione Ø Reazioni allergiche Ø Controllo delle emorragie di superficie e postpartum Ø Prolungamento dell’effetto degli anestetici locali Ø Asma trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 89

PRINCIPALI USI TERAPEUTICI dei farmaci simpaticomimetci (2) Ø Narcolessia Ø Obesità Ø Disturbi ipercinetici da deficit di attenzione Ø Glaucoma Ø Arresto del parto prematuro (ritodrina) Ø Decongestione nasale trasmissione catecolaminergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 90