Risque cardiovasculaire et infection par le VIH Le

Risque cardiovasculaire et infection par le VIH Le 3/11/2010. SFLS Bordeaux Dr Franck Boccara Cardiologie, INSERM UMRS 938 CHU St Antoine, UPMC, Paris Assistance Publique Hôpitaux de Paris

Antirétroviraux HVG ES EN Inactivité physique RO NN EM Age G EN Sexe HIV T HTA Diabète Dyslipidémies Ménopause Obésité Maladie infra-clinique Ca++ Tabac Régime Dysfonction Sténose carotide Inflammation artérielle AVC EN VI Maladie clinique Artérite Angor IDM Mort subite Insuffisance cardiaque

Prévalence des complications cardiométaboliques avant et après ART Avant ART Après ART Cardiomyopathie dilatée 30 -40 % Réduit de ? % Endocardite infectieuse 6. 3 -34 % inchangé 11 % Réduit de ? % 10 -20 % ? 0. 5 % 0. 5% Lipodystrophie NR 50% Dyslipidémie NR 50% Insulino-résistance NR 8 -10 % 20 -25 % 30 -40 % Cas clinique 1 -3. 2 % Epanch péricardique Toxicité cardiaque HTAP HTA Maladie coronaire

Mortalité CV et VIH : 4ème cause de mortalité (2ème cause chez les sujets immunocompétents) Mortalité 2005 1 st quarter (n=405) Mortalité 2000 (n=964) France Proportion (%) 10 0 20 Cancer 60 4 Liver disease 2 Accident 2 Overdose 2 Iatrogenic 2 HBV 2 40 39 15 12 HCV 9 Cardiovascular 6 Suicide 20 Cancer 7 Bacterial infection 0 AIDS 9 Cardiovascular Unknown 50 11 HCV Other infection 40 47 AIDS Metabolic 30 Proportion (%) 6 Suicide Non-AIDS related infection 4 2 Accident 2 HBV Neurological disorder 1 Overdose 1 Bronchopulmonary disease 1 1 Renal failure 1 1 Liver disease 1 3 Psychiatric illness 0 Antiretroviral treatment 0 Other Unknown Lewden C, et al. Int J Epidemiol. 2005; 34: 121– 130. 2 2 Lewden C et al. J AIDS 2008; 48: 590 -8 60

Risque d’IDM

Incidence IDM plus importante VIH+ vs VIHRéférences Effectif Critère de jugement VIH+ vs VIH- Klein, JAIDS, ’ 02 4, 159/39, 877 IDM (6. 5 vs 3. 8/1000 PY) Klein, CROI, ’ 07 5, 000/43000 IDM (4. 5 vs 2. 9/1000 PY) Currier, JAIDS, ’ 03 28, 513/3 mill IDM (only in young) Triant, JCEM, ’ 07 3, 851/1 mill IDM (75%) Obel, CID, ’ 07 3, 953/0. 4 mill CAD (39 -112%)

FDR CV

Risque CARDIOVASCULAIRE Cocaïne Microalbuminurie et insuffisance rénale Infection à VIH, traitement par IP > 2 ans, obésité abdominale Rapport YENI 2010

FDR CV traditionnels fréquents chez VIH+ DAD 0 10 20 30 40 50 Tabac 52% TGs ≥ 2. 3 mmol/L (203 mg/d. L ) 34% HDL-C ≤ 0. 9 mmol/L (35 mg/d. L ) 26% Lipodystrophie 25% Age (>45 a hom; >55 a fem) 25% TC ≥ 6. 2 mmol/L (239 mg/d. L ) 22% 11% ATCD Fx précoce MC Hypertension IMC >30 kg/m 2 Diabètes ATCD MC 60 8. 5% 3. 5% 2. 5% 1% Non-modifiable Anomalies lipidiques Et du t. adipeux modifiables MC: maladie coronaire, IMC: indice de masse corporelle, DAD: Data Collection of Adverse Events Friss-Moller N et al. AIDS 2003; 17: 1179 -93.

Sujets VIH+ IDM prévalence accrue de FDR CV traditionnels DAD French Cohort MI (n=580) No. MI(n=32728) MI (n=289) No MI (n=884) Age (years) (median) 49 44 47 46 (M) Sex, male (%) 91 74 89 89 (M) Current smoker (%) 45 29 73 44 Previous CV disease 20 3 0 (defined) 0 Family history CVD (%) 14 8 19 7 Diabetes mellitus (%) 17 5 16 10 Hypertension (%) 44 19 21 12 Any dislipidemia (%) 75 44 - - 52 33 Moderate (10 -20%) 30 15 - - High (≥ 20%) 18 4 - - 0 (%) - - 1 18 ≥ 3 (%) - - 39 19 Hypercholesterolemia FRScore Nb CV risk factors DAD Study, CROI 2009 (abstract 44 LB); French Hospital Database on HIV, CROI 2009 (abstract 43 LB)

Le VIH lui-même favorise les accidents ischémiques. Etude SMART Interruption ART associée à un sur-risque d’evts CV • • 2 HIV treatment strategies assessed for overall clinical benefit: CT or CD 4 guided TI TI associated with significantly greater disease progression or death, compared with CT: RR: 2. 5 (95% CI: 1. 8 -3. 6; P <. 001) HR (95% CI) Parameter Death from major cardiovascular, renal and hepatic events 0. 1 Risk of Complications 1. 8 Death from any cause 1. 7 En faveur Tt interrompu 1. 0 En faveur Tt continu 5. 0 El-Sadr W, et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2283 -2296.

Augmentation du risque IDM par IP et certains NRTI DAD 20071 DAD 20082 DAD 20093 FHDB 20094 16% per year (relative to NNRTI) (10% per year, after adjustment for dyslipidemia, hypertension, and DM) - - 16% per year (relative to SQV) LPV/r - - 13% per year 37% per year IDV - - 12% per year Not significant APV/f. APV - - Not significant 52% per year ABC - 90% recent exposure * 60% recent exposure * 7% per year Pas d’effet si on retire les sujets utilisateurs drug IV ou cocaine dd. I - IP (as a family) 49% 41% Not significant recent exposure * * 2009; 4. FHDB Archives of Int Med 2010 (in press) 1. DAD NEJM 2007; 2. DAD Lancet 2008; 3. DAD CROI

Mécanismes potentiels des anomalies métaboliques sous ART Vaisseau Lipoatrophie du visage ATHEROSCLEROSE Pancreas Insulino-résistance Adiposité viscérale Liver Muscle NRTI + IP T. adipeux HTA Acides gras Lipoatrophie des membres Dyslipidémie

Rôle du tissu adipeux. Impact sur le vieillissement accéléré Lipoatrophie patient VIH+ § Sd Hutchinson-Gilford progeria Mutations gène lamin A/C § Lipoatrophie § Insulino-résistance § Osteoporose § Athérosclérose et CAD Lipohypertrophie patient VIH+ prématurée § Décès précoce

Physiopathologie Genetic background Environmental factors

Impact négatif de certains ARV sur le tissu adipeux Rôle du macrophage présent dans le tissu adipeux Lipodystrophie : inflammation de bas grade responsable du dysfonctionnement adipeux D 4 T, AZT PIs D 4 T, AZT Dysfonctionnement mitochondrial Macrophages TNF IL-6 Différentiation Lipodystrophie

Rôle de l’infection HIV et de certaines molécules antirétrovirales ? HIV ART Some ART Macrophages Viral proteins ROS Chemokines, Cytokines ROS Prelamin A Tissular dysfunction : vascular wall, brain, liver, bone, adipose tissue … ROS Low grade inflammation, hs. CRP Premature aging?

Vieillissement coronaire avancée? Etude Italienne. N= 400 VIH+ avec scanner coronaire Augmentation de l’âge coronaire chez 162 patients (40. 5%) en moy 15 ans (1– 43 a) Analyse multivariée, seul Tx de CD 4 était un facteur associé augmentation de l’âge vx. Guaraldi et al. CID 2009; 49: 1756– 62

Prévalence accrue sténoses et plaques coronaires VIH+vs. VIHTabac, FRS, ATCD Fx CAD similaire % de plaque d’athérome VIHn=32 VIH+ n= 78 VIH-, n=32 VIH+, n= 78 p Lo J. et al. AIDS 2010; 24: 243– 253

Au total, risque de maladie coronaire est lié • au virus lui-même (SMART) • à la dyslipidémie induite par ART (IP+++) • aux IP indépdt de la dyslipidémie (DAD) • aux FDR CV traditionnels (tabac +++) • à NRTI? (Abacavir, dd. I) (DAD, SMART)

DAD, FHDH SMART DAD, FHDH Boccara F et al. RCV 2007.

Caractéristiques et pronostic du SCA chez VIH

Pronostic du SCA chez le VIH+. Etude PACS-HIV Prognosis of Acute Coronary Syndrome in HIV-infected patients SCA IDMST+, IDMST-, AI Matched age ( 5 yrs), gender, type of ACS HIV+ N = 103 MACE HIVN = 195 Critère de jugement principal: MACE à 3 ans Major Adverse cardiac and cerebrovascular events: Mortalité CV+ RéSCA+ Revascularisation coronaire+ AVC 96 H et 7 F VIH+ / 184 H et 11 F VIH cohorte jeune = 49 ans 53% IDM ST+, 25% AI, 23% IDM ST-

Facteurs de risques CV à l’admission VIH+ VIH- n = 103 n = 195 Fumeurs actifs, No. (%) 61 (59) 125 (64) NS Hypercholesterolemie, No. (%) 47 (46) 74 (38) NS Hypertriglyceridemie, No. (%) 42 (41) 38 (20) <0, 001 Hypertension, No. (%) 21 (20) 52 (27) NS 9 (9) 23 (12) NS 21 (20) 52 (27) NS IMC, kg/m 2, moy ± SD 22, 4 ± 3, 1 27, 0 ± 4, 7 <0, 0001 Toxicomanie, No. (%) 23 (23) 12 (6) < 0, 001 Consommation d’alcool, No. (%) 35 (34) 81 (42) NS 4 (4) 8(4) NS 11 (11) 25 (13) NS Diabète, No. (%) ATCD familiaux, No. (%) Aspirine en chronique, No. (% Statine en chronique, No. (%) P

Analyse descriptive M 0 : paramètres VIH+ n = 103 Durée infection VIH, années Stade SIDA , n (%) CV 200 copies/ml, n (%) Taux CD 4, mm 3 (IQR) Lipodystrophie, n (%) Patients sous ARV, n (%) Durée de traitement, mois (IQR) Patients sous IP, n (%) Durée sous IP, mois (IQR 12, 4 ± 7, 9 51 (50) 68 (69) 4621 (270 -640) 49 (47) 84 (82) 72 (35 -92) 84 (82) 81 (45 -96)

MACCE à 12 mois Décès CV + Récidive SCA + revascularisation coronaire répétitive + AVC VIH+ VIH- n = 103 n = 195 10 18 0. 5 Décès CV 0 2 - • Récidive SCA HR 4. 6 [1. 4 -15. 0] 9 6 0. 01 HR 1. 4 [0. 58 -3. 22] 9 15 0. 4 • Angioplastie URGENTE 7 3 • AVC 0 2 • MACCE P HR 1. 32 [0. 6 -3. 0] • Revasc coronaire répétitive 4 perdus de vue et 1 décès à 12 mois -

Prévention secondaire à 12 mois PACS • Sevrage tabagique obtenue à 12 mois moins fréquent chez VIH+ vs VIH- (51% vs 80%, p=0. 002) • Bilan lipidique à 12 mois VIH+ VIH- p Total cholesterol, mg/d. L 222 ± 24 173 ± 48 0. 046 non-HDLc 153 ± 47 125 ± 44 0. 020 3. 8 ± 1. 3 0. 004 Total cholesterol/HDLC 5. 3 ± 3. 3

RCV et VIH

Prévalence élevée du RCV chez VIH+ • 17% and 12% of HIV-infected men and women, respectively, had high predicted 10 -year CHD risk according to Framingham equation Predicted 10 -Year Risk of Developing CHD (%) 100 80 81 86 84 87 HIV infected HIV uninfected 60 * 40 17 20 2 0 Low risk (< 15%) 5 Moderate risk (15% to 25%) Males * P < 0. 05 12 11 2 High risk (≥ 25%) Low risk (< 15%) 12 1 Moderate risk (15% to 25%) High risk (≥ 25%) Females Kaplan RC, et al. Clin Infect Dis. 2007; 45: 1074 -1081.

Comment mesurer le risque cardiovasculaire ? • Calculé après avoir identifié les facteurs de risque cardiovasculaires connus • « Tout patient infecté par le VIH est considéré comme à risque cardiovasculaire au moins intermédiaire » • Définition des patients à haut risque : – Ayant déjà présenté une maladie coronaire ou vasculaire avérée (accident vasculaire cérébral ou artériopathie des membres inférieurs > au stade 2) – Ayant un diabète de type 2 avec une atteinte rénale (protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine < 60 ml/min) ou diabétiques avec au moins 2 autres facteurs de risque CV, incluant une microalbuminurie > 30 mg/24 h) – Ayant un score de risque IDM à 10 ans > 20%

Prise en charge RCV chez VIH

Prise en charge et prévention risque CV • Prise en charge du sevrage du tabagisme – Priorité (cf impact fort sur le risque d’IM et des autres risques de complications (cancers…)). Substituts, spécialistes…. • Ré-apprentissage des règles diététiques – Consultation spécialisée diététique possible • Exercice physique – Epreuve d’effort auprès d’un cardiologue souhaitable après 50 ans et/ou en cas de facteurs de risque CV multiples ou de reprise de l’exercice après un long laps de temps • Aspirine – Prescrire en fonction du risque CV défini. Faible posologie recommandée (75 -325 mg/j) • Dyslipidémie – Recommandations Afssaps à adapter en considérant l’infection par le VIH comme un facteur de risque indépendant d’infarctus du myocarde

Prise en charge et prévention risque CV Arbre décisionnel des explorations en prévention primaire du risque cardiovasculaire. FDR : facteur de risque cardiovasculaire ; EE : épreuve d’effort maximale ; SME : scintigraphie myocardique d’effort ; ESD : échocardiographie de stress ; TSA : tronc supra-aortique ; AMI : artères des membres inférieures ; CI : claudication intermittente ; CV : cardiovasculaire.

Anomalies lipidiques • Prise en charge thérapeutique : 1. Recher les erreurs alimentaires et inciter à l’exercice musculaire 2. Modification du traitement ARV (Substitution de l’IP/r au profit d’un IP/r moins lipido-toxique, comme l’atazanavir ou le saquinavir, ou au profit d’un INNTI si celui-ci n’a pas été utilisé) 3. Traitement hypolipémiant (fibrates, statines), non dénué de risque en raison des interactions possibles (voie 3 A 4 du cytochrome P 450) et du risque accru de rhabdomyolyse et d’hépatite)

Adaptation proposée des recommandations de l’AFSSAPS pour la prise en charge du LDLc chez le patient infecté par le VIH

Agents hypolipidémiants et IP : interactions médicamenteuses Fibrates Fluvastatine Pravastatine* Rosuvastatine Ezétimibe Huile de poisson Statine + fibrate Atorvastatine Niacine *AUC ↑↑↑ avec DRV. Lovastatine Simvastatine Faible potentiel d'interaction Utiliser avec prudence Contre-indiqué 1. Fitchenbaum CJ, et al. AIDS. 2002; 16: 569 -577. 2. Hsue PH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45: 3445 -3450. 3. Gerber J, et al. IAS 2003. Abstract 870. 4. Carr RA, et al. ICAAC 2000. Abstract 1644.

Anomalies lipidiques • Prise en charge d’une hypertriglycéridémie • Prise en charge d’une hypercholestérolémie • LDL-cholestérol = paramètre lipidique pivot de la prise en charge • Statines = traitement de référence pour le taux de LDL-cholestérol.

Etude ANRS 126. Rosuvastatine 10 mg vs Pravastatine 40 mg dans dyslipidémie VIH+ sous IP boosté. % baisse LDL, HDL, TG et du Chol total: analyse en ITT (LOCF) P=0. 70 P=0. 035 p<0. 001 P<0. 001 Azlangul E. et al. AIDS 2009 (in press)

LDL-Cholestérol <4. 1 mmol/l P=0. 006 Pravastatine (n=42) 88% Rosuvastatine (n=41) 60% J 45 Azlangul E. et al. AIDS 2009 (in press)

Risque CARDIOVASCULAIRE Métabolisme lipidique : mécanisme multifactoriel Rôle de l’âge, de l’état nutritionnel, des CD 4, de l’inflammation liée au VIH et de certains ARV Seuils : hypertriglycéridémie (> 2 g/l), hypercholestérolémie (en fonction niveau de risque), diminution du HDL-c (< 0. 4 g/l) Prise en charge 1. règles hygiéno-diététiques 2. modification ARV en fonction de l’antériorité thérapeutique • IP/r moins lipidotoxique comme ATV/r ou DRV/r • INNTI (névirapine ou étravirine) • raltégravir ou maraviroc : peu ou pas d’effets métaboliques et hyperlipémiants à court terme 3. hyper-LDL cholestérol : statine (rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine) 4. hypertriglycéridémie > 4 g/l : fibrate ou huile de poisson Rapport YENI 2010

Risque CARDIOVASCULAIRE Hypertension artérielle • L’objectif thérapeutique PA < 140/90 mm. Hg chez tous • PA < 130/80 mm. Hg patient diabétique et/ou IRnle (AIa). • Recherche atteinte organe cible (bilan initial et suivi) du patient HVG à l’ECG ou en échocardiographie, une IRnle, micro- ou macroprotéinurie, augmentation IMT carotidienne, IPS et rigidité aortique. • Association HTA à des conditions cliniques particulières (maladie coronaire, insuffisance cardiaque, maladie rénale, atteinte vasculaire périphérique, rétinopathie avancée) sujets à haut risque avec contrôle tensionnel strict Rapport YENI 2010

Interactions entre thérapie cardiaque et ARV Molécules ARV Commentaires • IP/r les concentrations des statines (simvastatine, lovastatine, atorvastatine) • LPV/r and ATV/r rosuvastatine • DRV/r pravastatine • Etravirine (NNRTI) pourrait fluvastatine Débuter les statines avec une faible dose (préférer rosuvatatine, pravastatine et fluvastatine avec IP/r) Inhibiteurs calciques (IC) • Indinavir/r AUC Amlodipine • Atazanavir (ATV) diltiazem • Précautions quand co-prescription ATV et IC • Débuter faible dose amlodipine • dose de diltiazem • ECG est recommandé ATV + IC ( de l’intervalle PR) AVK LPV/r : de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Warfarine • IP/r concentration plasmatique de la warfarine. • EFV pourrait avoir des interactions • TDM régulier des taux et de la dose de warfarine Antiarhythmiques Contre indication IP/r avec amiodarone, flecaine, quinidine and propafenone • Effets graves ou pouvant engager le pronostic vital inhibiteurs PDE -5 (Viagra. R, Cialis. R, Levitra. R) IP/r PDE-5 AUC • Débuter les PDE-5 à faible dose Statines (inhibiteurs de l'HMG-Co. A réductase)

Prise en charge et prévention risque CV 1. A chaque Cs, évaluer le RCV de votre patient Nombre de FDR CV si > à 2 calcul de risque IDM (Framingham adapté à la France ou autre) Faire ECG au moins un fois, Prise PA à chaque Cs (repos 30 mn, assis), interrogé sur dyspnée et DT si FDR CV nombreux 2. Collaborations cardiologue, lipidologue, diabéto, néphro Mettre en place un schéma de prise en charge Dg et tt HTA, dyslipidémie, insulinorésistance, diabète Circuit et réseau simplifié pour avis Cardio URGENT et non URG: fax ECG, téléphone portable, N° USIC, Cs URG, HDJ CV…

Risque CARDIOVASCULAIRE Qui adresser à une consultation cardiologique ? Chaque équipe doit identifier des correspondants cardiologues capables de prendre en charge rapidement (AIII) : • les patients présentant des symptômes cardiovasculaires (douleur thoracique, dyspnée, palpitations, oedèmes des membres inférieurs, claudication intermittente, souffle vasculaire, hypertension artérielle) • les patients avec une anomalie ECG (signes d’ischémie silencieuse : onde Q de nécrose ou sous-décalage du segment ST, arythmie auriculaire, extrasystolie ventriculaire ou auriculaire, trouble de la conduction…) • les patients à haut risque cardio-vasculaire • les patients > 50 ans désirant reprendre une activité physique ; • les patients > 50 ans présentant plus de 3 facteurs même asymptomatiques avec un ECG normal, pour des compléments d’examens (échocardiographie, test d’ischémie, échographie vasculaire) Rapport YENI 2010

CONCLUSIONS • Risque d’IDM VIH+ > VIH- enjeu important • Augmentation prévalence de la maladie coronaire liée au vieillissement (accélérée), aux complications métaboliques ART, aux IP, au VIH lui-même, à l’inflammation et dysimmunité chronique • Identifier les sujets à risque (> à 3 FDR CV). Prise en charge MULTIDISCIPLINAIRE prise en charge globale Arrêt du tabac, Exercice physique Hypolipémiant si nécessaire (Attention intérac+++) Modification ART • Évaluer dans des études prospectives l’action d’une prévention agressive vs conventionnel. • Le traitement ART et un contrôle immunovirologique reste la 1 er arme pour lutter contre MCV chez le VIH+