PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC

PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC

PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

BIOSINTESI DELL’ACETILCOLINA

NEUROTRASMISSIONE COLINERGICA FOSFATIDILCOLINA GLUCOSIO PIRUVATO COLINA (captata dal liquido extracellulare) (CH 3)3 N-CH 2 OH Acetil-Co. A + Ch. AT ACETILCOLINA (sequestrata in vescicole sinaptiche della terminazione nervosa) (CH 3)3 N-CH 2 OCOCH 3 ACh. E ACETATO ACh. E = Acetilcolinesterasi COLINA Ch. AT = Colinoacetiltransferasi sintetizzata nel Pericarion e trasportata fino alla terminazione

TIPI DI ACETILCOLINESTERASI (ACh. E) • ACh. E VERA presente nei neuroni colinergici (dendriti, pericario, assone) • PSEUDO ACh. E o butirrilcolinesterasi presente nella glia, nel plasma e nel fegato

CLASSIFICAZIONE RECETTORI COLINERGICI

TIPOLOGIA DEI RECETTORI COLINERGICI (I)

TIPOLOGIA DEI RECETTORI COLINERGICI (II)

EFFETTI DELL’INNERVAZIONE COLINERGICA SU ORGANI E APPARATI

EFFETTI DELL’INNERVAZIONE COLINERGICA SU ORGANI E APPARATI

SITI DELLA MOLECOLA DELL’ACETILCOLINA INTERAGENTI CON I RECETTORI MUSCARINICI E NICOTINICI

STRUTTURA DEL RECETTORE MUSCARINICO DELL’ACETILCOLINA

SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI

SOTTOGRUPPI DEI RECETTORI MUSCARINICI E LORO ANTAGONISTI

STRUTTURA DEL RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA

STRUTTURA DEL RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA /ε

IL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE: IPOTETICA TOPOLOGIA Acetilcolina Sito di legame Subunità a Chiuso Struttura del recettore Na+ Aperto

ORGANIZZAZIONE TRASMEMBRANARIA DELLE SUBUNITA’ DEL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE NH 2 NH 2 LATO EXTR. COOH COOH M 1 M 2 M 3 M 4 CITOSOL P

CONTROLLO DELLA FUNZIONALITA’ DEL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE Avviene sull’ansa che collega i segmenti idrofobici transmembranari M 3 ed M 4 In essa sono localizzati anche i siti che regolano il fenomeno della desensitizzazione (incapacità a far variare conformazionalmente il recettore per produrre l’apertura del canale ionico). La fosforilazione da parte della PKA produce aperture spontanee del canale del Na+ associato al recettore La fosforilazione da parte di PKC aumenta la velocità di desensitizzazione La fosforilazione da parte di chinasi regola la densità del recettore nella membrana post-sinaptica

LA DESENSITIZZAZIONE (I) La stimolazione continua di questo recettore produce la fluttuazione del canale tra uno stato conduttivo ed uno non-conduttivo per diversi msec fino ad entrare in uno stato non conduttivo in cui non risponde all’agonista Questo stato è caratterizzato da un’aumento dell’affinità recettoriale all’acetilcolina di circa 1000 volte La velocità con cui s’istaura questo processo è finemente regolata da fosforilazioni (PKC, PKA)

LA DESENSITIZZAZIONE (II) Desensibilizzazione Recupero Risposta iniziale agonista tempo Omologa (Riguarda un solo l’agonista Che l’ha determinata) agonista Eterologa (Riguarda tutti gli agonisti per quel recettore)

SOTTOTIPI DI RECETTORI NICOTINICI

IL R. NICOTINICO DI PLACCA E I BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Agiscono a livello della placca neuromotrice, interferendo con la trasmissione neuromuscolare senza influenzare il SNC I bloccanti neuromuscolari paralizzano i muscoli respiratori oltre che gli altri muscoli scheletrici ma non hanno nessuna attività sulla coscienza e sul dolore Nervo Motorio Muscolo della Giunzione

RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA

RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA

FARMACI INTERFERENTI CON I PROCESSI DI SINTESI E LIBERAZIONE DI ACh 1. EMICOLINIO Inibisce la captazione neuronale dalla colina 2. VESAMICOLO Blocco del trasporto dell’Ach nelle vescicole 3. EDTA 4. TOSSINA Chelazione del Ca 2+ e blocco della liberazione di Ach BOTULINICA 5. TOSSINA VEDOVA NERA Blocco del processo di esocitosi e della liberazione di Ach Liberazione massiva di Ach dal terminale con successivo blocco del release (per esaurimento)

AGONISTI COLINERGICI DIRETTI (agonisti recettoriali) Muscarinici • Alcaloidi naturali e sintetici • Esteri della colina Nicotinici • Gangliari • Neuromuscolari INDIRETTI (inibitori colinesterasi) Reversibili • Edrofonio • Carbammati Irreversibili • Organofosforici

ESTERI DELLA COLINA (CH 3)3 NCH 2 OCOCH 3 ACETILCOLINA (CH 3)3 NCH 2 CHOCOCH 3 METACOLINA (CH 3)3 NCH 2 OCONH 2 CARBACOLO CH 3 (CH 3)3 NCH 2 CHOCONH 2 CH 3 BETANECOLO

EFFETTI SUGLI ORGANI SISTEMA CARDIOVASCOLARE 1. Vasodilatazione 2. Effetto cronotropo negativo 3. Effetto inotropo negativo 4. Effetto batmotropo negativo APPARATO GASTROINTESTINALE 1. Aumento del tono muscolare 2. Stimolata peristalsi 3. Stimolata attività secretoria

EFFETTI TRATTO URINARIO 1. Stimolazione peristalsi uretrale 2. Contrazione muscolo destrusore 3. Rilassamento trigono e sfintere GHIANDOLE SECRETORIE EST. (salivari, sudoripare, lacrimali) 1. Stimolata secrezione OCCHIO 1. MIOSI

EFFETTI POLMONI 1. Broncocostrizione

INDICAZIONI DEGLI ESTERI DELLA COLINA INDICAZIONI STIMOLANTE DELLA MUSCOLATURA LISCIA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E VESCICALE; CHIRURGIA OCULARE CONTROINDICAZIONI ASMA, ULCERA PEPTICA, INSUFFICIENZA CARDIACA, IPOTENSIONE

COLINOLITICI ANTIMUSCARINICI ANTINICOTINICI ALCALOIDI GANGLIOPLEGIC NATURALI (atropina, I (trimetafano) scopolamina) CURARI NON ANALOGHI DI DEPOLARIZZAN SINTESI CON TI (d-tubocurarina, AMMINA TERZ. pancuronio, (diciclamina, ciclopent atracurio) olato, omatropina) CURARI ESTERI DI SINTESI DEPOLARIZZAN CON AMMINA TI (succinilcolina, QUAT. (atropina decametonio) metilnitrato, scopolamina metil bromuro)

ALCALOIDI NATURALI SI ADOPERANO PER INSTILLAZIONE NEL SACCO CONGIUNTIVALE PER IL LORO EFFETTO MIOTICO O HO CH 3 O H 3 C N CH 2 O + N(CH 3)3 H 3 C MUSCARINA ARECOLINA H 3 CH 2 C CH 2 O O N CH 3 N PILOCARPINA

INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI PARASIMPATICOLITICI

ANTIMUSCARINICI H 3 CN O HOH 2 C CH Ac. Tropico O O Base Esteri organici di un acido aromatico (Ac. Tropico) con una base organica complessa (Tropina) Atropina, Iosciamina, Scopolamina Derivano da piante ampiamente diffuse in natura (Atropa belladonna, Datura Stramonio, Hyosciamus Niger)

STRUTTURA DEGLI ANTIMUSCARINICI

STRUTTURA DEGLI ANTIMUSCARINICI

STRUTTURA DI ALCUNI FARMACI ANTIMUSCARINICI SEMISINTETICI E SINTETICI

STRUTTURA DI ALCUNI FARMACI ANTIMUSCARINICI SEMISINTETICI E SINTETICI

SOTTOGRUPPI DEI RECETTORI MUSCARINICI E LORO ANTAGONISTI

EFFETTI DELL’ATROPINA IN RELAZIONE ALLA DOSE

FARMACI ANTIMUSCARINICI USATI NELLE AFFEZIONI GASTROINTESTINALI E UROGENITALI

FARMACI ANTIMUSCARINICI USATI IN OFTALMOLOGIA

EFFETTI DELLA SCOPOLAMINA SUL DIAMETRO DELLA PUPILLA DELL’UOMO

EFFETTI CENTRALI DEGLI ANTIMUSCARINICI ATROPINA DOSI TERAPEUTICHE DOSI TOSSICHE Stimolazione marcata del SNC Depressione del SNC

EFFETTI CENTRALI DEGLI ANTIMUSCARINICI SCOPOLAMINA ATTIVITA’ ANTITREMORE ATTIVITA’ VESTIBOLARE E’ sempre presente per gli antimuscarinici che passano la B. E. E. (Anti. Parkinson) Attività anticinetosica

GANGLI ANTIMUSCARINICI BLOCCANO I RECETTORI MUSC. GANGLIARI RESPONSABILI DELLE RISPOSTE ECCITATORIE LENTE (Rec. M 1) OCCHIO 1. MIDRIASI Blocco dell’attivazione del muscolo costrittore dell’iride 2. CICLOPLEGIA Paralisi del muscolo ciliare 3. RIDUZIONE SECREZIONE LACRIMALE

EFFETTI DEGLI ANTIMUSCARINICI SULL’APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO (I) LIEVE RALLENTAMENTO DELLA FREQUENZA CARDIACA (Da stimolazione vagale centrale? Si verifica anche con f. ci che non passano la B. E. E. ! Si può pensare ad un’azione sui recettori presinaptici conseguente aumento del release di ACh) • TACHICARDIA (Da blocco degli effetti vagali sui recettori M 2 del pacemaker) • AUMENTO DELLA CONDUZIONE A/V VELOCITA’ DI Basse dosi (0. 4 -0. 6 mg di atropina) Alte dosi

EFFETTI DEGLI ANTIMUSCARINICI SULL’APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO (II) Gli effetti dell’atropina sui vasi sono quasi nulli per via della scarsa innervazione colinergica. A dosi tossiche l’atropina fa dilatare i vasi sanguigni cutanei (meccanismo sconosciuto: risposta compensatoria riflessa per dissipare calore? )

EFFETTI DEGLI ANTIMUSCARINICI SULL’APPARATO GASTROINTESTINALE E RESPIRATORIO APPARATO GASTROINTESTINALE VENGONO INIBITE MOTILITA’ E SECREZIONI GASTRICA E SALIVARE TRATTO RESPIRATORIO • RIDOTTA SECREZIONE • BRONCODILATAZIONE

USI CLINICI DEGLI ANTIMUSCARINICI • M. PARKINSON • CINETOSI • USI OFTALMOLOGICI • ULCERA PEPTICA • AFFEZIONI CARDIOVASCOLARI • BRONCOCOSTRIZIONE • AVVELENAMENTI DA INIB COLINEST. • PREANESTESIA

FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO BUONO PER I DERIVATI DELL’ATROPA BELLADONNA, SCARSO PER I DERIVATI AMMONICI QUATERNARI EMIVITA ATROPINA : 4 ORE ELIMINAZIONE L’ATROPINA VIENE ELIMINATA PER VIA RENALE (50%) IMMODIFICATA. L’ALTRA META’ E’ METABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO

INTOSSICAZIONE ACUTA DA ATROPINICI MOLTO FREQUENTI NEI BAMBINI PERCHE’ ESTREMAMENTE SENSIBILI ALL’AZIONE DELL’ATROPINA SONO POSSIBILI EFFETTI TOSSICI ATROPINICO CON ALTRI (ANTIDEPR. TRICICLICI, ANTI H 1, ETC. ) DI TIPO FARMACI

TRATTAMENTO 1. LIMITARE L’ASSORBIMENTO INTESTINALE 2. FISOSTIGMINA e. v. 1 -4 mg (da ripetere entro 1 -2 ore) 3. DIAZEPAM i. v. in caso di eccitazione notevole (basse dosi) 4. ABBASSARE LA TEMPERATURA (borse di ghiaccio e spugnature di alcool)

MECCANISMI DI AZIONE DEI PARASIMPATICOMIMETICI INDIRETTI

ANTICOLINESTERASICI EFFETTO FARMACOLOGICO IL BLOCCO DELL’ACh. E FA ACCUMULARE Ach NEI SITI RECETTORIALI COLINERGICI (EFFETTO COME DA STIMOLAZIONE ECCESSIVA DEI RECETTORI COLINERGICI)

CARATTERISTICHE DEGLI INIBITORI DELLA COLINESTERASI

INIBITORI REVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI

CENTRO ATTIVO A GOLA DELL’ENZIMA ACETILCOLINESTERASI

INIBIZIONE DELL’ACETILCOLINESTERASI

MECCANISMI DELL’IDROLISI DELL’ACETILCOLINA DA PARTE DELL’ACETILCOLINESTERASI

ANTI-Ch. E REVERSIBILI FISIOSTIGMINA NEOSTIGMINA EDROFONIO DEMECARIO AMBENONIO PIRIDOSTIGMINA LEGANO L’Ach PER UN TEMPO VARIABILE. IL RECUPERO DELL’ENZIMA E’ IN GENERE COMPLETO

ANTI-Ch. E REVERSIBILI

ANTI-Ch. E REVERSIBILI

INIBITORI IRREVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI

INIBIZIONE DELL’ACETILCOLINESTERASI

INIBIZIONE DELL’ACETILCOLINESTERASI

FORMULA DI STRUTTURA DI RIATTIVATORI DELL’ACETILCOLINESTERASI FOSFORILATA

RIATTIVAZIONE DELLE COLINESTERASI PLASMATICHE DOPO SOMMINISTRAZIONE IV DI PRALIDOSSIMA

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

INIBITORI ORGANOFOSFORICI MALATHION PARATHION FORMANO COMPLESSI ESTREMAMENTE STABILI CON L’ENZIMA. DFP IN MOLTI CASI IL RIPRISTINO DELL’ATTIVITA’ ENZIMATICA DIPENDE SOLO DALLA SINTESI DI NUOVO ENZIMA SOSTANZE ADOPERATE COME PESTICIDI O COME GAS NERVINI

INIBITORI ORGANOFOSFORICI

TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE IN UN SOGGETTO NORMALEED IN UNO MIASTENICO DOPO NEOSTIGMINA

TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE IN UN SOGGETTO NORMALEED IN UNO MIASTENICO DOPO NEOSTIGMINA

DURATA DI AZIONE DEGLI INIBITORI REVERSIBILI ED IRREVERSIBILI DELLE COLINESTERASI

FARMACI USATI NEL TRATTAMENTO DELLA MIASTENIA GRAVIS

IMPIEGHI CLINICI DEI PARASIMPATICOMIMETICI DIRETTI IN FUNZIONE DELLA LORO IDROLISI

USI E DURATA DI AZIONE DEGLI INIBITORI DELLE COLINESTERASI

INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI COLINOMIMETICI DIRETTI ED INDIRETTI

INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI INIBITORI REVERSIBILI ED IRREVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI

FARMACI UTILIZZATI NEL GLAUCOMA

EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI DEI FARMACI COLINOMIMETICI DIRETTI ED INDIRETTI