Zit verslaving in je genen De erfelijkheid van

Zit verslaving in je genen? De erfelijkheid van middelengebruik en verslaving Prof. dr. Jacqueline Vink Tot 1 Oktober 2015: Afdeling Biologische Psychologie / Nederlands Tweelingen Register Vrije Universiteit, Amsterdam Huidig: Behavioural Science Institute, Radboud Universiteit, Nijmegen

Opbouw presentatie: � I. Middelengebruik: nature (aangeboren) of nurture (aangeleerd)? (tweelingstudies) � II. Zoektocht naar genen voor middelengebruik (met genoomwijde associatie studies) � III. Vervolgstudies en toepassingen?

I. Nature of nurture? Fred and Wilma Flinstone roken waar de kinderen bij zijn. Als Pebbles en Bam ook gaan roken als ze ouder zijn komt dit dan: -door de omgeving waarin ze opgroeien? (shared environment) -door dezelfde genetische gevoeligheid voor roken als hun ouders (genetic vulnerability)?

Tweeling onderzoek Monozygote tweelingen: genetisch (bijna) identiek Dizygote tweelingen: Delen ± de helft van hun genen

Tweeling model A=influence of additive genetic factors (heritability) r = 0, 5 (DZ) or 1 (MZ) E e A A C a c Smoking behavior twin 1 a E e C=influence of common environment E=influence of unique environment c Smoking behavior twin 2

Netherlands Twin Register (NTR) Longitudinal survey studies (children, adolescents, adults) Age 1 ‘young’ NTR: twins and their siblings. Parent & teacher reports, selfreport ‘adult’ NTR: adult twins, siblings, spouses, parents, 18+ children. Selfreport 1991 Age 2 1993 Age 3 1995 Age 5 1997 Age 7 2000 Age 9 2003 Age 12 2005 Age 14 2009 Age 16 2011 18 year old twins and their family members continue in the adult NTR 2013

Voorbeeld: beginnen met roken (ja/nee) Twin correlations: MZM = monozygotic males DZM = dizygotic males MZF = monozygotic females DZF = dizygotic females DOS = dizygotic opposite sex 1 0. 9 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 Heritability: 0. 2 0. 1 0 MZM DZM MZF DOS Correlations MZ pairs > DZ pair suggests influence of genetic factors DZ correlation more than half the MZ correlation suggests influence of shared environment. Vink et al. , 2004

Erfelijkheid roken & cannabis Invloed van erfelijke factoren varieert tussen 36% en 79% Bijdrage van erfelijke factoren neemt toe naarmate de maat ernstiger wordt (van initiatie naar verslaving).

Erfelijkheid alcohol Gedeelde omgeving van belang bij alcoholgebruik onder jongeren, erfelijke factoren belangrijk bij probleemgebruik in volwassenen.

Erfelijkheid cafeine en polysubstance use Ook hier spelen erfelijke factoren een belangrijke rol. Optelsom: regelmatig nicotine, cannabis of illegale drugs en overmatig alcohol, caffeine. 12. 7% mannen en 9. 1% vrouwen 2 of meer middelen (Treur et al, submitted)

References 1. Treur, J. L. , et al. , The Predictive Value of Smoking Expectancy and the Heritability of its Accuracy. Nicotine & Tobacco Research, 2013. 2. Vink, J. M. , et al. , Linkage analysis of smoking initiation and quantity in Dutch sibling pairs. Pharmacogenomics J, 2004. 4(4): p. 274 -82. 3. Vink, J. M. , G. et al. Heritability of smoking initiation and nicotine dependence. Behav Genet, 2005. 35(4): p. 397406. 4. Lubke, G. H. , et al. , Estimating the Genetic Variance of Major Depressive Disorder Due to All Single Nucleotide Polymorphisms. Biological Psychiatry, 2012. 72(8): p. 707 -709. 5. Treur, J. L. , et al. , Smoking and caffeine consumption: A genetic analysis of their association submitted. 6. Vink, J. M. , et al. , Genome-wide Linkage Scan to Identify Loci for Age at First Cigarette in Dutch Sibling Pairs. Behavior Genetics, 2006. 36(1): p. 100 -111. 7. Distel, M. A. , et al. , Age moderates non-genetic influences on the initiation of cannabis use: a twin-sibling study in Dutch adolescents and young adults. Addiction, 2011. 106(9): p. 1658 -1666. 8. Vink, J. M. , et al. , Heritability of cannabis initiation in Dutch adult twins. Addict Behav, 2010. 35(2): p. 172 -4. 9. Verweij, K. J. , et al. , Genetic and environmental influences on cannabis use initiation and problematic use: a meta-analysis of twin studies. Addiction, 2010. 105(3): p. 417 -30. 10. Geels, L. M. , et al. , Trends in adolescent alcohol use: effects of age, sex and cohort on prevalence and heritability. Addiction, 2012. 107(3): p. 518 -527. 11. Mbarek, H. , et al. , The genetics of alcohol dependence: Twin and SNP-based heritability, and genome-wide association study based on AUDIT scores. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 2015: p. n/a-n/a. 12. De Moor, M. H. M. , et al. , Heritability of problem drinking and the genetic overlap with personality in a general population sample. Frontiers in Genetics, 2011. 2. 13. van Beek, J. H. , et al. , Stable genetic effects on symptoms of alcohol abuse and dependence from adolescence into early adulthood. Behav Genet, 2012. 42(1): p. 40 -56. 14. van Beek, J. D. A. , et al. , The Genetic Architecture of Liver Enzyme Levels: GGT, ALT and AST. Behavior Genetics, 2013. 43(4): p. 329 -339. 15. Treur, J. L. , et al. , The heritability of high sugar consumption and the genetic overlap with substance use. submitted. 16. Vink, J. M. , A. S. Staphorsius, and D. I. Boomsma, A genetic analysis of coffee consumption in a sample of Dutch twins. Twin Res Hum Genet. , 2009. 12(2): p. 127 -131.

Conclusie tweelingstudies �Significante invloed van erfelijke factoren op middelengebruik. �Gedeelde omgeving (familie omgeving) speelt ook een rol, maar vooral bij initiatie en vooral in jongeren (alcohol). �Grote invloed van erfelijke factoren bij verslaving.

II. Zoektocht naar genen voor middelengebruik (met genoomwijde associatie studies)

Genome Wide Association Studies *Vergelijk het DNA van 2 groepen: -Cases (bijvoorbeeld rokers) -Controles (bijvoorbeeld nietrokers) *Genotypeer de genetische variaties (SNP=single nucleotide polymorhpishm). *Associatie tussen SNP en roken als genetische variatie vaker voorkomt in rokers dan in nietrokers. 14

Manhatten plot: Si gni fic ant ie Chr 1 Chr 2 Chr 3 etc Genoomwijd significant als p <. 5 x 10 -8 Positie op chromosomen

Resultaten Tobacco and Genetics Consortium (Nature Genetics 2011)

GWA: aantal sigaretten per dag a. Cigarettes per day Nicotinic acetylcholine receptor genes b. Former versus current 17

Sterkste associatie met aantal sigaretten per dag: rs 1051730/rs 16969968 Effect van rs 1051730 op aantal sigaretten per dag (per studie) Rs 1051730 is een SNP die ligt in het CHRNA 5 gen, een gen wat codeert voor nicotine acetylcholine subunit A 5. Deze genetische variant verklaart 0, 5 -1% van individuele verschillen in het aantal sigaretten per dag. 18

Genen voor middelengebruik? Smoking initiation Genen Opmerking BDNF 3 grote consortia die meta-analyses roken hebben gedaan Smoking cessation DBH Cigarettes per day CHRNA 5 -A 3 -B 4 (chr 15), CHRNA 6 -B 3 (chr 8), CYP 2 A 6 Coffee/cafeïne CYP 1 A 2 , CYP 1 A 1, BDNF 2 grote meta-analyses Alcohol o. a. ADH 1 A, ADH 1 BADH 1 C, ADH 7, DSCAML 1 7 GWA studies met significante resultaten (overview in Mbarek et al. 2015) Cannabis initiation 4 genen International Cannabis Consortium (PI: J. Vink) -> not published yet.

GWA meta-analyses International Cannabis Consortium No genome-wide significant results with SNP-based test, But with genebased test: 4 significant genes (submitted).

III. Vervolgstudies en toepassingen?

Genetische overlap? Genetische correlatie tussen: -GWA meta analyse resultaten voor beginnen met roken (TAG consortium) -GWA meta analyse resultaten voor beginnen met cannabis (International Cannabis Consortium) Genetische correlatie = 0. 84 (methode: LD regression) Stringer et al. (under review) Dit suggereert genetische overlap tussen de verschillende middelen.

Polygenetische risico scores roken: 1. Selecteer alle genetische varianten met p-waarde onder bepaalde threshold (P<. 1, . 2 or. 5) in de meta-analyse van Tobacco and Genetics Consortium (N=74, 000) smoking initiation, age at onset of smoking, cigarettes per day, smoking cessation 2. In een onafhankelijke sample van het Nederlands Tweelingen Register (N=1583): berekenen van “polygenetische risico score” voor elke persoon (=gewogen som van de geselecteerde risico allelen). 3. Relatie bekijken tussen polygenetische risico score voor roken en het gebruik van alcohol en cannabis. age at regular drinking, number of glasses alcohol per week, ever cannabis, age at cannabis initiation

Resultaten: polygenic risc score (PRS) roken PRS score voor cigarettes per day geassocieerd met: -cannabis use -glasses alcohol per week PRS score voor age at smoking initiation geassocieerd met: -age at regular drinking Resultaten bevestigen een (gedeeltelijke) overlap in genetische gevoeligheid tussen roken, alcohol en cannabis. Vink et al. , Addiction, 2014

Samenvatting: �Middelengebruik wordt beinvloed door zowel genetische factoren als omgevingsfactoren (nature AND nurture). �Er zijn eerste stappen gemaakt in het vinden van de genen voor middelengebruik. �Er is genetische overlap tussen de verschillende middelen. Wat zijn de toepassingen van deze kennis?

Waarom zou je genetische factoren in kaart brengen?

“Personalized medicine”? NNT= number needed to treat in order to help 1 person stop smoking. In AA-groep NNT=2. 6 versus 19. 2 in GG groep. -> Niet iedereen heeft evenveel baat bij NRT therapie (afhankelijk van genotype).

Kans op nicotine verslaving op basis van: Aantal vrienden x genotype

Interactie genotype en parental monitoring Risico voor nicotine verslaving het hoogst in de groep met risicogenotype EN lage controle door ouders. Alleen bij dit genotype, (rs 16969968 in CHRNA 5), niet bij andere SNP (rs 3743078 in CHRNA 3)

Discussion � Terwijl de zoektocht naar genen voor middelengebruik door gaat, is het duidelijk dat ook omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen (nurture AND nature). � Ontrafelen van de genen voor middelengebruik geeft inzicht in het onderliggende mechanisme. � Misschien wel belangrijker: er zijn gen-omgevingsinteracties. Niet elke persoon reageert hetzelfde of NRT of op peer pressure (afhankelijk van genotype). � Genetisch onderzoek is gecompliceerd. Er is nog veel meer om rekening mee te houden, bijvoorbeeld epigenetische veranderingen (genen kunnen aan en uit gezet worden) etc.

Acknowledgements � ERC Starting Grant “Beyond the Genetics of Addiction”. � Netherlands Twin Register. � Former colleagues Biological Psychology, VU University Amsterdam, especially Jorien Treur, Camelia Minica, Michel Nivard, Hamdi Mbarek, Gonneke Willemsen, Dorret Boomsma. � Colleagues Developmental Psychopathology, Radboud University Nijmegen. � International Cannabis Consortium. � Other national and international collaborations.