Les antiCox2 Le risque cardiovasculaire Une affaire de

Les anti-Cox-2 Le risque cardio-vasculaire. Une affaire de famille? R. Niamane. Hôpital Militaire Avicenne. Marrakech. 12/4/2020 COX-2 Update

Naissance d’une nouvelle classe d’anti-inflammatoires ü En 1998, naissance de la classe des inhibiteurs spécifiques de la Cox-2. ü En 1999, lancement au Maroc de 2 représentants de cette classe: Celebrex® (Pfizer) et Vioxx® (Merck) Leurs avantages: une même efficacité que les antiinflammatoires classiques avec une meilleure tolérance gastro-intestinale. ü 30 septembre 2004: Merck retire Rofecoxib du marché international début d’une polémique sur la tolérance CVx des coxibs. ü 12/4/2020 COX-2 Update

Historique de la polémique Ø Février 1999: commercialisation du celecoxib (Celebrex, Pfizer) aux USA. Ø Juin 1999: commercialisation du rofecoxib (Vioxx, Merck) en Angleterre. Ø Septembre 2000: Publication de l’étude CLASS : Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284: 1247 -1255. Ø 11 Novembre 2000: publication de l’étude VIGOR: Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1520 -1528. 12/4/2020 COX-2 Update

Ø Août 2001: Risk of cardiovascular events associated with selective COX -2 inhibitors. Mukherjee D, et al. . JAMA 2001; 286: 954 -959. Ø Mars 2002: Commercialisation du parecoxib (Dynastat, Pfizer) en Angleterre, Norvège, et Islande. 12/4/2020 COX-2 Update

Ø Avril 2002: § La FDA met en garde sur un possible risque CVx du rofecoxib (Vioxx, Merck). § Commercialisation de l’etoricoxib (Arcoxia, Merck) en Angleterre. § Commercialisation du valdecoxib (Bextra, Pfizer) aux USA. Ø Septembre 2004: Etude APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) montre que les malades qui prennaient Vioxx étaient deux fois exposés à des événements CVx. Ø 30 Septembre 2004: Merck retire rofecoxib (Vioxx) du marché international. 12/4/2020 COX-2 Update

Ø § § § Ø Ø Ø Décembre 2004: Pfizer annonce la mise en évidence d’une augmentation du risque CVx avec le celecoxib (Celebrex) dans l’étude APC ( Adenoma Prevention with Celecoxib). Une autre étude, Pre. SAP (Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps) ne montre aucun risque CVx. NIH arrête l’étude ADAPT ( Anti Inflammatory Prevention Trial) à cause d’une augmentation du risque CVx avec le Naproxène (Alève, Bayer). FDA recommande des limites dans l’usage des coxibs. 21 Janvier 2005: L’Agence Européenne des Médicaments fait une mise au point sur les coxibs. Février 2005: Meeting FDA pour étudier la balance risque – bénéfice des coxibs et AINS. 7 Avril 2005: FDA et Agence Européenne demandent à Pfizer de retirer le Valdecoxib (Bextra). 12/4/2020 COX-2 Update

Les inhibiteurs de la Cox 2 Mécanismes d’action 12/4/2020 COX-2 Update

La “Cascade” ac. arachidonique cyclo-oxygénase prostaglandines (PGG 2) prostaglandines (PGH 2) PGE 12/4/2020 PGF PGD COX-2 Update PGI TXA

COX-1 & COX-2 Stimulus Inflammatoires Stimulus Physiologique Macrophages / autre cellules Toutes les cellules COX-1 constitutive Thromboxane A 2 ( plaquettes) Prostacyclin (endothelium , muqueuse gastrique ) COX-2 inductible Prostaglandins E 2 (rein) Protéases Autres Prostaglandines médiateurs de l’inflammation Inflammation 12/4/2020 COX-2 Update

Classification / sélectivité Groupe A. I. N. S. anti-COX 1 préférentiel Aspirine Indométacine anti-COX non sélectif Diclofenac Ibuprofène Naproxène anti-COX 2 préférentiel Méloxicam Nimesulide anti-COX 2 sélectif 12/4/2020 Piret et al 1997; Patrignani et al 1997; Bejarano 1999 COX-2 Update

6 molécules développées Molécules Spécialité Remarques Célécoxib Pfizer Celebrex 100. 200. 400 PR. Arthrose. Douleur aiguë. Rofécoxib Merck Etoricoxib Merck Vioxx 12, 5. 25. 50 Arcoxia 30. 60. 90 PR. Arthrose. Douleur aiguë. Dysménorrhée Parecoxib Pfizer Dynastat 20. 40 mg IV Douleur post-opératoire. Valdecoxib Pfizer Bextra 10. 20 PR. Arthrose. Dysménorrhée Lumiracoxib Novartis Prexige 100. 200. 400 PR. Arthrose 12/4/2020 PR. Arthrose. Goutte. Douleur chronique. Arthrose. Hémophilique COX-2 Update

Effets cardio-vasculaires 12/4/2020 COX-2 Update

le retrait du Vioxx® (rofécoxib ), le début d’une polémique… Ø Le 30 septembre 2004 , les laboratoires Merck annoncent le retrait mondial du Vioxx® dont les risques sont jugés supérieurs aux bénéfices. Ø Lors d’une étude clinique (Appro. Ve) évaluant le Rofecoxib à 25 et 50 mg dans la prévention des polypes colorectaux pendant 18 mois de traitement continu les résultats ont montré une augmentation du risque cardiovasculaire (crise cardiaque, ou accident cérébro vasculaire) 12/4/2020 COX-2 Update

Etude APPROVe: Cardiovascular Events Associated : with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. Etude contrôlée en double aveugle. Ø Rofecoxib vs placebo. Ø 2586 patients > 59 ans. Ø Durée : 3 ans. Ø Intérêt de 25 mg de rofecoxib dans la prévention des polypes colorectaux. Ø Les deux groupes étaient comparables en termes de terrain vasculaire ou de prise d’aspirine. Ø 12/4/2020 COX-2 Update Robert S. N Engl J Med 2005; 352: 1092 -102.

Fréquence des événements CVx et cérébro- vasculaires dans l’étude APPROVe. 12/4/2020 Robert S. N Engl J Med 2005; 352: 1092 -102. COX-2 Update

Fréquence de l’HTA, oedèmes et insuffisance cardiaque. Retrait du Rofecoxib. Effet classe ? 12/4/2020 COX-2 Update Robert S. N Engl J Med 2005; 352: 1092 -102.

Etude VIGOR Ø Etude randomisée et contrôlée dans la polyarthrite rhumatoïde. Ø Rofecoxib ( 50 mg/j) vs Naproxène (1000 mg / j. Ø 8076 patients ne prenant pas d’aspirine à visée cardiovasculaire. Ø Bénéfice digestif était confirmé. Ø Augmentation significative des infarctus du myocarde. 12/4/2020 COX-2 Update

VIGOR : ÉVÉNEMENTS CARDIOVASCULAIRES Rofécoxib 50 mg/j Naproxène 1000 mg/j (n=4047) (n=4029) Décès toutes causes confondues 0, 5 % 0, 4 % NS Décès d’origine cardiovasculaire 0, 2 % NS 0, 4 % 0, 1 % < 0, 05 0, 2 % 0, 1 % NS 0, 2 % NS p Infarctus du myocarde - ensemble population (100 %) - population sans nécessité de prophylaxie secondaire cardiovasculaire par aspirine (96 %) Accident Vasculaire Cérébral ischémique Ø (IDM) dans le groupe rofecoxib (0, 4 versus 0, 1 %) dans le groupe naproxène. 12/4/2020 COX-2 Update Bombardier C et al. N Engl J Med 2000; 343: 1520 -1528

Ø 4 % des patients dans VIGOR avaient une indication à l’aspirine en prévention secondaire. Ø 38 % des IDM sont survenus chez ces 4 % de patients Ø Deux hypothèses: l l Effet « aspirine-like » du naproxène par le biais de son activité anti-agrégeante déjà démontrée. Action d’inhibition sélective de la COX-2 : déséquilibre dans la synthèse des PG (excès de synthèse de thromboxane plaquettaire). 12/4/2020 COX-2 Update

Relative Risk of MI/Coronary Death: Use of COXIBs or NSAIDs vs. Non-use Relative risk 3 All users 2 1 0 12/4/2020 1. 70 1. 03 1 0. 93 0. 96 0. 94 Non-use ibuprofen naproxen celecoxib rofecoxib < 300 mg >25 mg < 25 mg COX-2 Update Ray et al. Lancet 2002; 360: 1071 -73

Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Ø Ø Ø Étude cas-témoins: Comparer risque d’IDM chez des utilisateurs de rofecoxib, celecoxib et AINS classiques. 10895 patients âgés de plus de 65 ans, victime d’IDM entre 1999 et 2000. Évaluation du risque relatif d’IDM selon la nature de l’AINS. OR d’IDM: l Rofecoxib vs celecoxib (OR = 1, 24). l Rofecoxib vs AINS classiques (OR= 1, 14). l Risque de développer un IDM entre 1° et 3 mois de traitement: • Rofecoxib OR = 1, 40. • Pas de différence au delà de 3 mois. 3 biais: l Prise d’aspirine interdite. l Naproxène a un effet anti- plaquettaire. l Étude cas témoins. 12/4/2020 Solomon DH et al. Circulation. 2004; 109: 2068 -2073. COX-2 Update

Risk for Myocardial Infarction in NSAID and Coxib Users ≥ 65 Years, All Doses 1 Adjusted Odds Ratio (AOR)* Reference Population: Nonusers Reference Population: Naproxen Users Reference Population: Ibuprofen Users Reference AOR=1. 0 1. 14 12/4/2020 . 93 1. 17 . 95 1. 21 . 98 COX-2 Update Solomon DH et al. Circulation. 2004; 109: 2068 -2073.

Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of COX-2 Selective and Non. Selective NSAIDs. Ø Ø Ø Ø Etude sponsorisée par FDA. Bases de données : Kaiser Permanente health system ( Californie). Patients de 18 à 84 ans ( AINS ) / Contrôles. De Janvier 1999 à Décembre 2001. Déterminer le risque de décès par événement CVx chez des patients traités par celecoxib, ibuprofène, naproxène, rofecoxib ou autres AINS. 1, 394, 764 patients inclus. 8199 cas d’IDM. Graham. The International Society for Pharmacoepidemiology, 2004, Bordeaux, France. Abstract 571 at http: //www. oroalliance. com/CHARLES/ispe 2004. ppt. 12/4/2020 COX-2 Update

3, 15 1, 09 1, 18 1, 29 0. 86 • Rofecoxib (>25 mg/j) augmente le risque de décès CVx. • Celecoxib: meilleur profil de tolérance. • AINS classiques risque CVx. 12/4/2020 COX-2 Update

COX-2 s vs. Nonspecific NSAIDs: Rates of Congestive Heart Failure Among Elderly Rates of Hospital Admissions for CHF Patients 1 Time-to-Event Adjusted Rate Ratios (April 2000 to March 2001) * 2 * 1. 8 1 1. 0 1. 4 1. 0 0 Control ns-NSAIDs Rofecoxib Celecoxib (n=100, 000) (n=5391) (n=14, 583) (n=18, 908) *Statistically significant vs. control and celecoxib (P<0. 05); error bars represent comparison vs. control. 12/4/2020 COX-2 Update 1. Mamdani M, Juurlink D et al. Lancet 2004; 363: 1751 -1756.

Qu’en est-il des autres inhibiteurs de la Cox-2? Ø Toutes les études réalisées sur 12 mois avec le Celecoxib n’ont jamais démontré de problème cardiovasculaire. Ø 2 études contradictoires dans la prévention du cancer du côlon: l L’étude APC: • réalisée à 2 et à 4 fois les doses usuelles a révélé une augmentation du risque cardio-vasculaire. l L’étude Pre. Sap: • Réalisée à 2 fois la dose usuelle n’a associé le Celecoxib a aucune augmentation du risque cardiovasculaire. 12/4/2020 COX-2 Update

Sporadic Adenomatous Polyps trials (SAP) Ø Colonic Adenomatous Polyps. Ø Deux essais cliniques avec celecoxib: l l l APC (005) & pre. SAP (018) Etude contrôlée versus placebo sur 3 ans. Hypothèse: réduction du taux de récidive des polypes (> 35 %) chez des patients de plus de 30 ans. 12/4/2020 COX-2 Update

Cardiovascular Risk Associated with Celecoxib in a Clinical Trial for Colorectal Adenoma Prevention (APC). • Étude à long terme dans la prévention du cancer sponsorisée par le National Cancer Institute (NCI). • La durée moyenne de traitement était de 33 mois. Ø 2035 malades ayant un cancer colorectal. Ø Deux doses de celecoxib (200 mg ou 400 mg deux fois/j). Ø Résultats: Nombres de % d’incidents OR patients CV placebo 7 / 679 1. 0 celecoxib 200 mg x 2/j. 16/ 685 2. 3 celecoxib 400 mg x 2/j 23 / 671 3. 4 12/4/2020 COX-2 Update Scott D. et al N Engl J Med 2005; 352: 1071 -80.

L’étude Pre. Sap (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyposis) Durée moyenne de traitement = 32 mois. Ø Posologie = 400 mg/j. Ø Les événements CV étaient évalués par le même comité de pharmacovigilance que APC. Ø Résultats Ø Nombres de patients Nombres d’incidents CV % de patients Placebo 628 11 1, 8% Celecoxib 400 mg 933 16 1, 7% 12/4/2020 Celecoxib est comparable au placebo COX-2 Update

Alzheimer’s Disease Prevention Trial (ADAPT) Ø Ø Ø Evaluation celecoxib 200 mg x 2/j ou naproxène (220 mg x 2/j) vs placebo. Sujets âgés (>70 ans) ayant un risque de maladie d’Alzheimer. l FRCVx +++ Hypothèse: réduction de l’incidence de la maladie >30%. . Etude suspendue. Aucune augmentation dans risque pour le celecoxib. Augmentation apparente des événements CVx et cérébro- VCx avec le naproxène. 12/4/2020 COX-2 Update

Effets classe ? Effet intrinsèque: A- Sélectivité: Ø déséquilibre dans la synthèse des PG: l l Ø TXA plaquettaire (médiateur pro-aggrégant). PGI 2: vasodilatateur. Thrombose et accidents CVx Moins un coxib est COX-2 spécifique, moins il risque de provoquer des accidents CVx. l Célécoxib: le moins COX-2 selectif. (celecoxib: 30, rofecoxib: 276, valdecoxib: 261, lumiracoxib: 433, etoricoxib: 344) 12/4/2020 Widlansky et al. Hypertension Septembre 2003. COX-2 Update

B- Demi-vie: Ø demi-vie courte cc plasmatique diminue au cours du nycthémère permettrait aux tissus cibles, en particulier vasculaires, de retrouver leur homéostasie: • Celexocib: 11 heures. • Lumiracoxib: 6 heures • Rofecoxib: 17 heures. 12/4/2020 COX-2 Update

C- Fonction endothéliale: Ø Celecoxib: amélioration du dysfonctionnement endothélial mais non avec le rofecoxib. Hermann M et al. Circulation. 2003; 108: 2308 -11. Ø Celecoxib: Vasodilation , Stress oxydatif, CRP us et LDL oxydés chez des patients ayant plusieurs sténoses coronaires (2, 6) serrées (>75%). Rémy C et al. Circulation 2003; 107: 405 -409. Ø Celecoxib: inhibe la prolifération des cellules endothéliales par apoptose. Niederberger E et al. Biochem. Pharmacol 2004; 68: 341 -50. Ø Rofecoxib: Peroxydation des LDL, formation de cellules spumeuses, instabilité de la plaque athéromateuse Thrombose. 12/4/2020 COX-2 Update Walter MF et al. Atherosclerosis 2004; 177: 235 -43.

Celecoxib se loge profondément et stabilise la membrane lipidique: Diminue le stress oxydatif Oxidative Free radicals Celecoxib 12/4/2020 Walter M et al. Atherosclerosis 2004 ; 177: 235– 243 Walter M et al. Atherosclerosis COX-2 Update

Rofecoxib se loge près de la surface et interrompt la structure de la membrane lipidique : Perméabilité de la membrane et libération des radicaux libres Oxydation des LDL dans la membrane augmente l'instabilité de la plaque Rofecoxib Oxidative Free radicals 12/4/2020 Oxidation of membrane lipids and LDL COX-2 Update Walter M et al. Atherosclerosis 2004 ; 177: 235– 243 Walter M et al. Atherosclerosis

D- Structure moléculaire: Les Coxibs, une même famille , mais structure moléculaire différente: Ø Structure moléculaire: Rofecoxib = sulfone. Celecoxib = sulfonamide. Contrairement au rofecoxib, le celecoxib a un effet inhibiteur sur l’anhydrase carbonique effet antihypertenseur. Weber A et al. J. Med. Chem 2004; 47: 550 -557. Ø Métabolisme différent: Rofecoxib ionise un anion O 2 avec formation d’un dérivé potentiellement toxique ( Anhydride de l’acide maléique). Reddy and Corey* Tetrahedron Lett 2005 * 1990 Nobel Laureat in Chemistry 12/4/2020 COX-2 Update

Hypertension artérielle: Les coxibs sont des AINS: la TA sys d’environ 3– 5 mm Hg. l Rofecoxib: Etude « APPROVe » : TA de (+2, 4 à +4 mm Hg). » : l Celecoxib: Etude CRESCENT (Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbities Evaluation Trial): Evaluation par MAPA des variations de la PA Sys (à 6 sem. ), chez des sujets à la fois arthrosiques, diabétiques et hypertendus traités par IEC. Rofecoxib Celecoxib Naproxène 12/4/2020 n 138 136 130 Déséquilibre TA 30 % 16 % 19 % COX-2 Update Sowers JR et al. Arch Intern Med 2005; 165: 161 -8

AINS et IDM • Aspirine: Aspirine (325 mg/j) AVC et IDM. Baron et al. N Engl J Med 2003; 348: 891– 9. • AINS: RR AINS vs non users 1, 52 AINS + PR ou Lupus 3, 68 Arrêt récent d’un AINS 2, 60 AINS classiques et risque d’IDM. Étude cas témoins (8688 cas vs 33923 témoins). 12/4/2020 COX-2 Update Fischer M et al. Arch Intern Med 2004; 164: 2472 -6.

Et les autres ? 12/4/2020 COX-2 Update

Valdecoxib ( Bextra – Pfizer) Ø Raisons du retrait du valdecoxib ( FDA): l l Un manque de données adéquates sur la sécurité cardio-vasculaire d'usage à long terme de valdecoxib. Le risque augmenté d'événements CVx en Le risque augmenté cas de pontage coronaire ( Etude CABG). Réactions cutanées potentiellement mortelles. Manque d'avantages démontrés pour valdecoxib comparé avec d’autres AINS. 12/4/2020 COX-2 Update

Parécoxib (Dynastat- Pfizer) Ø Analgésie post-opératoire: l Chirurgie dentaire: ( 4 essais, n = 1 465). l Chirurgie orthopédique: ( 2 essais, n = 412). l Chirurgie gynécologique: ( 2 essais, n = 410). l Epargne morphinique: ( 4 essais, n = 1 074). Ø Mais : Sur terrain à risque (Chirurgie de revascularisation chez les coronariens) : Augmentation des effets indésirables cardiovasculaires / Placebo 12/4/2020 COX-2 Update

Complications of the COX-2 Inhibitors. Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery. Nancy A. et al. N Engl J Med 2005; 352: 1081 -91. § 1671 malades, âge moyen 62 ans, +si FRCVx. § Pontage coronarien. § Fréquence d’événements cardio-vasculaires. Parexocib IV (3 j) + Valdecoxib peros (10 j) N = 555 Placébo IV+ Valdecoxib per os (10 j) N= 556 Placebo IV (3 j) + Placebo peros (10 j) N=560 OR (placebo vs parecoxib + Valdecoxib) Effets indésirables Evénements CVx IDM 40 (7, 4 %) 22 (4 %) 1, 9 11 (2 %) 6 (1, 1%) 3 (0, 5) 3, 7 1 (0, 2) 1 (0, 2%) 0 Arrêt cardiaque AVCI 3 (0, 6%) 2 (0, 4%) 0 1 (0, 1%) 1 (0, 2%) 0 Embolie pulmonaire Décès 2 (0, 4%) 1 (0, 1 %) 3 ( 0, 6 %) 1 (0, 2 %) 12/4/2020 4 (0, 7 %) COX-2 Update 4, 1

Lumiracoxib: Prexige Ø TARGET (The Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial). ØDouble dose pendant 12 mois ( < 18 mois). Ø 18 325 patients [ Evaluation selon le critères IDM ]. ØPatients à risque cardiovasculaires = HTA et aspirine. Prexige vs naproxène Prexige vs Ibuprofène Événements CVx 40 vs 19 27 vs 21 Décès 11 vs 8 10 vs 8 ØDemande d’AMM ajournée (2007). 12/4/2020 COX-2 Update Schnitzer T. J et al. Lancet 2004; 364(9435): 665– 674. Farkouh ME et al. Lancet 2004; 364(9435): 675– 684.

Etoricoxib (Arcoxia) Ø Étude EDGE : (Etoricoxib Diclofenac Gastrointestinal Evaluation). l l l 7111 patients arthrosiques [ 90 mg Etoricoxib / 150 mg Diclofenac] Suivi de 12 mois. Pas d’augmentation de problème cardiovasculaire. Herbert Presentation : 832 Poster Board Number: 212 Ø Étude MEDAL: (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac Arthritis Long-term) l l En cours [ Sous contrôle d’un comité scientifique indépendant] 20 000 malades souffrant d’arthrose et de PR. Période : 3 ans. Risque CVx ? ? ? 12/4/2020 COX-2 Update

Recommandations 12/4/2020 COX-2 Update

Décision des autorités réglementaires Américaines et Européennes 17 -18 février 2005 12/4/2020 COX-2 Update

Décision EMEA: ( Agence Européenne du Médicament) Décision de l’AFSSAPS: (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) Ø Le bénéfice des Cox 2 est supérieure au risque Ø Toute prescription d’inhibiteur sélectif de la Cox-2, devrait être basée sur l'évaluation faite par le médecin de l’ensemble des risques cardiovasculaires et gastro-intestinaux chez les patients. Ø Nouvelles CI : l chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire l ou une maladie cérébro-vasculaire Ø Nouvelle mise en garde: Les Coxibs doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, tels qu'une hypertension, un taux de cholestérol élevé, un diabète ou un tabagisme Ø Il convient de respecter les indications des coxibs, d'utiliser les doses les plus faibles et le traitement le plus court possible. 12/4/2020 COX-2 Update

Décision du comité consultatif de la FDA Ø Le comité a réaffirmé que les inhibiteurs de la Cox-2 sont d’importantes options thérapeutiques pour la prise en charge des patients arthritiques aux Etats-Unis Ø 31/ 32 membres du comité consultatif de la FDA ont voté le maintien de Celebrex® sur le marché Ø L’ensemble des données présentées par le laboratoire démontrent que le risque associé au Celebrex® est similaire à celui associé aux AINS classiques 12/4/2020 COX-2 Update

Recommandations FDA (coxibs et AINS) 25 avril 2005 Ø Ø Ø Inclure mise en garde sur boite qui alerte du risque cardio-vasculaire et gastro-intestinal. CI en cas de pontage coronaire récent. Encouragez médecins à discuter avec les malades avantages et risque des coxibs et des autres AINS. Encouragez l'usage de la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte. Encourager des études supplémentaires pour évaluer la sécurité du celecoxib, naproxène et les autres AINS classiques. 12/4/2020 COX-2 Update

Réflexions Ø Réduction possible de l’activité anti- agrégante plaquettaire de l’aspirine si coprescription d’un AINS non sélectif et aspirine. Ø Blocage du site actif de la COX 1 par l’AINS non sélectif est susceptible d’empêcher l’aspirine d’exercer son action anti agrégeante Risque thrombotique. 12/4/2020 COX-2 Update

Deux études: 1 – Cohorte TAYSIDE: l l Taux de survie des patients / en prévention secondaire par l’aspirine. Sur morbidité en cas de co-prescription AINS non sélectif- aspirine ( p= 0, 03). 2 – PHS: l l Aspirine / placébo : réduction 1° IDM = 44 % à 5 ans chez l’homme sain. Co prescription avec AINS pendant plus de 30 jours perte du bénéfice Cardiovasculaire. 12/4/2020 COX-2 Update Mac Donald et al. Lancet 2003 Kurth et al. Crculation 2003

Ø Sujet âgé avec plusieurs FRCVx, sous aspirine: l Coxibs: ? • Recommandations: à éviter. • Perte du bénéfice digestif. l AINS classique + IPP: ? • Risque de perte de l’effet cardioprotecteur de l’aspirine. • Majoration du risque CVx (AINS). l Quelle alternative? 12/4/2020 COX-2 Update