Inmunidad Adaptativa La funcin fisiolgica del sistema inmunitario

Inmunidad Adaptativa • La función fisiológica del sistema inmunitario consiste en la defensa contra los microorganismos infecciosos. Vs.

Inmunidad Adaptativa • Las 1 as reacciones de defensa vs. Microorganismos corresponden a la Inmunidad Innata • Las respuestas posteriores corresponden a la Inmunidad Adaptativa

Inmunidad Adaptativa • Características definitorias: 1. Exquisita especificidad frente a diversas moléculas 2. Propiedad de “recordar” exposiciones repetidas al mismo antígeno 3. Capacidad de reconocer GRAN cantidad de sustancias microbianas y no microbianas

Características que Distinguen Inmunidad Adaptativa 1. Es una Respuesta “adquirida” a un antígeno 2. La Respuesta Primaria a un antígeno toma varios días 3. Se generan conjuntos de células de memoria T y B Inicia Requiere Reconocimiento de “Determinantes Antigénicos” de invasores externos • Reconocimiento del Antígeno • Activación y proliferación de Linfocítos T y B • Diferenciación de estas células en poblaciones de Linfocitos Efectores Regulan las Respuestas Secundarias en un momento posterior

Características que Distinguen Inmunidad Adaptativa 4. El mantenimiento de la memoria a largo plazo y el retorno de los Linfocitos a un estado inactivo 5. Linfocitos T y B Son procesos CUIDADOSAMENTE CONTROLADOS Primeros mediadores de la Inmunidad Adaptativa Reconocen los determinantes antigénicos por sus Receptores de Antígenos en la superficie celular

Características que Distinguen Inmunidad Adaptativa 6. Receptores con especificidad para autoantígenos 7. Los receptores de células B reconocen mayormente antígenos nativos en forma Soluble Se expresan durante el desarrollo del Sistema Inmune Adaptativo La mayoría de Linfocitos con receptores autoreactivos son eliminados 8. Los receptores de células T reconocen antígenos externos SOLO en la superficie de células Hospedadoras

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA ü Rápido üAltamente Específico ü Respuesta protectora vs microorganismos ü Se inicia cuando existe en el individuo una sustancia antigénica extraña (microorganismo infeccioso).

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA ü La respuesta se lleva a cabo por: 1. La producción de moléculas de Ac específicas para los determinantes antigénicos del inmunógeno. 2. Expansión y diferenciación de linfocitos T antígeno-específicos, Treg reguladores y T efectores. Ø La función es desarrollar una Respuesta Inmunitaria que elimine del organismo al agente infeccioso.

Helper

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA < ANTÍGENOS > Estructuras que generan una antirrespuesta por parte del sistema inmunitario.

RESPUESTA INMUNITARIA ANTÍGENOS ADQUIRIDA < ANTÍGENOS > 3 elementos utilizados por el S. I. en la unión y reconocimiento del antígeno (Soluble o unido a superficie): üAnticuerpos üReceptores de linfocito T üMoléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA < ANTICUERPOS > üGlucoproteínas solubles con capacidad de unión a Antígenos. üPertenecen al grupo de las inmunoglobulinas.

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA < ANTICUERPOS > üDesempeñan varias funciones y tienen múltiples usos: En defensa del huésped: üActivación del complemento üEstimulación de la fagocitosis y destrucción por los polimorfonucleares üActivación de los mastocitos üNeutralización de toxinas Uso clínico: üDiagnóstico y control de enfermedades infecciosas. üAdministración pasiva de Ac como tratamiento o protección del huésped. üAnticuerpos dirigidos a células o moléculas como terapia.

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA < INMUNOGLOBULINAS > ü Masa molecular: 150 -200 k. Da. ü Formadas por 4 cadenas polipeptídicas: 2 cadenas ligeras (L) (23 k. Da) k y l Regiones constantes (regiones C): conservan las funciones efectoras de la molécula. 2 cadenas pesadas (H)(50 -80 k. Da) 5 Tipos: a, b, d, e, g y m. Regiones variables (regiones V): Son los sitios de unión al antígeno.

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA < INMUNOGLOBULINAS > ü Dominios Entre las cadena L y H, se nombran de acuerdo con la cadena a la que pertenece. Cadena L: posee un dominio VL y CL Cadena H: posee VH y 3 o 4 dominios CH VL y VH se combinan para forma el lugar de unión al antígeno. ü Fragmenos Fab: unión al antígeno. ü Fragmenos Fc: funciones efectoras.

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA < INMUNOGLOBULINAS > Características Ig. G Ig. A Ig. M Ig. D Ig. E Forma estructural Monómero (Ig. A circulante) Dímero (Ig. A secretora) Pentámero Monómero Subclases Ig. G 1, Ig. G 2, Ig. G 3, Ig. G 4 Ig. A 1, Ig. A 2 Cadena H g a m d e Núm. de dominios en la cadena H 3 3 4 Peso molecular (k. Da) 150 160 circulante, 385 secretora 950 180 190 Concentración sérica en el adulto (g/L) 6 -12 1 -4 0. 5 -2 0. 04 0. 003 Vida media (días) 23 6 5 3 2. 5 Porción presente en la circulación (%) 50 50 80 75 50

RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA < INMUNOGLOBULINAS >

ADQUISICIÓN DE INMUNIDAD MATERNA DE LOS NEONATOS POR INMUNIZACIÓN PASIVA ü Las madres transfieren anticuerpos protectores a través de la placenta o por el calostro y la leche. ü En el ser humano se tienen dos capas celulares que separan la sangre fetal y la materna y se transportan de manera activa los anticuerpos maternos a través de la placenta.

ADQUISICIÓN DE INMUNIDAD MATERNA DE LOS NEONATOS POR INMUNIZACIÓN PASIVA ü Los anticuerpos Ig. G son transportados a través de la placenta y le proporcionan al neonato protección generalizada con anticuerpos. Los anticuerpos presentes en el calostro son principalmente Ig. A y protegen el aparato gastrointestinal del recién nacido contra patógenos infecciosos.

Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo Se encuentran en discretos tejidos y órganos linfoides. Órganos Linfoides Primarios Ocurre el desarrollo de los Linfocitos independiente de antígeno.

Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo MÉDULA ÓSEA Principal sitio de Hematopoyesis y Linfopoyesis

Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo LINFOPOYESIS Linfocitos derivan de una Célula madre Hematopoyética Da lugar a todos linajes celulares sanguíneos

Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo Microambiente adecuado: Células Madre Pluripotentes CÉLULAS PROGENITORAS LINFOIDES LPC Progenitoras de células T “pro T” Progenitoras de células B “pro B”

Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo Linfopoyesis B en Ocurre primordialmente Desarrollo de Linfocitos T En el estadío de Procelulas T Ocurre

Localización de las células del Sistema Inmune Adaptativo Un importante proceso que acompaña la diferenciación de células B y T Expresión de Receptores para antígenos de Superficie

Los factores de Crecimiento Hematopoyético pueden corregir deficiencias Inmunes Neutropenia Cíclica Fluctuaciones cíclicas regulares (cada 21 días) en su cuenta de neutrófilos Períodos de neutropenia severa (< 200 células /mm 3) que duran de 3 a 10 días Enfermedad hereditaria Mutaciones puntuales en el gen de la elastasa de los neutrófilos

Los factores de Crecimiento Hematopoyético pueden corregir deficiencias Inmunes TRATAMIENTO Factor estimulador de Colonias para Granulocitos CSF-G Repone el número de neutrófilos en sangre durante la fase neutropénica Neutropenia Congénita Severa Mutación en el gen p/ receptor de CSF-G NO responde a esta terápia

Sindrome Digeorge – Ausencia del Timo Hay anormalidad o ausencia congénita del Timo, paratiroides y sus grandes vasos Surge por embriogénesis defectuosa de la 3ª y 4ª Bolsa faríngea

Sindrome Digeorge – Ausencia del Timo Pacientes presentan anormalidades estructurales en:

Sindrome Digeorge – Ausencia del Timo Anormalidades inmunológicas: • Linfopenia Severa en el nacimiento • Infecciones oportunistas x Virus y Hongos En el nacimiento los niveles de anticuerpos son normales x el paso placentario de Anticuerpos de la madre en el útero Estas deficiencias inmunes pueden ser curadas por trasplante de Timo

Órganos Linfoides Secundarios Sitios donde el hospedador “monta” las respuestas inmunes adaptativas vs. Invasores externos

Órganos Linfoides Secundarios Los Nodos Linfáticos Órganos encapsulados que reciben antígenos de tejidos subcutáneos y submucosos, vía vasos linfáticos aferentes

Órganos Linfoides Secundarios Centros germinales Se desarrollan células B de memoria Paracortex Se localizan las células T Se asocian con células dendríticas

Órganos Linfoides Secundarios Las células B diferenciadas ó células plasma Se encuentran en los cordones medulares donde producen GRAN cantidad de AB durante su limitada vida

Órganos Linfoides Secundarios Los AB secretados salen de los nodos linfáticos Vía vasos linfáticos eferentes

Órganos Linfoides Secundarios Recirculación Linfocitaria Los linfocitos continuamente atraviesan varios tejidos linfoides

Teoría de Selección Clonal de Inmunidad Adaptativa Un antígeno SELECCIONA y ACTIVA la clona apropiada de Linfocitos preformados de un diverso grupo

Teoría de Selección Clonal de Inmunidad Adaptativa 1. Cada Linfocito está pre-comprometido a un antígeno particular antes de encontrarse con este antígeno 2. Linfocitos reconocen sus antígenos con receptores de superficie 3. El receptor es ESPECÍFICO para un SOLO antígeno 4. El Antígeno unido al receptor induce la expansión de una Clona de Células “ todas con el mismo receptor”!!! 5. El receptor es UNIFORME E IDENTICO a los Ac secretados por las células

Teoría de Selección Clonal de Inmunidad Adaptativa EXCEPCIONES 1. El RECEPTOR de antígeno de Células B Es una forma modificada de un anticuerpo 2. El RECEPTOR de antígeno de Células T No es una molécula de Anticuerpo 3. Las Células T NO secretan grandes cantidades de sus moléculas receptoras

Teoría de Selección Clonal de Inmunidad Adaptativa Una producción de un acervo de linfocitos de memoria asegura que una [+alta de Ac específicos] sea producida de manera + rápida durante una respuesta secundaria. La Auto Inmunidad es rara debido a que los linfocitos con receptores específicos para autoantígenos son en gran parte eliminados o inactivados durante su diferenciación.

Anemia Perniciosa ü Enfermedad autoinmune órgano-específica üLa vitamina B 12 normalmente es absorbida en el íleon como un complejo con el factor intrínseco. Proteína sintetizada por la células parietales gástricas Caracterizada por absorción disminuida de vitamina B 12 de la dieta.

Anemia Perniciosa ü Falla en la Absorción de Vit. B 12 Resultado Deterioro en la eritropoyesis (anemia megaloblástica) ü Ataque autoinmune a las Células parietales ü Eliminación del Factor Intrínseco por Ac.

Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos Los complejos receptores de antígenos de los Linfocitos T y B son similares en estructura y función

Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos Los receptores de células B (BCR) consisten de: Un Anticuerpo de membrana Péptidos auxiliares Igα e Igβ Median la señalización transmembrana inducida por antígeno El BCR reconoce epítopes en antígenos solubles

Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos Receptor de célula B (BCR)

Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos El complejo Receptor de células T (TCR) consiste de: Péptidos tipo anticuerpo Péptidos de señalización EL TCR solo reconoce antígenos en las superficies de otras células

Los Linfocitos Expresan receptores de Antígenos Las células T reconocen pequeños péptidos unidos a superficie TCR reconoce determinantes de péptidos externos Derivados de proteólisis de proteínas nativas de Ag Moléculas de superficie del Hospedador llamadas Complejo Principal de Histocompatibilidad MHC

PRINCIPAL

COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD MHC regula el reconocimiento del antígeno por las células T Solo los péptidos que se pueden unir al MHC del hospedador pueden ser reconocidos por las células T Existen 2 tipos de moléculas de MHC tipo I: expresado en casi todas las células nucleadas MHC tipo II: expresado en células dendríticas, macrófagos y células B

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD MHC

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD MHC La restricción del MHC asegura que las células T sean activadas solo por antígeno en la proximidad de otras células hospedadoras Células T auxiliares “TH cells” Reconocen antígeno presentado por el MHC II expresado Células Dendríticas Células B Macrófagos

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD MHC Células T citotoxicas Reconocen antígenos expresados en la célula (antígenos virales) Células Hospedadoras que expresan el MHC I

Deficiencias de células T debido a la expresión Anormal del CD 3 Complejo de péptidos de señalización del TCR Ayuda a establecer la interacción de las células T con las Células presentadoras de antígeno Está compuesto por 3 monómeros: CD 3 -γ (glicoproteínas) CD 3 -δ (glicoproteínas) CD 3 -ε proteína no Gluc.

Deficiencias de células T debido a la expresión Anormal del CD 3 Mutaciones en péptidos CD 3 -γ y CD 3 -ε Los pacientes muestran: • Pocas células T periféricas • Susceptibilidad de infecciones fúngicas y virales • Autoinmunidad Disminuyen la expresión del TCR Tratamiento: Trasplante de células madre hematopoyéticas

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS Algunas células nucleadas pueden presentar péptidos antigénicos a través del MHC-I Células T que reconocen los péptidos + MHC - I Llevan en su superficie un receptor llamado CD 8+

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS Células B, Monocitos y Macrófagos presentar péptidos antigénicos a través del MHC-II Secretan Citocinas Células T que reconocen los péptidos + MHC - II Regulan la activación de otras células inmunes Llevan en su superficie un receptor llamado CD 4+

Moléculas de Superficie adicionales en Linfocitos CORRECEPTORES Promueven la señalización por TCR Y BCR 1. Hacen que el umbral de activación linfocitica sea más lento por sus receptores antigénicos. 2. Pueden actuar modulando las vías de señalización intracelular o incrementar la expresión de otros receptores. Receptores p/ Ig. G típicamente Inhiben activación de Linfocitos B

Moléculas de Superficie adicionales en Linfocitos Moléculas de Adhesión Celular Median la migración linfocitaria entre y dentro de los tejidos incrementando la unión entre subconjuntos de Linfocitos

Moléculas de Superficie adicionales en Linfocitos Cluster Differentiation CD Grupo de diferenciación Todas las células del sistema inmune expresan gran número de diferentes moléculas (CD) sobre su superficie Distinguir los diferentes tipos o estados fisiológicos celulares (activación, maduración) utilizando anticuerpos monoclonales.

PROPIEDADES DE LOS MARCADORES CD Categoría Ejemplo Expresión Función Presentación de antígeno CD 1 Células dendríticas Presenta antígenos de glucolípido Moléculas de adhesión CD 18 Leucocitos Adhesión al endotelio Correceptores CD 4 Células T Se coactiva con TCRCD 3 Receptores de citocinas CD 25 Células B Unión de IL-2 Receptores de unión a Ig CD 32 Macrófagos Unión a complejos Ig. G-antígeno Transferencia de señal CD 3 Célula T Media la señal de TCR Receptores que inducen lisis CD 120 Varias células Apoptosis inducida por TNF-a Receptores del complemento CD 55 Varias células Regula la activación del complemento

Fenotipificación de Subgrupos de Linfocitos Detecta los anticuerpos marcados que se unen a la célula y por lo tanto cuantifica las moléculas de superficie CD en las células sanguíneas o células preparadas de tejidos sólidos.

Fenotipificación de Subgrupos de Linfocitos ü Cantidades anormales de linfocitos se asocian con deficiencias inmunitarias congénitas o adquiridas, infecciones y afecciones neoplásicas. ü Leucemias y linfomas pueden ser tipificadas y clasificadas mediante la manifestación de los marcadores de CD.

PROBLEMAS CLÍNICOS

CASOS CLÍNICOS 2 MESES DE EDAD Cuadro Clínico: CANDIDIASIS ORAL, diarrea, falla para desarrollarse Conteo total de sangre: Linfopenia Cit. Flujo: Bajo número de Linfocitos CD 3+ Número normal de Linfocitos con Ig. M membrana comparado control. A. Agammaglobulinemia ligada-X B. Síndrome Di. George C. Neutropenia neonatal D. Deficiencia de Mieloperoxidasa E. Anemia Aplástica

CASOS CLÍNICOS Aggamaglobulinemia Transtorno hereditario Niveles MUY BAJOS de Inmunoglobulinas Afecta principalmente a varones Anomalía genética – Bloquea el desarrollo de Linfocitos B Pacientes particularmente susceptibles a infecciones bacterianas y virales Tubo Digestivo, Pulmones, Piel y vías respiratorias altas

CASOS CLÍNICOS Sindrome Di. George Hay anormalidad o ausencia congénita del Timo, paratiroides y sus grandes vasos Surge por embriogénesis defectuosa de la 3ª y 4ª Bolsa faríngea

CASOS CLÍNICOS Pacientes presentan frecuentes infecciones x falta de desarrollo o ausencia de Linfocitos T Niveles de Linfocitos B normales Mediciones normales de Ig´s

CASOS CLÍNICOS Anemia Aplastica Pancitopenia: disminución anormal de hematíes, leucocitos y plaquetas Origen congénito, hereditario o adquirido Cuadro clínico: ü Infecciones frecuentes por disminución de leucocitos üSangrados frecuentes en mucosas y piel por plaquetas disminuidas ü Fatiga y debilidad por glóbulos rojos bajos

CASOS CLÍNICOS Cuál de los siguientes receptores es un “Receptor de Reconocimiento de Patrones” A. BCR B. Receptor de Interleucina 1 C. Receptor Fc D. CD 4+ E. Receptor de Manosa

CASOS CLÍNICOS Receptor de Reconocimiento de Patrones “PRR” Proteínas presentes en células como los fagocitos Identifican moléculas patogénicas microbianas o de estrés celular Las moléculas que reconoce un PRR se denominan: patrones moleculares asociados a patógenos Lipopolisacáridos Ácidos nucléicos lipoproteínas

CASOS CLÍNICOS Receptor de Células B “BCR” Inmunoglobulina no secretable Presenta péptidos accesorios Igα e Igβ Reconoce determinantes anitgénicos o “epítopes” solubles

CASOS CLÍNICOS INTERLEUCINA 1 Citocina liberada por: Macrófagos , monocitos y células dendríticas Liberado en respuesta a TNF-α Mediador clave en la respuesta inflamatoria ocasionando fiebre, neutrofilia y producción de proteínas de fase aguda Se conocen 3 formas: IL-1α; IL-1β y IL-1 RA Tipo 1: mayoría de células corporales IL-1β: secretada a la circulación e interacciona con 2 tipos de receptores Tipo 2: linfocitos B, neutrófilos, monocítos.

CASOS CLÍNICOS Proteína de unión a Manosa Proteína sérica dependiente de Ca+ Se une a CH´s en la superficie de agentes patógenos pudiendo activar el Complemento Producida por el hígado en fase aguda Capaz de opsonizar microbos y hacerlos identificables para células fagocíticas

CASOS CLÍNICOS Pacientes con deficiencias en la producción de AB, pueden a menudo presentar el mismo tipo de infecciones que se ven en aquellos pacientes con deficiencias de células fagocíticas A. Los AB´s pueden remover las células fagociticas del torrente sanguíneo Cuál de los siguientes enunciados explica mejor esta observación? B. Las células plasma son las progenitoras directas de ciertas células fagociticas C. Los AB´s son opsoninas importantes que promueven el reconocimiento microbiano por los fagocitos

CASOS CLÍNICOS Opsoninas: proteína soluble capaz de unirse químicamente con un patógeno. Con la finalidad de prepararlo para ser fagocitado. • Ig. G tipo I y tipo III • Componente C 3 B del complemento

CASOS CLÍNICOS Pérdida de ciertos anticuerpos mostrarán disminución de las células fagocíticas

Por su amable atención… Muchas Gracias!!! Rodríguez Ramírez César Labastida Lara Ana Ma