Virus Acido nucleico Famiglia Genere Trasmissione Cronicizzazione HAV

Virus Acido nucleico Famiglia Genere Trasmissione Cronicizzazione HAV RNA Picornaviridae Heparnavirus Fecale-orale No HBV DNA Hepadnaviridae Orthohepadnavirus Parenterale Sì HCV RNA Flaviviridae Hepacivirus Parenterale Sì HDV RNA Deltaviridae Parenterale Sì HEV RNA Hepeviridae Hepevirus Fecale-orale No* *segnalati casi in ID

DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA DELL’INFEZIONE DA HBV < 2% -Nel Mondo : 370 -400 milioni di portatori cronici 2 miliardi di infezioni pregresse > 1 milione di decessi/anno -In Italia: 1 / 2 milione di portatori cronici + 250. 000 portatori cronici tra i 4 milioni di immigrati in cui la prevalenza d’infezione oscilla tra il 5 e il 10% + immigrati irregolari (? )

Incidenza di infezione acuta B in Italia Ø 1991 introduzione della vaccinazione obbligatoria per i nuovi nati e gli adolescenti a partire dal 12° anno di età: incidenza di nuovi casi: 1980 → 24 casi/100. 000 abitanti 1990 → 5, 4 casi/100. 000 abitanti 2004 → 1, 4 casi/100. 000 abitanti prevalenza di portatori 1980→ 3% di HBs. Ag: 1997→ 0, 3%

HEPATITIS B VIRUS (HBV) Classificazione Ø Famiglia Hepadnaviridae Ø Genere Orthohepadnavirus Struttura Particella di Dane, sferica, diametro 42 nm; involucro esterno lipoproteico (envelope) con HBs. Ag; parte centrale (core) di 27 nm contenente genoma virale e DNA-pol

HBV-DNA Genoma molecola di DNA circolare parzialmente a doppia elica ü Catena L (-) ü Catena S (+) Open reading frames Regione pre-S 1 codifica per Ag. S 1 Regione pre-S 2 codifica per Ag 2 Gene S → codifica per le proteine dell’envelope (HBs. Ag) Regione pre-core codifica per HBe. Ag Gene C → codifica per la proteina nucleocapsidica (HBc. Ag) Gene X → codifica per la proteina X ad azione transattivante Gene P → codifica per la DNA-polimerasi VARIABILITA’ ANTIGENICA HBs. Ag 8 genotipi A-H + sierotipi (a, d, y, w, z, q …)

Italia: ++ genotipo D HBe. Ag neg MA in aumento i genotipi non-D A D HBe. Ag- Genotipi non-D A e B: miglior risposta alla terapia con IFN vs C e D B: malattia meno attiva C: alto rischio di cirrosi e HCC F: maggior frequenza di epatiti fulminanti G: induzione di fibrosi con maggior rapidità 8 GENOTIPI A-H

CONCENTRAZIONE DI HBV NEI FLUIDI CORPOREI ALTA MEDIA BASSA-NULLA Sangue Siero Sperma Muco vaginale Urine Feci Essudato Saliva Sudore Lacrime Latte materno üIl virus B è molto resistente all’ambiente üLa sorgente di infezione è costituita dal soggetto con infezione acuta o cronica o portatore di HBs. Ag

EPATITE B: trasmissione PARENTERALE CLASSICA -inoculazione di sangue o emoderivati infetti -uso di aghi, siringhe, strumenti chirurgici contaminati -trapianto di organi infetti PARENTERALE INAPPARENTE -oggetti da toilette taglienti o abrasivi (spazzolini da denti, rasoi, forbici da unghie, spazzole da bagno, lamette) -strumenti non ben sterilizzati (dentisti, agopuntura, estetista, barbiere, tatuaggi, piercing) SESSUALE VERTICALE -PERINATALE al momento del parto tramite microtrasfusioni materno-fetali o contatto con liquidi biologici Rischio neonatale di contrarre l’infezione -Madre HBs. Ag+, HBe. Ag+/HBV-DNA+ → 80 -90% -Madre HBs. Ag+, HBe. Ab+/HBV-DNA- → 10 -30% -INTRAUTERINA molto rara, ma in caso di infezione acuta della madre contratta nel III trimestre, la trasmissione avviene nel 65100% dei casi -AMNIOCENTESI molto rara -ALLATTAMENTO il virus è presente nel latte materno ma i neonati vaccinati correttamente possono essere allattati senza conseguenze

MARKERS SIEROLOGICI HBV-DNA HBs. Ag HBc-Ig. M HBe. Ag HBs. Ab HBe. Ab HBc. Ig. G Indicatore più sensibile di replicazione virale. La sua presenza si associa sempre ad infezione attiva Indica lo stato di infezione. Compare poco prima dell’aumento delle transaminasi, persiste durante la fase acuta e scompare, nei casi ad evoluzione favorevole, dopo la remissione dei sintomi Presente solo negli epatociti, non riscontrabile nel sangue Compare 1 -2 settimane dopo HBs. Ag e persiste per pochi mesi dopo la fase acuta. Positivo nelle forme acute e riacutizzate indica la presenza di attiva replicazione virale. Compare poco dopo HBs. Ag e viene rapidamente eliminato in caso di evoluzione favorevole, persiste in alcune forme di epatite cronica Indica protezione dall’infezione (immunizzazione). Si riscontra in caso di guarigione, dopo 20 -90 giorni dalla clearance di HBs. Ag, o di vaccinazione Compare alcune settimane dopo la clearance di HBe. Ag. La sua presenza non impedisce l’evoluzione verso l’epatite cronica Indica l’avvenuto contatto con il virus indipendentemente dall’esito dell’infezione. Compaiono durante la convalescenza e persistono per tutta la vita

INTERPRETAZIONE MARKERS HBV HBs Ag HBs Ab HBc. Ab Ig. G HBc. Ab Ig. M HBe. Ag Hbe Ab HBV-DNA ALTA ST EPATITE ACUTA + - - + + - + ↑ GUARIGIONE - + + - - + - _ EPATITE CRONICA + - + +/- +/- ↑ PORTATORE INATTIVO + - +/- - _ VACCINO - + - - - _ Epatite B occulta *Maggiore *Minore Mutazione regione S con incapacità di espressione dell’HBs. Ag o producenti una variante non rilevabile con metodiche di routine + +/HBV-DNA intraepatico

EPATITE B ACUTA - GUARIGIONE Sintomi HBe. Ag anti-HBe Titolo anti-HBc totali Ig. M anti-HBc anti-HBs HBs. Ag 0 4 8 12 16 20 24 28 Settimane 32 36 52 100

EPATITE B - CRONICIZZAZIONE Acuta (6 mesi) Cronica (anni) HBe. Ag anti-HBe HBs. Ag Titer anti-HBc totali Ig. M anti-HBc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Weeks after Exposure

EPATITE B: storia naturale INFEZIONE DA HBV 50 -90% Infezione asintomatica 10% Cronicizzazione 10 -50% Epatite acuta Guarigione 85% adulti 10% neonati 20 -30% bambini < 5 aa 1% Epatite fulminante 40% Portatori inattivi 60% Epatite cronica 50% Cirrosi 2 -10% per anno 10% HCC

Trasmissione in età perinatale Trasmissione in età adulta Guarigione epatite HBs. Ag neg Sieroconversione Immunotollerabza HBs. Ag+ HBe. Ag+ HBV DNA ↑↑↑ ALT normali Morte Epatite HBe. Ag pos HBs. Ag+ HBe. Ag+ HBV DNA ↑↑↑ ALT ↑↑ Progressione danno epatico Cirrosi HCC Riattivazione Carrier inattivo HBs. Ag+ HBe. Ab+ HBV DNA ↓ ALT normali Epatite HBe. Ag neg HBs. Ag+ HBe. Ab+ HBV DNA ↑↑ ALT ↑↑

EPATITE HBe. Ag negativa Eziologia: causata da ceppo di HBV mutante Ø mutazione a livello della regione pre-core HBs. Ag+, HBe. Ag-, HBe. Ab+, HBV-DNA+ Ø mutazione core-promoter HBe. Ag-, HBe. Ab-, HBV-DNA+ Epidemiologia: Negli anni la percentuale di HBe. Ag+ si è progressivamente ridotta (58, 5% nel 1970 13, 6% nel 2000) Presente nel bacino del Mediterraneo, in Italia quasi tutte le epatiti croniche B sono causate da tale variante (70 -90% dei portatori cronici di virus B sono HBe. Ag-, anti-HBe. Ab+ alla diagnosi) Caratteristiche: -ampie oscillazioni dei livelli di HBV-DNA E TRANSAMINASI -decorso: grave e progressione verso la cirrosi -remissione e sieroconversione HBs. Ag→HBs. Ab: rare Pazienti con epatite cronica o portatori inattivi di HBV classico selezionano nel tempo la mutazione

Terapia Forme acute -In genere riposo+dieta povera di cibi grassi e priva di alcol +/- soluzioni glucosate e polivitaminici -Per forme gravi o fulminanti: terapia con analoghi nucleosidici (Entacavir*, Lamivudina, Telbivudina) Forme croniche -Obiettivo: prevenire la progressione clinico/istologica attraverso l’eradicazione di HBV o più di frequente per soppressione duratura della replicazione virale -Le opzioni terapeutiche sono: *IFN alfa 2 a, 2 b per 6 -12 mesi (1° linea) *Analoghi nucleosidici a lungo termine (2° linea) - Entecavir - Telbivudina - Adefovir - Non usare la Lamivudina in monoterapia per il rischio di insorgenza di resistenze (terapia di combinazione LAM+Adefovir) Valutazione della risposta alla terapia -Risposta virologica -Risposta biochimica -Risposta completa (virologica+biochimica) -Risposta istologica

Quando iniziare la terapia?

Quando iniziare la terapia?

PROFILASSI -EDUCAZIONE SANITARIA ADEGUATO CONTROLLO DEI DONATORI DI SANGUE STERILIZZAZIONE DEI PRESIDI MEDICO-CHIRURGICI EVITARE PRATICHE (PIERCING, TATUAGGI, AGOPUNTURA. . ) ESEGUITE DA PERSONALE NON PREPARATO EVITARE LA CONDIVISIONE DI STRUMENTI TAGLIENTI O ABRASIVI (FORBICINE, RASOI, SPAZZOLINI DA DENTI, AGHI SIRINGHE) -IMMUNOPROFILASSI ATTIVA -IMMUNOPROFILASSI PASSIVA

IMMUNOPROFILASSI ATTIVA VACCINO DNA-ricombinante (contiene solo HBs. Ag, ottenuto mediante tecniche di ingegneria genetica) -Disponibile dal 1981 e utilizzato solo per le categorie a rischio -Dal 1991 vaccinazione obbligatoria per tutti i nuovi nati e per gli adolescenti nel corso del 12° anno di età; gratuita per le categorie a rischio Categorie a rischio -Conviventi, in particolare bambini, di soggetti HBs. Ag positivi -Politrasfusi, emofilici, emodializzati, affetti da malattie croniche -Soggetti con lesioni croniche della cute delle mani -Detenuti, tossicodipendenti -Omosessuali -Soggetti dediti alla prostituzione o cmq. promiscuità sex +/- anamnesi pos per MST -Viaggiatori in aree ad alta endemia di HBV -Personale sanitario e di laboratorio -Addetti al servizio di raccolta e smaltimento rifiuti -Personale della Polizia di Stato, Arma dei Carabinieri, Guardia di Finanza…. .

VACCINO Via di somministrazione: i. m. in regione deltoidea Schema vaccinale: 1°dose tempo 0; 2°dose dopo 1 mese; 3°dose dopo 6 mesi Efficacia: 100% nei neonati, 95% nei giovani adulti, 75% nei soggetti di età > 60 anni. Comparsa di titolo anticorpale protettivo (HBs. Ab > 10 m. U/ml) alla fine del ciclo vaccinale Richiamo: non necessario se il primo ciclo vaccinale ha provocato una risposta anticorpale efficace Attenzione nei pazienti ID dove la risposta è < per titolo e persistenza

IMMUNOPROFILASSI PASSIVA IMMUNOGLOBULINE UMANE SPECIFICHE anti-HBV (HBIG) Neonato da madre con epatite B nell’ultimo trimestre di gravidanza o HBs. Ag + al momento del parto -Somministrare 1°dose di vaccino + HBIg entro 12 -24 ore dal parto -Completare lo schema vaccinale con la somministrazione di 2° dose dopo 4 sett, 3° dose al 3° mese di vita e 4° dose a 11° mese di vita -La profilassi è efficace in circa il 90% dei casi -Fattori che possono compromettere l’efficacia della profilassi : alta carica virale materna, prematurità, travaglio prolungato, vaccinazione eseguita in ritardo o in maniera incompleta -In tutti i neonati di madri HBs. Ag+ devono essere ricercati HBs. Ag e HBs. Ab all’età di 9 e 15 mesi Esposizione accidentale transcutanea per puntura di ago o altro strumento usato su pazienti HBs. Ag+ o comunque tutti gli altri casi in cui si sospetta fortemente la trasmissione -determinare subito HBs. Ag e anti-HBs -somministrare HBIg entro 24 ore (non oltre il 7°giorno) -somministrare 1°dose di vaccino e completare schema a 3 o 4 dosi (0 -1 -6 mesi o 0 -1 -6 -12 mesi)

Portatore cronico di HBs. Ag Che andrà incontro a stato di ID (CT, Tp con corticosteroidi (> 7, 5 mg/die), Rituximab, Infliximab …) Replicazione attiva TERAPIA ØPortatori inattivi di HBs. Ag ØPz HBs. Ag neg, ma HBc. Ab pos CHEMIOPROFILASSI ØLamivudina (ma attenzione R resist. Da usare solo in pazienti naive); Entecavir; Telbivudina ØPer basso rischio di riattivazione: da 7 gg pre-CT a 612 mesi post-CT ØSe alto rischio: > tempo post-trattamento immunosopp. (>12 mesi) e utilizzare LAM+Adefovir o Entecavir o Tenofovir -Importante dosare ogni 3 mesi ALT e HBV-DNA + in caso di terapia con LAM valutazione resist.