Maladie rnale chronique dtection Risque cardiovasculaire Bruno TRIBOUT

Maladie rénale chronique détection Risque cardio-vasculaire Bruno TRIBOUT* Médecine Vasculaire CHU Amiens *www. thrombose-picardie. com

Maladie rénale chronique Définition National Kidney Foundation n Lésion rénale ou a histologiques a imagerie : échographie a sédiment urinaire a ionogramme, p. H urinaire a spot urinaire ou n FG < 60 ml/mn/1, 73 m 2 n Durée 3 mois Levey AS N Engl J Med 2002; 347: 1505 -1511 Levey AS Ann Intern Med 2003; 139: 137 -147

Maladie rénale chronique Facteurs de risque (survenue progression) n n n ge 60 ans hypertension diabète maladie cardiovasculaire ATCD familiaux maladie rénale : polykystose masse rénale réduite maladies auto-immunes infections systémiques uropathies : obstacle, infection, lithiase cancer administration médicaments néphrotoxiques récupération insuffisance rénale aiguë Levey AS N Engl J Med 2002; 347: 1505 -1511 Levey AS Ann Intern Med 2003; 139: 137 -147 Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483

Prévalence maladie rénale chronique Sujet âgé National Kidney Foundation n âge > 60 ans n âge 60 à 69 ans albuminurie n FG < 60 ml/mn/1, 73 m 2 17% Levey 18% Stevens FG < 60 ml/mn/1, 73 m 2 7% âge 70 ans albuminurie FG < 60 ml/mn/1, 73 m 2 30% 26% âge 70 ans microalbuminurie 20% Coresh (30 300 mg/g créatininurie) albuminurie (> 300 mg/g créatininurie) 4% Stevens LA N Engl J Med 2005; 352: 2122 -2124 Levey AS Ann Intern Med 2003; 139: 137 -147 Coresh J Ann Intern Med 2006; 145: 299 -301

Prévalence maladie rénale chronique Selon classe d’âge Veterans Affairs O’Hare AM J Am Soc Nephrol 2006; 17: 846 -853

Stades de maladie rénale chronique National Kidney Foundation Stade Durée > 3 mois FG Lésion rénale : 2 spots urinaires (albumine/créatininurie) [♂ > 17 mg/g ; ♀ > 25 mg/g] ou [♂/♀ > 30 mg/g] 1 lésion rénale et FG ou 90 ml/mn/1, 73 m 2 2 lésion rénale et FG légère 60 89 ml/mn/1, 73 m 2 3 FG Levey AS N Engl J Med 2002; 347: 1505 -1511 Brosius FC Circulation 2006; 114: 1083 -1087 modérée Levey AS Ann Intern Med 2003; 139: 137 -147

Prévalence maladie rénale chronique Selon âge et stade National Kidney Foundation FG < 60 ml/mn/1, 73 m 2 Enquêtes Groupes d’âge selon Coresh

Protéinurie Albuminurie Définitions National Kidney Foundation Méthode Protéinurie clinique recueil 24 h 300 mg/24 h bandelette, échantillon 300 mg/L spot [proteine/créatininurie] Méthode 200 mg/g Microalbuminurie Levey AS NMacroalbuminurie Engl J Med 2002; 347: 1505 -1511 Brosius FC Circulation 2006; 114: 1083 -1087 Levey AS Ann Intern Med 2003; 139: 137 -147

Protéinurie Albuminurie Faux positifs n n Tests en situation stable En dehors de complications aiguës q q q n Poussée insuffisance cardiaque congestive Hypervolémie Infections urinaires Augmentation transitoire excrétion albumine Brosius FC Circulation 2006; 114: 1083 -1087

Filtration Glomérulaire liée âge, sexe, surface corporelle Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483

Filtration Glomérulaire liée âge, sexe, surface corporelle

Filtration Glomérulaire décroissance liée âge ge 20 30 ans FG= 125 ml/mn/1, 73 m 2 Décroissance annuelle de FG : -1 ml/mn/1, 73 m 2 Perte 50% FG normale adulte FG 60 ml/mn/1, 73 m 2 Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483 Levey AS Ann Intern Med 2003; 139: 137 -147

Filtration Glomérulaire (1) Marqueurs de filtration exogènes → FG Mesure de Clearance Inuline Iothalamate Iohexol EDTA DTPA : diéthylène triamine pentaacétique acide Variabilité de mesure FG : 5 20% Marqueur de filtration endogène : clearance de créatininurie sur recueil de 24 h sous cimétidine : inhibition sécrétion tubulaire Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483

Filtration Glomérulaire (2) mesure clearance > formule estimation Indications - ges et poids extrêmes - malnutrition obésité - masse musculaire inhabituelle musclé, fonte musculaire, amputation paraplégie, quadriplégie, maladies neuro-musculaires - diététique inhabituelle : végétarien, régime carné - changements rapides FG - donneur organe - administration médicaments toxiques élimination rénale méthotrexate haute dose - si FG 60 ml/mn/1, 73 m 2 : formules non validées Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483 Levey AS Ann Intern Med 2003; 139: 137 -147

[Créatinine]s FG (1) 2 ♂ FG= 60 ml/mn/1, 73 m Hyperbole : 1/[Créatinine] s Caucasien 13 15 mg/l 115 133 µmol/l Négroïde 14 18 mg/l 124 160 µmol/l Iothalamate Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483

[Créatinine]s FG (2) 2 ♀ FG= 60 ml/mn/1, 73 m Hyperbole : 1/[Créatinine] s Caucasienne 10 12 mg/l 88 106 µmol/l Négroïde 11 14 mg/l 97 124 µmol/l Iothalamate Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483

[Créatinine]s FG ♀ 50 (3) ans Caucasienne [Créatinine] Hyperbole : 1/[Créatinine] 10 s→ 20 mg/l s 88 → 177 µmol/l ▲ FG = 46 ml/mn/1, 73 m 2 [Créatinine]s 20 → 30 mg/l 177 → 265 µmol/l ▲ FG = 14 ml/mn/1, 73 m 2 Iothalamate Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483

Filtration Glomérulaire Clearance marqueur filtration endogène Créatinine 113 Da dérivé d’acide aminé Filtration, sécrétion, et excrétion urinaire Sécrétion tubulaire proximale Cl Créatinine > FG inhibiteurs : triméthoprime, cimétidine Production : masse musculaire, apports alimentaires protéines variations [Créatinine]s selon âge, ethnies Elimination extra-rénale : dégradation créatinine par bactéries digestives inhibiteurs : antibiotiques Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483

Filtration Glomérulaire Clearance marqueur filtration endogène Facteurs de Génération de Créatinine → effet [Créatinine]s masse musculaire, apports alimentaires protéines ge Sexe ♀ Ethnie vs Caucasien : négroïde ; hispanique ; asiatique Corps : musclé ; obèse (stable) ; amputé Maladies chroniques malnutrition, inflammation, déconditionnement musculaire (cancer, maladie cardiovasculaire sévère, hospitalisés) maladies neuro-musculaires Diète : végétarienne ; régime carné Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483

Formules estimation FG [Créatinine]s → FG (1) Formule de Cockcroft-Gault 1976 n= 249 ♂ Cl créatinine : 30 130 ml/mn Estimation masse musculaire : âge, sexe, poids idéal* Cl créatinine (ml/mn) = (0, 85 si ♀) x (140 – âge) x poids kg 7, 2 x [créatinine]s mg/l Cl créatinine (ml/mn) = (0, 85 si ♀) x (140 – âge) x poids kg [créatinine] Stevens LA 0, 814 N Engl J x Med 2006; 354: 2473 -2483 s µmol/l *Brosius FC Circulation 2006; 114: 1083 -1087

Formules estimation FG [Créatinine]s → FG (2) Modification of Diet in Renal Disease Formule MDRD 1999 n= 1628 patients Estimation masse musculaire : âge, sexe, ethnie, poids Ajustement à la surface corporelle FG (ml/mn/1, 73 m 2)= 186 x [Créatinine(mg/dl)]s-1, 154 x (âge)-0, 203 x (0, 742 si ♀) x (1, 212 si Afro-Américain) FG (ml/mn/1, 73 m 2)= 32788 x [Créatinine(µmol/l)]s-1, 154 x (âge)-0, 203 x (0, 742 si ♀) x (1, 212 si Afro-Américain) Génération automatique par informatique des laboratoires* selon âge et sexe ; correction pour ethnie négroïde : 1, 21 Corrélation : FG Iothalamate Formule MDRD Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483 R 2= 0, 88 *Brosius FC Circulation 2006; 114: 1083 -1087

Formules estimation FG [Créatinine]s → FG Corrélation : FG Iothalamate Formule Cockcroft Corrélation : FG Iothalamate Formule MDRD R 2= 0, 83 R 2= 0, 88 Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483

Formules estimation FG [Créatinine]s → FG n n (3) Différences inter-laboratoires de calibration pour mesure [Créatinine]s Répercussions sur FG avec erreurs jusqu’à 20% sujet âgé ; obèse Précision Formule MDRD > Cockcroft-Gault Formules inappropriées si FG > 60 ml/mn/1, 73 m 2 formules validées sur populations avec FG risque de faux positif de maladie rénale chronique Pharmacocinétique et nomogramme adaptation de dose Formule Cockcroft-Gault Stevens LA N Engl J Med 2005; 352: 2122 -2124 Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483 Brosius FC Circulation 2006; 114: 1083 -1087

Cystatine C Inhibiteur de sérine protéase Protéine basique non glycosylée 13 k. Da Filtration, réabsorption et catabolisme tubulaire, sans excrétion Production : toutes les cellules mononuclées âge sexe poids taille tabagisme dysthyroïdie syndrome inflammatoire : [CRP]s polyarthrite rhumatoïde corticothérapie transplantés Elimination extra-rénale : possible Stevens LA N Engl J Med 2005; 352: 2122 -2124 Stevens LA N Engl J Med 2006; 354: 2473 -2483 Coresh J Ann Intern Med 2006; 145: 299 -301 Brosius FC Circulation 2006; 114: 1083 -1087

Maladie rénale chronique Facteur de risque cardiovasculaire

HUNT : Population Norvège (1) FG basale → Risque cardiovasculaire Population générale âge > 20 ans [1995 -97 → 06/2004] Maladie rénale chronique : 3069/65604 4, 7% FG < 60 ml/mn/1, 73 m² Suivi moyen : 8 ans → Incidence évènements FG basale Mortalité cardio-vasc IR terminale ml/mn/1, 73 m² 100 patients-années > 60 30 – 60 4, 2 0, 1 0, 4 45 – 59 0, 04 3, 5 Hallan SI BMJ 2006; 333: 1047 -1052

HUNT : Population Norvège (2) FG basale → Risque cardiovasculaire 0, 4% 3, 5% 7, 4% FG basale → Mortalité cardio-vasculaire 10, 1% Hallan SI BMJ 2006; 333: 1047 -1052

Medicare San Francisco FG → Risque cardiovasculaire (1) Inclusion : population générale, âge > 20 ans dosage [créatinine]s ≥ 1 hors hospitalisation 1996 -2000 N= 1 120 295 Exclusion : transplantation, dialyse Suivi : 2, 8 ans Perdus de vue : 22% ge moyen : 52 ans Go AS N Engl J Med 2004; 351: 1296 -1305 Peralta CA J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2892 -2899

Medicare San Francisco FG → Risque cardiovasculaire Mortalité globale (2) Evènements cardio-vasculaires Coronaire, AVC, I cardiaque, AOMI Go AS N Engl J Med 2004; 351: 1296 -1305

Medicare San Francisco FG → Risque cardiovasculaire (3) Population générale : dosage [créatinine]s ≥ 1 Suivi : 2, 8 ans Perdus de vue : 22% FG basale mortalité globale évènements cardio-vasc ml/mn/1, 73 m² HR ajusté > 60 coronaire, AVC, I cardiaque, AOMI 1* 1* 45 59 1, 4 30 44 1, 2 1, 8 N Engl J Med 2004; 351: 1296 -1305 Go AS

ALLHAT : hypertendus haut risque (1) Inclusion : HTA, âge 55 ans et 1 cardiovasculaire autre risque cardio-vasc FG basale → ≥Risque maladie cardio-vasculaire diabète tabagisme HVG HDL 1994 -1998 N= 40514 Exclusion : [créatinine]s > 177 µmol/l ou 20 mg/l Suivi : 6 ans FG basale < 60 ml/mn/1, 73 m 2 : 18% Maladie cardio-vasculaire basale : 51% Rahman M Arch Intern Med 2004; 164: 969 -976 Rahman M Ann Intern Med 2006; 144: 172 -180

ALLHAT : hypertendus haut risque (2) FG basale →: IDM, Risque cardiovasculaire Maladie coronaire décès coronaire Maladie cardio-vasculaire : Coronaire Revascularisation coronaire pontage coronaire, angioplastie stent, athérectomie Angor Accident vasculaire cérébral Insuffisance cardiaque Artériopathie oblitérante des membres inférieurs claudication, revascularisation, angioplastie, amputation Insuffisance rénale terminale décès lié IR, transplantation, dialyse Survenue lors suivi : 6 ans Rahman M Ann Intern Med 2006; 144: 172 -180

ALLHAT : hypertendus haut risque (3) FG basale → Risque cardiovasculaire FG basale Coronaire Cardio-vasc ml/mn/1, 73 m² ≥ 90 8, 5% IR terminale risque absolu 26, 5% 0, 4% (n= 8126) 60 -89 1, 0% 30, 5% 10, 8% (n= 18109) 2, 9 < 60 [1, 8 4, 7] Rahman M Ann Intern Med 2006; 144: 172 -180

RENAAL : DNID type II (1) Macro-albuminurie Risque cardio-vasc Inclusion : DNID type II et néphropathie N= 1513 macro-albuminurie en Spot > 300 mg/g créatininurie ou protéinurie > 500 mg/j et [créatinine]s >15 mg/l et 30 mg/l Protocole : Losartan versus placebo Suivi : 3, 4 ans Critère composite cardio-vasculaire : IDM, angor instable, I cardiaque, AVC, décès cardio-vasc revascularisation périphérique ou coronaire Stratification macro-albuminurie basale moyenne= 1800 mg/g <1500 mg/g ≥ 1500 mg/g < 3000 mg/g ≥ 3000 mg/g Stratification réduction albuminurie à 6 mois de Zeeuw Circulation 2004; 110: 921 -927 ▲ : -14% Brenner BM N Engl J Med 2001; 345: 861 -869

RENAAL : DNID type II (2) Macro-albuminurie Risque cardio-vasc Critère composite cardio-vasculaire IDM, angor instable, I cardiaque, AVC, décès cardio-vasc revascularisation périphérique ou coronaire Composite cardio-vasculaire Insuffisance cardiaque Macro-albuminurie basale : ≥ 3000 mg/g versus < 1500 mg/g HR CV ajusté = 1, 9 [1, 5 – 2, 4] HR IC ajusté = 2, 7 [1, 9 – 3, 75] de Zeeuw Circulation 2004; 110: 921 -927 Brenner BM N Engl J Med 2001; 345: 861 -869

RENAAL : DNID type II (3) Macro-albuminurie Risque cardio-vasc Critère composite cardio-vasculaire IDM, angor instable, I cardiaque, AVC, décès cardio-vasc revascularisation périphérique ou coronaire Composite cardio-vasculaire Insuffisance cardiaque Réduction macro-albuminurie à 6 mois : ≥ 0% <30% versus ≥ 30% HR CV ajusté = 0, 65 [0, 5 – 0, 8] HR IC ajusté = 0, 5 [0, 4 – 0, 8] de Zeeuw Circulation 2004; 110: 921 -927 Brenner BM N Engl J Med 2001; 345: 861 -869

RENAAL : DNID type II (4) Macro-albuminurie Risque cardio-vasc Critère composite cardio-vasculaire IDM, angor instable, I cardiaque, AVC, décès cardio-vasc revascularisation périphérique ou coronaire Composite cardio-vasculaire Insuffisance cardiaque Réduction macro-albuminurie : 50% à 6 mois Risque* Cardio-Vasc : -18% Risque* Ins Cardiaque : -27% *risque ajusté de Zeeuw Circulation 2004; 110: 921 -927 Brenner BM N Engl J Med 2001; 345: 861 -869

HOPE : patients haut risque cardio-vasc (1) Micro-albuminurie Risque cardio-vasc Inclusion : âge 55 ans ; maladie vasculaire ou diabète + autre facteur de risque cardio-vasc N= 8206 Exclusion : [créatinine]s > 200 µmol/l ou 23 mg/l macroprotéinurie, insuffisance cardiaque Protocole : Ramipril versus Placebo Suivi moyen : 4, 5 ans Critère composite cardio-vasculaire : infarctus du myocarde, AVC, décès cardio-vasculaire Spot Microalbuminurie : basal puis annuel 18 mg/g x 8, 84 2 mg/mmol ♀/♂ HC JAMA 2001; 286: 421 -426 Gerstein HOPE N Engl J Med 2000; 342: 145 -153

HOPE : patients haut risque cardio-vasc (2) Micro-albuminurie Risque cardio-vasc SPOT microalbuminurie basale 2 mg/mmol ♀/♂ diabètiques 33% non diabétiques 15% SPOT : Facteur de risque continu, robuste, indépendant Suivi= 4, 5 ans SPOT + SPOT - RR ajustés Ramipril 23% 1, 8 [1, 6 – 2, 05] IDM, AVC, décès CVx 14% Mortalité globale 18% 2, 1 [1, 8 – 2, 4] 9% 7% Hosp IC congestive 2% Gerstein HC JAMA 2001; 286: 421 -426 3, 2 HOPE N Engl J Med 2000; 342: 145 -153

HOPE : patients haut risque cardio-vasc (3) Micro-albuminurie Risque cardio-vasc SPOT microalbuminurie basale 2 mg/mmol ♀/♂ SPOT : Facteur de risque continu, robuste, indépendant Spot basal : Quartiles Suivi= 4, 5 ans RR ajustés mg/mmol Mortalité globale IDM, AVC, décès CVx Hosp IC cong 1 < 0, 22 1 1 0, 22 0, 57 1, 1 0, 58 1, 62 1, 4 NS NS 1, 2 NS Gerstein HC JAMA 2001; 286: 421 -426 HOPE N Engl J Med 2000; 342: 145 -153 [1, 2 – 1, 6]

HOPE : patients haut risque cardio-vasc (4) Micro-albuminurie Risque cardio-vasc SPOT : Facteur de risque continu, robuste, indépendant Seuil cardiovasculaire SPOT = 0, 5 mg/mmol ≠ Risque néphropathie diabétique 2 mg/mmol Mortalité globale Spot : 2 mg/mmol Spot basal : déciles Gerstein HC JAMA 2001; 286: 421 -426 HOPE N Engl J Med 2000; 342: 145 -153

LIFE : hypertendus avec HVG (1) Micro-albuminurie Risque cardio-vasc Inclusion : HTA et HVG-ECG ; âge : 55 80 ans N= 8206 Exclusion : [créatinine]s > 160 µmol/l ou 18 mg/l Protocole : Losartan versus Aténolol Suivi moyen : 4, 8 ans Critère composite cardio-vasculaire : infarctus du myocarde, AVC, décès cardio-vasculaire Spot Microalbuminurie : basal puis annuel 30 300 mg/g x 8, 84 3, 5 35 mg/mmol Stratification micro-albuminurie basale et sous traitement 0, 5 mg/mmol 0, 5 1 mg/mmol 1 3 mg/mmol > 3 mg/mmol Spot médiane basale = 1, 21 mg/mmol Spot médiane à 1 an = 0, 67 mg/mmol 2005; 45: 198 -202 Ibsen H Hypertension Dahlöf B Lancet 2002; 359: 995 -1003

LIFE : hypertendus avec HVG (2) Micro-albuminurie Risque cardio-vasc Spot microalbuminurie Critère composite IDM AVC décès CV Stratification selon variation microalbuminurie lors suivi Ibsen H Hypertension 2005; 45: 198 -202 Dahlöf B Lancet 2002; 359: 995 -1003

LIFE : hypertendus avec HVG (3) Micro-albuminurie Risque cardio-vasc Spot microalbuminurie (mg/mmol) Composite CV Spot basal Spot à 1 an AVC, décès CV médiane = 1, 21 médiane = 0, 67 suivi : 4, 8 ans Spot basal < médiane Spot basal > médiane IDM, Spot 1 an < médiane 5, 5% Spot 1 an > médiane 8, 6% Spot 1 an < médiane 9, 4% H Hypertension 2005; 45: 198 -202 Spot 1 Ibsen an > médiane Dahlöf B Lancet 2002; 359: 995 -1003

LIFE : hypertendus avec HVG (4) Micro-albuminurie Risque cardio-vasc Monitorage microalbuminurie élément de gestion HTA Spot avant traitement Spot durant traitement : 1 x/an Si microalbuminurie > 1 mg/mmol ou non modifiée sous Ttt vérifier contrôle adéquat PA intervention sur autres facteurs de risque modifiables tabac, dyslipidémie, métabolisme du glucose Risque CV si microalbuminurie 1, 2 mg/mmol chez hypertendu avec HVG Définition classique microalbuminurie 3, 5 mg/mmol chez diabétique : risque CV x 2 à 3 vs 0, 5 Ibsen H Hypertension 2005; 45: 198 -202 Dahlöf B Lancet 2002; 359: 995 -1003