Autisme staat het in de genen geschreven Jean

Autisme: staat het in de genen geschreven? Jean Steyaert Congres Participate! 25 -10 -2008

Noot: afkortingen Ø A. S. S. : autismespectrumstoornis Ø A. S. : Asperger syndroom Ø P. O. S. : pervasieve ontwikkelingsstoornis Ø P. O. S. -N. A. O. : P. O. S. niet anderszins omschreven

History of autism research ETIOLOGY – A SHIFT IN KNOWLEDGE 1943 1950 -60 1970 1980 1990 2005 Leo Kanner Multifactorial & polygenic cause Biological cause Psychogenic Biological cause 3 ØFamily studies ØTwin studies ØBiological findings ØLinkage analysis (genome screens) ØAssociation studies ØChromosomal anomalies Øenvironment?

Waarom denken we bij autisme aan biologische oorzaken? Ø Hogere incidentie van epilepsie Ø In 5 -10% van de gevallen geassocieerd aan een medische (genetische) aandoening (bvb tubereuze sclerose) Ø Vaker zijn er kleine of ernstige lichamelijke afwijkingen (aangezicht, hart, …) Ø Gemiddeld grotere hoofdomtrek Ø Hoge prevalentie van verstandelijke beperkingen Ø… 4

Vb. ontwikkeling hoofdomtrek A. S. S. Courchesne E, et al. JAMA 2003; 290(3), 337 -44 Steyaert J, OCA 2008 5

Model Biol. oorzaken Hersendysfuncties Primaire neuropsychologische deficits Geassocieerde symptomen • mentale retardatie • motorische stoornissen • ADHD-achtige klachten • . . . Triade van auti-symptomen Deficits sociale wederkerigheid Deficits Beperkt voorstellingscommunicatie vermogen, sterotypieën. . . Secundaire symptomen: Slaap- & voedingstoornissen, angsten….

Waarom dacht met aan genetica? Ø Familiestudies bij kinderen met autisme Ø Tweelingstudies

Familiestudies : Voorkomen van een aandoening in families waar 1 patiënt bekend is Voorkomen van de aandoening in de bevolking Bij autisme is dit x 20 tot x 100 8

Populatieonderzoeken Ø Herhalingsrisico op autistische stoornis (“kernautisme”) ± 2% Ø voor autismespectrumstoornis echter: herhalingsrisico ± 10% Ø Kans op autisme is grootst bij broers/zussen, en wordt snel kleiner bij verdere familieleden. Ø [Indien 2 of meer kinderen in gezin autisme hebben, stijgt herhalingsrisico voor volgende kinderen. ] 9

Herhalingsrisico: 10

“Hoog” en “laag” functionerend autisme : Families met : Hoog

Verschillende vormen van A. S. S. : grote overlap binnen families Gezinnen met : Autisme Asperger syndroom POS-NAO

Autisme en het “bredere fenotype” Ø Bij ongeveer ¼ bloedverwanten van personen met autisme komen kenmerken van A. S. S. voor. Ø Vaak gaat het vooral om deficits in één domein van A. S. S. (sociaal of communicatie of beperkte interesses & verbeelding) Ø Meestal is er weinig functionele hinder. Ø Wat mensen met “breder fenotype”, maar die geen bloedverwant met A. S. S. hebben? 13

Onderzoek naar de 3 domeinen van A. S. S. in de bevolking A. S. S. Deficits. Sociale wederkerigheid Deficits Communicatie Tekort verbeelding / rigiditeit 14

Tweelingen: hoe genetisch gelijk? MILIEU (voor geboorte) Eéneiig Twee-eiig (monozygoot) 100% gelijk (dizygoot) GENEN 50% gelijk

Tweelingstudies: Eeneiig Concordant = 8/9 Discordant = 1/9 Twee-eiig Concordant = 6/9 Discordant = 3/9 16

Tweelingstudies Ø Als concordantie = 100% bij eeneiige en 50% bij tweeeige => volledig erfelijk (en monogeen). Ø Alle afwijkingen hiervan : in min of meerdere mate ook door andere factoren bepaald. 17

Genetische lading bij A. S. S. 18

Wat mensen denken: Met één haarwortel hebben ze genoeg om te weten of je kaal zult worden of niet. . Ik benieuwd. . . 19

Terwijl het ook zo kan: Ik ben Bob. En dit is mijn tweelingbroer uit Calcutta. Hello. 20

Genetica bepaalt - de kans op een bepaald kenmerk, maar is meestal - niet deterministisch voor een bepaald kenmerk.

Heel genetisch ≠ heel erfelijk ! Gemiddeld herhalingsrisico 22

Indeling families met A. S. S. “Simplex”: 1 lid heeft A. S. S. “Multiplex”: 2 of meer Ook “intermediair”?

Indeling gezinnen met A. S. S. Ø “simplex” gezinnen: één gezinslid heeft A. S. S. Ø “multiplex” gezinnen: verschillende gezinsleden hebben A. S. S. Ø Onzekere classificatie: – “simplex”, maar andere gezinsleden hebben kenmerken van A. S. S. (breder fenotype) – Diagnose is slechts bij één persoon gesteld – Slechts één kind in het gezin

MAAR HOE WERKT DIE GENETICA DAN ?

Chromosoom Celkern DNA 26

27

Chromosomale afwijkingen Afwijkingen in 1 gen Afwijkingen in verschillende genen XXY, XYY, … unieke chromosomale afwijkingen Fragiele X syndroom, neurofibromatose, tubereuze sclerose… ? Zeldzaam, Maar: Copy number variations zijn frekwent ? zeldzaam frekwent

Ook kleinere chromosoomafwijkingen: Microdeletie Ø Microdeleties Ø Microduplicaties Ø Inversies Ø Translocaties Ø… 29

En het kan nog kleiner: Copy number variations (CNV’s) Ø CNV’s in A. S. S. : – in ongeveer 10% van sporadisch A. S. S. – In 2% van familiale A. S. S. 30

Afwijkingen in 1 gen: Ø Bvb: – Fragiele-X syndroom – Tubereuze sclerose – …. Ø Opm: ook bij personen met een dergelijke aandoening heeft slechts een deel autisme: fenotypische heterogeniteit

Chromosomenkaart autisme 32

Aantoonbare genetische afwijkingen aantoonbare oorzaak …of circatoch 10%tot meer ? voorlopig niet aantoonbaar (♂>>♀) ♂>♀ 33

Herhalingsrisico: Ø Bij syndromaal autisme: – Afhankelijk van specifieke oorzaak – Volledig berekenbaar Ø Bij niet-syndromaal autisme – Alleen globale kansberekening mogelijk 34

Bij wie klinisch genetisch onderzoek? Ø Ethisch: familie kiest Ø Medisch advies voor genetisch onderzoek: – Bij alle personen met ASS – Zeker als: • • Familiaal Kinderwens Ongewone lichamelijke kenmerken Andere ontwikkelingsstoornis erbij 35

MAAR HOE GENETISCH IS GENETISCH ?

Misschien is het wel zo: Gen-omgevingsinteracties “zuiver” genetisch

Omgevingsfactoren Ø Infecties ? Ø Vaccins ? Ø Geneesmiddelen? Ø Drugs? Ø Dieet? Ø Tekorten in voeding? Ø Zware metalen? Ø Landbouwpesticiden? Ø…

Oorzakelijke verbanden 39

Wat weten we van omgevingsfactoren & A. S. S. ? Ø Wetenschappers hebben lang gedacht dat genetische verklaring milieu-invloeden uitsluit. Ø Onvoldoende bestudeerd Ø Heel moeilijk te bestuderen: waar moet je naar zoeken? Ø Veel incidentele en pseudo-wetenschappelijke belangstelling

Huidige stand van zaken Ø Infecties: vermoedelijk, waarschijnlijk zeldzaam Ø Vaccins: – mazelen of gecombineerd MMR vaccin: zeker geen invloed – Bewaarmiddel in vaccins: onduidelijk Ø Geneesmiddelen en drugs: onduidelijk Ø Toxiciteit van bepaalde voedingsstoffen (melk, gluten…): geen bewijs, eerder zeldzaam Ø Voedingstekorten: geen duidelijke specificiteit voor A. S. S. Ø Landbouwpesticiden: mogelijk, maar hoe groot is effect?

Conclusies 1: In de genen geschreven ØJA, de voorbeschiktheid voor A. S. S. ØMAAR, – Vaak zeer complexe genetische mechanismen – Waarschijnlijk ook interacties met het milieu

Conclusies 2 Ø Overerfbaarheid is eerder laag-gemiddeld Ø Overerfbaarheid verschilt sterk van gezin tot gezin Ø Slechts in minderheid van gevallen is genetische oorzaak aantoonbaar Ø Verschillende genetische mechanismen in verschillende (groepen) gezinnen

EINDE