Il sistema nervoso autonomo trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini

Il sistema nervoso autonomo trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1

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Sistema nervoso autonomo (orto)simpatico reazione di lotta e fuga Duello fisico in cui è richiesta: Ø forza Ø resistenza Ø rapidità d’azione trasmissione colinergica parasimpatico soggetto dopo un lauto pasto Ottimizzazione dei processi digestivi e di accumulo NANC NO (non-adrenergic non-colinergic) Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 3

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Intensa stimolazione del sistema cardiovascolare o tic pa m si o) rt (o - aumento della forza cardiaca - aumento della frequenza cardiaca - aumento della gittata cardiaca - ridistribuzione dell’irrorazione sanguinea - a favore del muscolo scheletrico - a danno dell’apparato gastrointestinale - a danno della cute (prevenzione emorragie) - immissione di sangue dalla riserva splenica Dilatazione bronchiale (aumento ossigenazione) Aumento della forza di contrazione del muscolo scheletrico Aumentata liberazione delle sostanze che forniscono energia Midriasi (lotta al buio) Piloerezione (aumento apparente delle dimensioni corporee) Sudorazione (anticipazione meccanismo smaltimento calore, liberazione sostanze repellenti) trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 6

pa Gittata cardiaca ridotta si ra - diminuzione della frequenza cardiaca - ridistribuzione dell’irrorazione sanguinea - a favore dell’apparato gastrointestinale - a favore della cute - a danno del muscolo scheletrico - a danno del cervello (sonnolenza post-prandiale) m o tic pa Aumento della secrezione salivare (funzione digestiva) Aumento della secrezione delle altre ghiandole annesse all’apparato digerente (funzione digestiva) Aumento della motilità intestinale (funzione digestiva) Contrazione della muscolatura liscia bronchiale (respiro stertoroso) Miosi trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 7

Il destino del neurotrasmettitore Ø ricaptazione all’interno della terminazione nervosa o è il meccanismo più importante o utilizza trasportatori una volta entrato nel citoplasma • viene ri-immagazzinato nelle vescicole sinaptiche (grazie a trasportatori diversi da quelli utilizzati nel re-uptake dallo spazio intersinaptico) • viene metabolizzato Ø ricaptazione da parte delle cellule gliali Ø metabolismo sinaptico e neuronale Ø diffusione extrasinaptica Ø metabolismo extraneuronale trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 8

LA SINAPSI COLINERGICA Trasporto attivo ad alta affinità gradiente protonico 1 ms trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 9

LE COLINESTERASI acetil-colinesterasi (ACh. E) - monomero, dimero o tetramero - presente sulle membrane pre- e post-sinaptiche - presente anche nei globuli rossi - più efficiente (ogni enzima catabolizza 5000 molecole di Ach al secondo) serina Ach colina gruppo acetilico gruppo carbamilico carbamati butiril-colinesterasi (Bu. Ch. E) - presente nel plasma, nel SNC (glia e neuroni), fegato, cute e muscolatura liscia - meno efficiente trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 10

I SISTEMI COLINERGICI PERIFERICI trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 11

I NUCLEI COLINERGICI NEL SNC trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 12

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contrazione muscolare e secrezione inibizione dell’eccitabilità trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 14

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RECETTORI MUSCARINICI (M 1 -M 5) Alterazione delle risposte ad agonisti colinergici nei topi knock-out Eliminazione dei recettori M 1, M 2, M 4 - ipotermia - tremori - analgesia - convulsioni Eliminazione del recettore M 3 - alterata salivazione - miosi - atonia della vescica trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 20

I RECETTORI NICOTINICI L’attivazione comporta l’ingresso del Na+ (di Ca++ negli omopentamerici) eteropentameri (tranne l’eccezione di un sottotipo neuronale): 9 sottotipi di subunità a 3 -4 sottotipi di subunità b 1 sottotipo di subunità d, g e e trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 21

muscolo maturo 2 1 1 1 trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 22

5 7 2 3 4 gangli 4 2 SNC 3 trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 23

“AGONISTI” COLINERGICI (1) COLINOMIMETICI DIRETTI attivi solo sui recettori muscarinici DI SINTESI (ESTERI DELLA COLINA) - betanecolo - metacolina DI ORGINE NATURALE - muscarina (veleno) - pilocarpina trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 24

“AGONISTI” COLINERGICI (2) COLINOMIMETICI DIRETTI attivi solo sui recettori nicotinci - succinilcolina (!)(depolarizzante) - nicotina trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 25

“AGONISTI” COLINERGICI (3) Attivi sia sui recettori muscarnici che nicotinici COLINOMIMETICI DIRETTI - carbacolo (esteri della colina) COLINOMIMETICI INDIRETTI ad azione reversibile - fisostigmina e neostigmina (carbamati) - edrofonio - donepezil, rivastigmina, galantamina COLINOMIMETICI INDIRETTI ad azione irreversibile - organofosforici - gas nervini trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 26

I COLINOMIMETICI INDIRETTI ad azione reversibile e irreversibile sono inibitori delle colinesterasi trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 27

EFFETTI DEI FARMACI COLINOMIMETICI SISTEMA CARDIOVASCOLARE - Vasodilatazione - Diminuzione della frequenza cardiaca (cronotropismo negativo) - Diminuzione della conduzione dei nodi seno-atriale ed atrioventricolare (dromotropismo negativo) - Diminuzione della forza di contrazione SISTEMA GASTROINTESTINALE - Aumento della motilità e della peristalsi - Aumento delle secrezioni trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 28

EFFETTI DEI FARMACI COLINOMIMETICI TRATTO URINARIO - Stimolazione della peristalsi ureterale - Contrazione del muscolo detrusore - Diminuizione della capacità della vescica STIMOLAZIONE DELLE SECREZIONI DI APPARATI DIVERSI: Ø lacrimale Ø tracheobronchiale Ø ghiandole sudoripare trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 29

ESTERI DELLA COLINA PRINCIPALI USI CLINICI Betanecolo - Distensione addominale postoperatoria - Atonia gastrica e/o gastroparesi - Ritenzione urinaria - Xerostomia (o pilocarpina) - Reflusso esofageo - Megacolon congenito Carbacolo - Glaucoma e chirurgia dell’occhio trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 30

ESTERI della COLINA I farmaci di questo gruppo vanno somministrati per via orale o sc (oltre che per via topica). Infatti quando somministrati im o iv perdono ogni selettività d’azione Trattamento dell’intossicazione - atropina solfato 0, 5 -1 mg sc o iv - per controllare gli effetti cardiovascolari e la broncocostrizione: adrenalina 0, 3 -1 mg sc o im trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 31

ESTERI DELLA COLINA PRINCIPALI EFFETTI AVVERSI - Broncocostrizione - Ipotensione - Insufficienza coronarica - Ipersecrezione gastrica - Sudorazione, salivazione - Crampi addominali - Incontinenza urinaria - Difficoltà nell’accomodazione trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 32

ESTERI DELLA COLINA CONTROINDICAZIONI Asma Insufficienza coronarica Ulcera peptica Ipertiroidismo trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 33

Funghi velenosi - Amanita 10, 000 casi/anno avvelenamento muscarinico 5, 000 specie di funghi 100 tossici, 10 mortali trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 34

INTOSSICAZIONE da Amanita muscaria alcaloide naturale agonista diretto Sintomi (comparsa: 30 -60 minuti dall’ingestione) - salivazione - lacrimazione - nausea, vomito e diarrea - coliche addominali - disturbi della visione - broncocostrizione - bradicardia - ipotensione fino allo shock Trattamento - atropina 1 -2 mg im ogni 30 min (dose sufficiente a penetrare la BEE) - misure adeguate per sostenere le funzioni cardiorespiratorie trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 35

AGONISTI STIMOLANTI GANGLIARI nicotina Gli effetti della nicotina sono - in parte dovuti alla stimolazione dei recettori nicotinici. in particolare: o neuronali gangliari stimolazione di tutto il sistema nervoso autonomo o neuronali SNC - in parte alla loro desensibilizzazione trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 36

Sindrome nicotinica Attivando il SN simpatico, la nicotina causa - tachicardia - aumento della pressione arteriosa alterazioni coronariche ipertensione - diminuzione dell’appetito trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 37

Sindrome nicotinica Attivando il SN parasimpatico, la nicotina causa: - stimolo della funzione digestiva ulcera reflusso esofageo trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 38

Sindrome nicotinica desensibilizzazione dei recettori nicotini muscolari diminuzione forza muscolare Attivazione del SNC aumento delle capacità di appredimento e memoria sviluppo di dipendenza trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 39

POTENZIALI EFFETTI FARMACOLOGICI DEGLI INIBITORI DELLE COLINESTERASI 1. Stimolazione dei recettori muscarinici negli organi effettori autonomi 2. Stimolazione, seguita da depressione o paralisi, di tutti i gangli autonomi e della muscolatura scheletrica (effetti nicotinici) 3. Stimolazione, seguita a volte da depressione, dei recettori colinergici del SNC Azioni così generalizzate precludono l’uso terapeutico della maggior parte degli agenti Alcuni composti con N+ quaternario (scarsamente assorbiti per os o attraverso la cute, non passano la BEE) agiscono in modo abbastanza selettivo a livello della muscolatura scheletrica trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 40

Inibitori reversibili delle ACh. E composti caratterizzati dalla presenza dell’ammonio quaternario Edrofonio - sintetico - stabile in acqua - forma un legame covalente rapidamente reversibile con l’enzima - ad azione periferica - è utilizzato per il Tensilon test (diagnosi di Myasthenia gravis) ma non in terapia trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 41

Inibitori reversibili delle ACh. E carbamati Fisostigmina - durata effetto 0, 5 -2 hr - ammina terziaria - ben assorbita - attiva anche sul SNC - può essere somministrata per via topica Utilizzata come antidoto nelle intossicazioni da farmaci colinergici o da antidepressivi triciclici (con proprietà anticolinergiche) trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 42

Inibitori reversibili delle ACh. E carbamati Neostigmina e piridostigmina - composti quaternari - più stabili della fisostigmina - non penetrano nel SNC Utilizzate: Ø nel trattamento (sintomatico) della miastenia grave Ø nell’ileo paralitico post-operatorio Durata d’azione: 3 h (neostigmna) 4 -5 h (piridostigmina) trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 43

Inibitori reversibili delle ACh. E farmaci attivi sull’Alzheimer Altamente liposolubili lunga durata d’azione penetrano bene la barriera ematoencefalica limitati effetti periferici Ø (tacrina) Ø donepezil Ø rivastigmina Ø galantamina Trattamento sintomatico dell’Alzheimer (con un associato rallentamento temporaneo dell’evoluzione del deficit cognitivo) Inizio del trattamento deve essere graduale trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 44

Inibitori irreversibili Organofosfati (o organofosforici) (altamente solubili, >50, 000 composti) - Diisopropyl-fluorofosfato (DFP) - Echothiofate (bassa liposolubilità, no SNC) - Sarin, Suman (gas nervini) - Malathion, Parathion (più tossici) inattivi convertiti in composti attivi nel corpo pesticides solubile trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 45

INTOSSICAZIONE DA INIBITORI DELLE COLINESTERASI Sintomi Miosi Rinorrea Broncocostrizione – Aumento della secrezione bronchiale Salivazione Sudorazione Fascicolazioni Bradicardia Ipotensione Paralisi della muscolatura respiratoria Sintomi centrali: confusione, atassia, convulsioni, coma Morte (5 min-24 ore a seconda della dose, del composto e della via di assorbimento) per insufficienza respiratoria con componente cardiovascolare secondaria trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 46

INTOSSICAZIONE DA INIBITORI DELLE COLINESTERASI Trattamento Ø Atropina (antagonista della ACh): 2 -4 mg iv seguiti da 2 mg iv o im ogni 5 -10 min fino alla scomparsa dei sintomi muscarinici Ø Pralidossima (riattivatore dell’ACh. E): 1 -2 g iv in 5 min, se occorre ripetere dopo 20 -60 min. La riattivazione avviene in 2 tappe: o formazione di un complesso tra l’ossima e l’enzima fosforilato o distacco dell’enzima-fosfonato Ø Terapia di supporto con o anticonvulsivanti o farmaci dello shock o ossigeno e respirazione artificiale trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 47

Sommario degli impieghi terapeutici dei colinomimetici Ø intossicazione da anticolinergici (es. fisostigmina) Ø miastenia grave (es. neostigmina e piridostigmina)(edrofonio per diagnosi) Ø atonia della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale ed urinario (es. neostigmina) Ø glaucoma (es. fisostigmina) contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare con diminuzione della pressione intraoculare per facilitazione dell’efflusso di umore acqueo Ø malattia di Alzheimer (es. donepezil, rivastigmina, galantamina) miglioramento dei sintomi cognitivi e del comportamento in pt con compromissione lieve o media trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 48

FARMACI ANTAGONISTI COLINERGICI ANTIMUSCARINICI - atropina - scopolamina - ipratropio - pirenzepina BLOCCANTI GANGLIARI - esametonio BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI - curari (antagonisti competitivo) - succinilcolina (agente depolarizzante) trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 49

Agenti antimuscarinici (1) Alcaloidi della Belladonna – estratti – ben assorbiti – basi terziarie buona penetrazione barriera ematoencelfalica effetti sul SNC Ø atropina - “belladonna” Ø scopolamina Antimuscarinici sintetici Ø Analoghi strutturali dell’atropina o della scopolamina v basi quaternarie scarsissima penetrazione nel SNC solo effetti periferici o tiotropio o ipratropio o ossitropio v basi terziarie o benz(a)tropina Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 50

Agenti antimuscarinici (2) Antimuscarinici sintetici Ø Strutturalmente diversi dall’atropina e dalla scopolamina o o pirenzepina tropicamide propantelina omatropina Parasimpaticolitici non antagonisti Ø Inibizione dell’uptake della colina o Emicolinio Ø Prevenzione del rilascio della acetilcolina o Tossina botulinica (dermatologia estetica) trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 51

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici OCCHIO Il muscolo sfintere dell’iride ed il muscolo ciliare dipendono dall’attivazione colinergica di tipo muscarinico Midriasi Fotofobia Perdita della capacità di accomodazione: l’occhio rimane paralizzato sulla visione da lontano Riduzione della secrezione lacrimale Utilizzati in oftalmologia a scopo diagnostico trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 52

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici SISTEMA CARDIOVASCOLARE CUORE: gli antimuscarinici modificano la frequenza cardiaca Alle dosi più basse provocano bradicardia transitoria per effetti sia centrali che sui recettori M 1 inibitori localizzati sui neuroni presinaptici, conseguente aumento della liberazione di Ach Alle dosi più alte (terapeutiche) provocano tachicardia per blocco dei recettori M 2 nel nodo SA Talvolta utilizzati nel trattamento iniziale dell’infarto del miocardio acuto in cui l’aumento del tono vagale causa bradicardia trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 53

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici TRATTO GASTROINTASTINALE Il blocco dei recettori muscarinici ha effetti molto evidenti sulla motilità e su alcune funzioni secretorie del tratto gastrointestinale SECREZIONI Salivare: è bloccata. La bocca secca è un sintomo frequente nei pazienti trattati con antimuscarinici Gastrica: è bloccata con minore efficacia Pancreatica ed intestinale: poco influenzate MOTILITA’ E’ inibita dallo stomaco fino al colon. Le pareti intestinali sono rilassate, il tono ed i movimenti propulsivi sono diminuiti Utilizzati come spasmolitici trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 54

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici TRATTO GENITO-URINARIO Rilassamento della muscolatura liscia degli ureteri e della parete vescicale conseguente rallentamento dello svuotamento Questo effetto è utile nel trattamento degli spasmi indotti da processi infiammatori lievi, ma comporta il pericolo di indurre ritenzione urinaria trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 55

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici SISTEMA RESPIRATORIO Recettori M 3 nella muscolatura liscia bronchiale mediano la broncocostrizione Recettori M 3 nelle ghiandole submucosali mediano un aumento delle secrezioni Gli antimuscarinici provocano broncodilatazione ed inibizione delle secrezioni bronchiali Usati nella medicazione pre-anestetica per diminuire le secrezioni bronchiali e diminuire il rischio di laringospasmo trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 56

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici SISTEMA NERVOSO CENTRALE ATROPINA: alle dosi usate in terapia ha solo un lieve effetto stimolante sul SNC, soprattutto a carico dei centri midollari parasimpatici. A dosi tossiche causa stimolazione del SNC con allucinazioni, agitazione, delirio SCOPOLAMINA: si distribuisce in maniera molto rapida e completa nel SNC e possiede effetti sedativi Provoca depressione del SNC con sonnolenza, amnesia, fatica, diminuzione del sonno REM Utilizzata come antiemetico nel trattamento delle chinetosi trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 57

Usi terapeutici degli antimuscarinici (1) ü Morbo di Parkinson (iatrogeno o stadi iniziali della malattia, efficaci essenzialmente sul tremore) o benz(a)tropina o orfenadrina o prociclidina o biperidene ü Cinetosi o scopolamina (0, 5 mg, transdermico) o antiistaminici (dimenidrinato) Per il vomito da chemioterapici (anti-serotoninergici) Per altri tipi di vomito (anti-dopaminergici) trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 58

Usi terapeutici degli antimuscarinici (2) üAsma (via inalatoria, di solito seconda scelta, utili in presenza di una componente ipersecretiva – es. broncopneumopatia cronica ostruttiva – o nella protezione da stimoli irritanti quali freddo emozione, polvere) o Bromuro di ipratropio o Bromuro di oxitropio o Bromuro di Tiotropio ü Disturbi gastrointestinali o intestino irritabile o colica biliare o ulcera peptica (pirenzepina, comunque in disuso) trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 59

Usi terapeutici degli antimuscarinici (2) ü oftalmologia v esame fondo dell’occhio o omatropina, tropicamide v iridocicliti, cheratiti, uveiti (midriasi e cicloplegia prolungata per prevenire la formazione di sinechie) o atropina ü medicazione pre-anestetica e anestesia generale (raramente) (prevenire i riflessi vagali indotti sugli organi viscerali) ü coliche renali, incontinenza urinaria (seconda scelta) ü avvelenamento da anticolinesterasici e da funghi trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 60

Principali controindicazioni dei farmaci antimuscarinici ü Glaucoma ü Ipertrofia prostatica ü Atonia vescicale ü Atonia intestinale trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 61

Avvelenamento da atropina Secco come un osso (fauci) Cieco come un pipistrello (midriasi) Rosso come una rapa (cute calda e arrossata) Matto come un cappellaio (delirio) Tachicardia Molti farmaci appartenenti alle classi degli antistaminici, delle fenotiazine ed degli antidepressivi triciclici hanno la capacità di bloccare i recettori muscarinici e, a dosi sufficientemente elevate (assunte involontariamente o a scopo suicida), producono gli stessi sintomi dell’intossicazione da antimuscarinici I bambini sono particolarmente suscettibili agli effetti tossici dei farmaci antimuscarinici (preparati oftalmici, antidiarroici ed anticinetosici) Diagnosi: fisostigmina 1 mg IM mancata comparsa di sintomi classici come salivazione, sudorazione, ipermotilità intestinale Trattamento: Fisostigmina 1 -4 mg IV Anticonvulsivanti Controllo della respirazione e della febbre trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 62

BLOCCANTI GANGLIARI (ganglioplegici) Esametonio Blocco dei recettori nicotinici gangliari riduzione dell’attività del sistema simpatico e parasimpatico Valore storico: anni ’ 40 -’ 50 come anti-ipertensivi Trimetafano camsilato Ipotensivante durante alcuni tipi di interventi chirurgici trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 63

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI COMPETITIVI (detti anche non depolarizzanti) Antagonisti competitivi dell’Ach sui recettori nicotinici muscolari Tubocurarine e derivati (curari) AGONISTI (detti anche depolarizzanti) effetto agonista sui recettori nicotinici muscolari stimolazione prolungata desensibilizzazione succinilcolina trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 64

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Considerazioni strutturali trasmissione colinergica Nucleo steroideo Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 65

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Considerazioni strutturali trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 66

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Uso clinico Ø In associazione, nell’anestesia generale Il livello di paralisi neuromuscolare viene monitorato tramite stimolazione elettrica transdermica di un nervo innervante i muscoli della mano e registrando le contrazioni evocate Ø In ortopedia per correzioni di dislocazioni o allineamento di fratture Ø Per favorire l’intubazione endotracheale, per facilitare la laringoscopia e, in combinazione con anestetici generali, nella broncoscopia e nella esofagoscopia Ø Nella prevenzione di traumi nell’elettroshock !!! trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 67

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Uso clinico Ø Di routine sono molto più utilizzati i non-depolarizzanti Ø In emergenza o nella pre-medicazione prima di una endoscopia sulle vie bronchiali o esofagee può essere preferita la succinilcolina (rapidità d’insorgenza e breve emivita) trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 68

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI Proprietà cruciali: - durata d’azione ( tipo di clearance) blocco neuromuscolare residuo - rilascio istamina - interazione con i recettori muscarinici cardiaci - tempo d’insorgenza dell’effetto (per l’intubazione tracheale) Rocuronium (1 -2 minuti) trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 69

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI Durata d’azione e clearance Tubocurarina e altri derivati isochinolinico: renale >35 min Mivacurio (derivato isochinolinico): butirrilcolinesterasi plasmatica 10 -20 min Rocuronio (derivato steroideo): epatica 20 -35 min trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 70

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 71

ritirato dal commercio reazioni allergiche trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 72

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BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI Trattamento nella post-anestesia Per recuperare la funzione diaframmatica al termine dell’anestesia occorre fare un trattamento antidotico. Normalmente viene utilizzata la neostigmina (inibitore ACh. E) Il rischio è che si verifichi un blocco neuromuscolare residuo (soprattutto in seguito ad interazione con altri farmaci) L’utilizzo di un inibitore delle ACh. E per revertare gli effetti del mivacurio può avere effetti impredicibili: inibizione ACh. E (inclusa butirril colinesterasi) allunga l’emivita del mivacurium trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 75

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI Agonisti nicotinici idrolizzati molto lentamente dalle colinesterasi Decametonio Succinilcolina Depolarizzazione paralisi flaccida desensibilizzazione trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 76

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Effetti avversi Apnea Effetti secondari al rilascio di istamina - Broncocostrizione - Vasodilatazione (ipotensione) - Tachicardia - Ipersecrezione bronchiale e salivare Effetti secondari al blocco gangliare - Vasodilatazione - Ipotensione - Tachicardia trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 77

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI ulteriori effetti avversi Ipertermia maligna Disordine della muscolatura scheletrica spesso causa di morte per anestesia (ipertermia, acidosi metabolica, tachicardia), dovuto ad alterazioni del recettore per la rianodina con abnorme aumento dei livelli di calcio intracellulare. Trattamento: raffreddamento, inalazione di ossigeno, dantrolene Iperpotassiemia Aumento pressione endooculare Aumento pressione endogastrica vomito Dolore muscolare trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 78

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI I farmaci depolarizzanti sono controindicati in tutti i casi in cui un’iperkalemia può essere o diventare particolarmente pericolosa: Ø ustioni Ø traumi Ø distrofia muscolare Ø pazienti in terapia digitalica o diuretica trasmissione colinergica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 79