Risque cardiovasculaire chez le patient infect par le

Risque cardiovasculaire chez le patient infecté par le VIH Dr Franck BOCCARA, Cardiologie, CHU St Antoine, Paris

CAS CLINIQUE (1) Homme né en 1963, séropositif pour VIH depuis 1987 Co-Infection HVC. Ancien toxicomane Stade SIDA depuis 1992, Toxoplasmose cérébrale en 09/1955 FDR CV : tabagisme actif 30 PA 1ère hospitalisation en cardiologie en 1996 Nadir CD 4 : 34/mm 3, 15% Insuffisance cardiaque globale avec altération sévère de la fonction ventriculaire gauche Tt anti VIH : AZT + DDC (CD 4 80/mm 3, CV 1600 Keq/m. L) Echocoeur: Cardiomyopathie dilatée, FE 15%, Épanchement péricardite HTAP (PAPs 60 mm. Hg) MYOPERICARDITE VIRALE Traitement médical symptomatique Pronostic sombre

CAS CLINIQUE (2) Evolution clinique, virologique, échographique favorable après la mise en route IDV, D 4 T, 3 TC en 06/1996 (CD 4 40 180) puis D 4 T, nelfinavir, efavirenz 05/1998 (CD 4 180 600, CV < 50) puis 10/2004 Kaletra, épivir, viread, D 4 T Dyslipidémie induite par HAART depuis 1998 08/95 02/98 02/02 12/04 Chol. T 4. 5 M 8. 2 M 6. 6 M 4. 6 M LDLc 4. 95 M 2. 52 M HDLc TG 0. 43 M 0. 63 M 3. 9 M 4. 3 M 3. 1 M

CAS CLINIQUE (3) 2ère hospitalisation en cardiologie en 08/2004 Angor d’effort crescendo Coronarographie: atteinte coronaire tritronculaire Echocoeur : altération Fonction VG, FEVG 20% àDouble pontage aorto-coronaire : MIG-IVA et saphène-coronaire droite A 8 mois: pas de récupération de la fonction VG Réopacification pour ischémie silencieuse: occlusion du pontage saphène-CD Dyspnée d’effort modérée, pas d’angine de poitrine

CHRONOLOGIE ATTEINTE CARDIOVASCULAIRE Chol T 4. 5 8. 2 6. 6 4. 57 LDLc 4. 95 2. 52 HDLc 0. 43 0. 63 4. 28 3. 12 HAART IP+ 2ème HAART IP+ TG 3. 9 AZT, DDC 08/95 1 er HAART IP+ 02/98 02/02 08/04 Statines MYOPERICARDITE CD 4 34/mm 3 CARDIOPATHIE ISCHEMIQUE CD 4 600/mm 3, CV < 0

La pathologie cardiovasculaire en France Maladies cardiaques = première cause de mortalité (en France) • Environ 100 000 infarctus du myocarde chaque année en France • 11, 5% des hospitalisations relèvent des maladies CV (1 er rang) • 50% des infarctus décèdent à la phase aiguë (si l'on ajoute mort subite d'origine coronaire et mortalité de l'infarctus à la phase aiguë additionnées) OMS/ Delaye

HTA Ménopause Dyslipidémies Diabète Inactivité physique Age Tabac NE M GE NE S EN T Sexe Obésité Maladie infra-clinique AVC ON Sténose carotide Artérite Angor IDM Dysfonction artérielle Inflammation Maladie clinique IR VIH? Ca++ EN V HVG Régime HAART? Mort subite Insuffisance cardiaque

Un exemple Un individu présentant une concentration plasmatique de cholestérol supérieure à 2, 5 g/L a 1, 5 fois plus de risque de développer un infarctus du myocarde qu'un individu ayant une concentration inférieure à 2, 5 g/L. Le risque relatif (RR) est donc de 1, 5 Cette notion épidémiologique a pour objectif de repérer un certain nombre de déterminants, facteurs de risque (RR>1) ou facteurs protecteurs (RR<1), d'une maladie. Cela permettra d'identifier des sujets à risque et d'orienter des actions de prévention.

Une estimation globale du risque cardiovasculaire Ø Etude prospective (Framingham, Prospective Parisienne, PRIME…) Ø Risque = b 0 + b 1(Facteur 1) +…… + bn (Factorn) Un homme de 55 ans, présentant une PAS à 170 et une PAD à 85 mm. Hg, un cholestérol total à 2, 60 g/L, un cholestérol HDL à 0, 42 g/L, non fumeur, non diabétique, aura un risque absolu de 21, 4% de développer un infarctus du myocarde dans les 10 prochaines années

ESC 2003 : SCORE Bas Risque Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal Haut Risque

Facteurs de Risque CV (AFSSAPS 2005) ge : - Homme de 50 ans ou plus - Femme de 60 ans ou ménopausée Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - IDM ou mort subite avant l'âge de 55 ans chez le père ou chez un parent de 1 er degré de sexe masculin - IDM ou mort subite avant l'âge avant 65 ans chez la mère ou chez un parent de 1 er degré de sexe féminin Tabagisme actuel ou arrêté depuis de – 3 ans Hypertension artérielle permanente traitée ou non Diabète de type 2 traité ou non HDL-cholestérol < 0, 40 g/l (1. 0 mmol) quel que soit le sexe FACTEUR PROTECTEUR : HDL-cholestérol 0, 60 g/l

Causes de décès en 2000, “Mortalité 2000” (n=964) Lewden C et al. Int J Epidemiol (in press)

Prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire, D: A: D, N=23468 %

Facteurs de risque CV spécifiques chez le patient infecté? Men 35 -44 years’old APROCO Study HIV+ (n = 223) · Tobacco, % · HTN, % HIV(n = 527) 56. 6 32. 7 5. 2 12. 8 · W/H ratio 0. 94 0. 06 0. 92 0. 06 · Total Cholesterol 2. 22 0. 54 2. 24 0. 40 · HDL cholesterol 0. 44 0. 22 0. 50 0. 11 · LDL cholesterol 1. 42 0. 50 1. 50 0. 40 · Triglyceride level 1. 90 1. 36 1. 27 1. 08 · Fasting blood glucose 0. 93 0. 13 0. 98 0. 15 Savès M et al. CID 2003; 37: 292 -8.

Excès de risque des patients HIV+ traités RR* APROCO/MONICA France * Calcul équation PRIME Savès et al. , CID, 2003 ; 37 : 292 -298

Risque CV et VIH 219 VIH+ HAART+ vs 64 VIH+ HAART- vs 438 VIH- (42 ans) Deux fois plus de sujets VIH+ ont un risque de Framingham > 20% Bergersen et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 625 309 VIH+ Probabilité à 10 ans > dans le groupe âgé 50 a (20. 5%) vs 18 -30 a (1. 9%; p < 0. 01). Neumann T et al. Eur J Med Res 2004; 9: 267 -72. 91 VIH+ vs 273 VIH- (43 ans) Risque CV à 10 ans élevé chez H avec lipodystrophie sans différence quand appariés sur le rapport Taille/hanche Risque CV lipoatrophie > lipohypertrophie ou mixte Hadigan C et al. Clin Infect Dis 2003; 36: 909 -16.

Cohorte VIH+ IDM+ / VIH+ IDMCharacteristics Age Sex Mean CD 4 count Protease inhibitor Smoking Total chol level HDL chol LDL chol Triglycerides HIV+ MI+ (n = 17) 45 15 M/2 F 272 11 (65%) 12 (71%) 6. 2 ± 1. 7 0. 72 ± 0. 27 4. 95 ± 1. 18 3. 3 ± 2. 7 HIV+ MI-(n = 840) 43 p. 03 436 458 (54%) 538 (64%) . 01 NS NS 5. 3 ± 1. 4 1. 16 ± 2. 22 3. 39 ± 1. 61 2. 1 ± 1. 4 . 018. 007. 001. 003 Escaut L et al. Int Care Med 2003 ; 29 : 969 -73

Etude cas-contrôle VIH+ IDM+ / VIH+ IDMCharacteristics VIH+ IDM+ (n = 16) VIH+IDM-(n = 32) p Age Sex Family history 43 (42 -66) 13 M/3 F 5 (31) 45 (37 -65) 26 M/6 F 0 (0) . 62. 46. 001 Smoking 13 (81) 12 (38) . 001 Diabetes Hypertension 2 (13) 10 (63) 2 (6) 7 (22) . 39. 008 Elevated chol level 8 (50) 1 (3) . 001 Protease inhibitor CD 4 count Nadir CD 4+ count 11 (69) 234 (74 -731) 101 (5 -534) 54 (0 -258) CD 4+count <220/mm 3, weeks Univariate analysis 23 (72) 444 (72 -1248) 278 (0 -822) 0 (0 -260) . 79. 03. 02 David MH et al. CID 2002; 34 : 98 -102.

FRISCA 1 – Demographic datas HIV+ n = 50 (%) Age 43. 3 6. 5 Male 45 (90) Current smokers 38 (76) t. Chol > 220 mg/d. L 38 (76) LDL > 160 mg/d. L 32 (65) TG > 175 mg/d. L 38 (78) HDL < 40 mg/d. L 43 (88) Diabetes melitus 1 (2) Hypertension 7 (14) Obesity (BMI > 30 kg/m²) 0 Family history of CAD 4 (8) Prior MI 8 (16) Prior statin use 22 (44) HIVn = 50 (%) 44. 0 3. 2 44 (88) 34 (68) 27 (59) 21 (46) 19 (42) 6 (12) 12 (24) 10 (20) 14 (28) 3 (6) 8 (17) p 0. 46 0. 75 0. 22 0. 37 0. 51 0. 001 < 0. 001 0. 11* 0. 20 0. 001 0. 009 0. 11 0. 003 Boccara F et al. CROI 2004.

D. A. D Exposition au HAART et risque IDM Incidence of MI Per 1000 PY 10 All subjects 8 6 4 2 0 None Events 14 PYFU 10103 <1 1 -2 2 -3 3 -4 4 -5 Exposure to HAART (Yrs) 5 -6 >6 16 6324 22 8165 39 9073 41 6751 34 10846 56 13060 55 12254 El-Sadr W, et al. CROI 2005. Abstract 42.

D. A. D Exposition au HAART et risque IDM Incidence of MI Per 1000 PY 10 Men Women 8 6 4 2 0 None Events 11 / 3 PYFU 6633 3470 <1 16 / 0 4396 1928 1 -2 2 -3 3 -4 4 -5 Exposure to HAART (Yrs) 19 / 3 5972 2193 31 / 3 8124 2722 52 / 4 10106 1954 52 / 3 9703 2551 5 -6 >6 35 / 4 7341 1732 37 / 4 5659 1093 El-Sadr W, et al. CROI 2005. Abstract 42.

D. A. D Exposition au HAART et risque IDM • Updated analysis shows continuing increase in risk with longer duration[1] • Increased risk partially but not completely explained by dyslipidemia Adjusted RR, 1. 17 (95% Cl, 1. 08– 1. 26) ARV : pour une année de plus Age : pour 5 ans de plus Hommes (vs femmes) ATCD de maladie CV Tabagisme (actuel et ancien) • However, trend for decreasing MI incidence from 2000 -2003 after adjusting for ↓ smoking, ↑ lipid-lowering therapy[2] ATCD familial 0 1 10 Relative rate of MI (95% Cl) Multivariate model; adjusted for family history, BMI, HIV risk, cohort, year and race 1. El-Sadr W, et al. Abstract 42. 2. Sabin C, et al. CROI 2005. Abstract 866.

Facteurs propres à l’infection par le VIH et aux ARV Durée de l’infection par le VIH (/ 1 an) Stade sida CD 4 (/ 50 cellules/mm 3) Cholesterol total (/ Triglycérides (/ 1 mmol/L) x 2) Diabète (oui vs non) Lipodystrophie (oui vs non) Hypertension (oui vs non) Ajustement sur les variables de la figure précédente

Cholesterol and triglycerides remained steady Risk factor, % 2000 (n = 21, 494) 2001 (n = 22, 711) 2002 (n = 21, 465) 2003 (n = 20, 148) High-risk patients 36. 0 39. 3 43. 1 43. 7 > 2 risk factors 34. 3 37. 4 41. 0 41. 5 24. 9 27. 7 30. 5 34. 3 47. 4 49. 1 51. 9 45. 0 16. 4 17. 3 24. 7 1. 1 1. 4 1. 6 1. 7 3. 5 4. 2 4. 7 6. 8 5. 4 7. 6 23. 2 24. 6 27. 6 29. 9 Individual risk factors Age 45 yrs (men), 55 yrs (Women) Current smokers Previous smokers Prior CVD event Diabetes Lipid-lowering drugs Lipodystrophy

Risk of MI remained relatively steady from 2000 to 2003 in unadjusted analysis After adjusting for increasing CVD risk factors, there was a trend toward lower MI risk in later years Relative MI risk by year (vs year 2000) Unadjusted Hazard Ratio P value (95 % CI) Adjusted for CVD risk factors Hazard Ratio P value (95 % CI) 2001 1. 18 (0. 82 – 1. 68). 38 1. 13 (0. 79 – 1. 61). 51 2002 0. 73 (0. 49 – 1. 09). 12 0. 67 (0. 45 – 1. 00). 05 2003 0. 70 (0. 46 – 1. 05). 09 0. 62 (0. 41 – 0. 93). 02

Recommandations pour la prise en charge de la dyslipidémie des patients sous HAART CT, TG, HDL (LDL, non. HDL calculés) à jeûn avant HAART et dans 3 à 6 mois suivants Comptage des facteurs de risque vasculaire Si plus de 2 FR, calcul du RCVG à 10 ans Intervention sur les FR non lipidiques (régime, tabac…) Si maintien au-dessus des seuils Modification du HAART ou hypolipémiants LDL élevé et TG élevés Statines Hypolipémiants TG > 5 g/L Fibrates CID, 2003; 37: 613

Traditional CV risk factors tobacco, age, HCT Lipodystrophy Hemostasis disturbances ? ? HAART Metabolic disorders due to HAART : dyslipidemia insulin-resistance diabete mellitus Atherosclerosis Acute coronary syndromes Chronic infection inflammation with HIV Endothelial dysfunction Correction CV risk factor Treatment of dyslipidemia Physical training

CONCLUSIONS • Risque cardiovasculaire HIV+ HAART+ > HIV+ HAART- > HIV enjeu de plus important • Augmentation prévalence de la maladie coronaire liée au vieillissement et aux complications métaboliques sous HAART • Identifier les sujets à risque (> à 3 FDR CV) prise en charge globale Arrêt du tabac Exercice physique Hypolipémiant si nécessaire Modification HAART • Evaluer dans des études prospectives l’action d’une prévention agressive vs conventionnel